王溢鑫，劉鳳霞，王茂華，郭淼，張建友

(1.大連醫(yī)科大學(xué)研究生院，大連 116000；2.揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，揚(yáng)州 225000)

近年來，隨著無痛胃腸鏡的廣泛開展，人們對(duì)于在胃腸鏡檢查中的舒適程度提出更高的要求。當(dāng)前無痛胃鏡常用麻醉藥物主要有丙泊酚、咪達(dá)唑侖和輔助阿片類藥物，但各有利弊[1-2]。丙泊酚在無痛胃鏡中應(yīng)用最廣，但其對(duì)呼吸循環(huán)的影響和注射痛一直是其難以避免的問題。甲苯磺酸瑞馬唑侖(remimazolam mesylate)是一種新型的苯二氮芯卓類藥物，屬超短效鎮(zhèn)靜/麻醉藥物，通過非特異性組織酯酶快速水解，其起效和代謝更快，且代謝產(chǎn)物無活性，在安全性和有效性上均具有優(yōu)勢(shì)[3-4]。瑞芬太尼起效快、維持時(shí)間短，且對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)影響輕微[5]。甲苯磺酸瑞馬唑侖的清除率與體質(zhì)量之間沒有明顯的關(guān)系，所以與按體質(zhì)量給藥比較，按固定劑量給藥可能會(huì)有優(yōu)勢(shì)[6]，然而，臨床實(shí)踐并不一致。本研究擬對(duì)甲苯磺酸瑞馬唑侖用于無痛胃鏡診療時(shí)劑量與理想體質(zhì)量的關(guān)系進(jìn)行探討，以期優(yōu)化甲苯磺酸瑞馬唑侖復(fù)合瑞芬太尼在無痛胃鏡的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2020年11—12月?lián)P州大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)鏡中心擬行無痛胃鏡診療的患者，共200例，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級(jí)為I或II級(jí)，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)18～30 kg·(m2)-1，年齡18～65歲，體質(zhì)量60～100 kg。排除妊娠或哺乳期女性；術(shù)前存在明顯心肺肝腎功能障礙者；患有嚴(yán)重的神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病者，近期服用苯二氮芯卓類和阿片類藥物，或?qū)ζ溥^敏者。本研究經(jīng)揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并取得患者知情同意。

1.2治療方法 理想體質(zhì)量以[男性：身高-100(cm)；女性：身高-105(cm)]計(jì)算。將所有患者隨機(jī)分為4組：理想體質(zhì)量0.2 mg·kg-1甲苯磺酸瑞馬唑侖組(W1組)；理想體質(zhì)量0.3 mg·kg-1甲苯磺酸瑞馬唑侖組(W2組)；固定劑量5 mg甲苯磺酸瑞馬唑侖組(F組)；理想體質(zhì)量1.5 mg·kg-1丙泊酚對(duì)照組(C組)，每組50例。所有患者的性別、平均年齡、體質(zhì)量指數(shù)、檢查操作時(shí)間和生命體征見表1，各組間的臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組患者心率、平均動(dòng)脈壓和脈氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者均復(fù)合理想體質(zhì)量0.25 μg·kg-1瑞芬太尼?；颊叱Ｒ?guī)禁食禁飲，入手術(shù)室開放靜脈通路，檢查前5 min達(dá)克羅寧膠漿10 mL進(jìn)行口腔表面麻醉。連續(xù)監(jiān)測(cè)心率(HR)、血壓(BP)和SpO2，操作前均給予鼻導(dǎo)管吸氧(4 L·min-1)。所有患者均先靜脈注射小劑量瑞芬太尼 (江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20143314)0.25 μg·kg-1進(jìn)行鎮(zhèn)痛預(yù)處理，后根據(jù)隨機(jī)安排，C組患者均給予理想體質(zhì)量的丙泊酚注射液(阿斯利康制藥有限公司，批號(hào)：X20092B)1.5 mg·kg-1，其余組靜脈給予不同劑量的甲苯磺酸瑞馬唑侖(恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20200006)。當(dāng)改良警覺/鎮(zhèn)靜評(píng)分(modified observer's assessment of alert，MOAA/S)≤3分時(shí)即開始胃鏡操作。若給藥后3 min時(shí)MOAA/S評(píng)分仍≥4分，則記錄為鎮(zhèn)靜失敗，用丙泊酚補(bǔ)救完成檢查。操作過程中根據(jù)體動(dòng)追加藥物，F(xiàn)組根據(jù)說明書每次追加2.5 mg來維持鎮(zhèn)靜，其余組追加初始給藥劑量的1/4來維持鎮(zhèn)靜，使MOAA/S評(píng)分≤3分。15 min內(nèi)，追加次數(shù)不超過3次。如15 min的時(shí)間窗內(nèi)3次追加劑量不足以維持足夠的鎮(zhèn)靜，判為鎮(zhèn)靜失敗。若心率<50次·min-1，給予阿托品0.5 mg；血壓降低幅度超過基線的30%時(shí)給予血管活性藥物。SpO2<90%時(shí)，以托下頜處理或行面罩加壓給氧。分別記錄檢查前、首次給藥后、給藥后每2 min進(jìn)行MOAA/S評(píng)分，直到患者清醒。后每隔5 min記錄一次，直到患者符合離院標(biāo)準(zhǔn)。

表1 4組患者基本資料比較

1.3觀察指標(biāo) 記錄開始給藥前(T1)、首次給藥后(T2)、給藥后2 min(T3)、給藥后4 min(T4)、給藥后6 min(T5)、操作結(jié)束時(shí)(T6)受試者HR、收縮壓(SBP)/舒張壓(DBP)、SpO2、MOAA/S評(píng)分、蘇醒時(shí)間(最后一次給藥至蘇醒的時(shí)間)、達(dá)到離院標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間和不良反應(yīng)(包括呼吸抑制、嗆咳、呃逆和注射痛)。

1.4恢復(fù)指標(biāo) MOAA/S評(píng)分：5分，完全清醒，對(duì)正常呼名的反應(yīng)正常；4分，對(duì)正常呼名的反應(yīng)遲鈍；3分，僅對(duì)大聲和(或)反復(fù)呼名有反應(yīng)；2分，僅對(duì)輕微推動(dòng)或輕微晃動(dòng)身體有反應(yīng)；1分，僅對(duì)疼痛刺激(擠壓斜方肌)有反應(yīng)；0分，對(duì)疼痛刺激(擠壓斜方肌)無反應(yīng)[7]。離院標(biāo)準(zhǔn)：無或僅輕度疼痛；無或僅輕微惡心嘔吐；坐位和行動(dòng)不發(fā)生頭暈；步態(tài)平穩(wěn)，方可在家屬陪同下離開醫(yī)院[8]。操作結(jié)束后10 min進(jìn)行第1次離院標(biāo)準(zhǔn)判定，之后每隔5 min進(jìn)行1次，直至患者滿足標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1圍檢查期患者生命體征變化情況 無痛麻醉過程中，4組心率在同一時(shí)間點(diǎn)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。F組在首次給藥后血壓較W2組和C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在給藥后2 min較其余3組血壓均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。W1組在首次給藥后血壓較C組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 4組患者給藥前后心率和平均動(dòng)脈壓的變化

2.2麻醉效果、復(fù)蘇和不良反應(yīng)情況 首次給藥后，各組的MOAA/S評(píng)分(表3)均開始下降，首次給藥后和給藥后4 min，F(xiàn)組較W2組和C組MOAA/S評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。C組在給藥后4 min較W1組MOAA/S評(píng)分下降明顯(P<0.05)。首劑用藥的鎮(zhèn)靜效果方面(表4)，F(xiàn)組表現(xiàn)出明顯的鎮(zhèn)靜不足，W2組成功率最高 (P<0.05)。C組成功率為86.0%，僅次于W2組的96.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組患者蘇醒時(shí)間及最后一次給藥結(jié)束至患者無痛胃鏡結(jié)束滿足離院標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間見表4，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。4組患者給藥后不良反應(yīng)發(fā)生率較高，且常見的不良反應(yīng)為輕度的呼吸抑制和呃逆，各組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。F組嗆咳的發(fā)生率最高 (P<0.01)。丙泊酚組注射痛發(fā)生率為36.0%，與其他3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表3 4組患者給藥前后鎮(zhèn)靜深度的變化(MOAA/S評(píng)分)

表4 4組患者的麻醉效果、麻醉恢復(fù)和并發(fā)癥發(fā)生情況

3 討論

丙泊酚在無痛胃鏡中應(yīng)用最廣泛，具有明顯優(yōu)勢(shì)，但對(duì)呼吸循環(huán)抑制作用較大[9]。甲苯磺酸瑞馬唑侖是一種新型的苯二氮芯卓類藥物，作用于GABAA受體[10]，起效快，代謝快，代謝產(chǎn)物無活性，并且對(duì)心率和血壓影響小[11]。瑞芬太尼是一種μ受體的激動(dòng)劑，起效和代謝極快，且不依賴肝腎功能代謝[12-13]。甲苯磺酸瑞馬唑侖與瑞芬太尼具有相似的快速起效和消除作用，兩者有很強(qiáng)的協(xié)同作用[14]。研究表明，芬太尼聯(lián)合甲苯磺酸瑞馬唑侖實(shí)施胃腸鏡麻醉可獲得較好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果[15]，但無論是芬太尼還是舒芬太尼，均具有起效慢、作用時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，而胃鏡檢查時(shí)間短，且檢查完畢無需額外鎮(zhèn)痛，因此與瑞馬唑侖聯(lián)合作用時(shí)間短的瑞芬太尼可能是更優(yōu)的選擇[16]。

甲苯磺酸瑞馬唑侖應(yīng)用于無痛胃鏡診療時(shí)推薦劑量為5 mg，但臨床實(shí)踐中往往無法取得好的麻醉效果。另外，臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)按照實(shí)際體質(zhì)量給予甲苯磺酸瑞馬唑侖產(chǎn)生的麻醉效應(yīng)存在較大的個(gè)體差異，特別是對(duì)于肥胖患者和消瘦患者，易出現(xiàn)鎮(zhèn)靜不足或者顯著的蘇醒延遲。故本研究應(yīng)用理想體質(zhì)量來計(jì)算給藥劑量組。研究結(jié)果表明，W1和W2組患者首劑麻醉效果顯著提高。此外，大劑量W2組首劑麻醉成功率最高，但蘇醒時(shí)間和離院時(shí)間均較小劑量的W1組無明顯延遲；與傳統(tǒng)的丙泊酚比較，麻醉效果也無明顯差異。0.3 mg·kg-1甲苯磺酸瑞馬唑侖組鎮(zhèn)靜程度和起效時(shí)間均達(dá)到較優(yōu)的水平，且首次劑量的維持時(shí)間與胃鏡檢查時(shí)間匹配更好。4組患者蘇醒時(shí)間均為9～10 min，表明甲苯磺酸瑞馬唑侖和丙泊酚對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制的恢復(fù)時(shí)間無明顯差異，可滿足胃鏡檢查的要求。

本研究發(fā)現(xiàn)，隨著給藥劑量增加，心率、血壓波動(dòng)幅度稍增大。W2組較早出現(xiàn)心率增快，這一特點(diǎn)可能對(duì)竇性心動(dòng)過緩患者有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，這一結(jié)果與文獻(xiàn)[17-18]研究結(jié)果一致。同時(shí)，固定劑量組也出現(xiàn)了心率增快的趨勢(shì)，考慮是由于鎮(zhèn)靜不足而導(dǎo)致患者心率增快。C組在給藥后2 min內(nèi)血壓下降最明顯，所以甲苯磺酸瑞馬唑侖與傳統(tǒng)的丙泊酚比較，具有對(duì)循環(huán)影響小的優(yōu)勢(shì)[15]。瑞芬太尼常見不良反應(yīng)為心動(dòng)過緩。本研究中，甲苯磺酸瑞馬唑侖復(fù)合瑞芬太尼應(yīng)用于無痛胃鏡，患者心率在首次給藥后出現(xiàn)小幅增快，而后趨于平穩(wěn)，因此二者配伍可更好維持心率的穩(wěn)定。

此外，丙泊酚注射痛一直是影響胃腸鏡檢查患者舒適度的重要因素。本研究所有治療組患者中，注射痛的發(fā)生明顯低于丙泊酚組患者。因此甲苯磺酸瑞馬唑侖麻醉有效地避免了丙泊酚注射痛的不良反應(yīng)。

綜上所述，甲苯磺酸瑞馬唑侖復(fù)合瑞芬太尼可為胃鏡檢查提供安全有效的鎮(zhèn)靜，采用理想體質(zhì)量0.3 mg·kg-1甲苯磺酸瑞馬唑侖復(fù)合0.25 μg·kg-1瑞芬太尼更加適合無痛胃鏡檢查。本研究為單中心研究，并且未與瘦體質(zhì)量組進(jìn)行比較，鑒于瘦體質(zhì)量計(jì)算復(fù)雜，實(shí)施有一定難度，為本研究的局限性。另外，甲苯磺酸瑞馬唑侖的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)是用標(biāo)準(zhǔn)的三室效應(yīng)模型描述[11]，適用于靶控輸注，因此在短時(shí)間鎮(zhèn)靜及全身麻醉中，應(yīng)用靶控輸注甲苯磺酸瑞馬唑侖可能具有更好的效果，值得進(jìn)一步研究。