房正奇,高栓虎,何海兵

（華東師范大學(xué) 化學(xué)與分子工程學(xué)院 上海市綠色化學(xué)與化工過程綠色化重點實驗室,上海 200062）

0 引 言

聯(lián)合國糧農(nóng)組織(Food and Agriculture Organization of the United Nations,FAO)數(shù)據(jù)顯示,全世界每年多達(dá)40%的農(nóng)作物因蟲害而損失,經(jīng)濟損失達(dá)700億美元.伴隨全球人口的持續(xù)增長,提高農(nóng)作物產(chǎn)量、保證糧食安全始終是全球性的需求,發(fā)現(xiàn)及控制農(nóng)作物病害是重要的保障措施之一[1].盡管轉(zhuǎn)基因作物、生物農(nóng)藥等抵抗病蟲害手段相繼出現(xiàn)[2],但對于復(fù)雜地理和氣候環(huán)境下的病蟲害治理,化學(xué)農(nóng)藥仍然是最重要的手段之一.

早在1746年,人們便從煙草中分離提取出尼古丁用于蟲害的防治,作為現(xiàn)代農(nóng)藥起源的標(biāo)志之一.化學(xué)農(nóng)藥于20世紀(jì)40年代末開啟了高速發(fā)展,4,4′-二氯二苯三氯乙烷(dichloro-diphenyltrichloroethane,DDT)、有機磷農(nóng)藥(organophosphorus pesticides,OPs)、蕓苔素內(nèi)酯、N-甲基氨基甲酸酯類等有機農(nóng)藥被合成或發(fā)現(xiàn),該時代也被稱為“農(nóng)藥發(fā)現(xiàn)的黃金時代”[3].然而,伴隨著傳統(tǒng)化學(xué)農(nóng)藥的長期大量使用,農(nóng)藥的抗性(resistance)、再增猖獗(resurgence)和殘留(residue)問題(“3R”問題)也日益凸顯.當(dāng)下,對哺乳動物是否無毒或低毒,對空氣、土壤、環(huán)境生物等是否友好成為新農(nóng)藥創(chuàng)制成敗的關(guān)鍵.無論“3R”問題的解決還是作物病蟲害防治的需要,新機制和新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)成為現(xiàn)代農(nóng)藥創(chuàng)制的基本前提.

2012年美國國家環(huán)境保護(hù)局(environmental protection agency,EPA)將所有277種常規(guī)農(nóng)藥的活性成分分為4類:生物類(biology,B),天然產(chǎn)物類(natural products,NP),合成類(synthesis,S)和合成天然產(chǎn)物衍生類(synthetic natural product derivatives,SND).考慮到NP、SND及B類農(nóng)藥均源于天然產(chǎn)物,合計占比達(dá)69.3%,因此,基于天然產(chǎn)物的研究被視為新農(nóng)藥創(chuàng)制和發(fā)展的最為重要的途徑之一.而天然產(chǎn)物及其衍生物作為工具化合物對新農(nóng)藥靶點的探索和識別,則為后續(xù)農(nóng)藥活性分子的設(shè)計、開發(fā)提供了分子基礎(chǔ),是合成農(nóng)藥(S)與合成天然衍生農(nóng)藥(SND)發(fā)展的基石[4].

1 基于已知生物靶點發(fā)現(xiàn)的活性天然產(chǎn)物及農(nóng)藥創(chuàng)制

1.1 以蟲體鈉離子通道為靶點的化學(xué)農(nóng)藥發(fā)現(xiàn)和發(fā)展

生物體內(nèi)的電壓門控鈉離子通道(voltage-gated sodium channel)是參與神經(jīng)信號傳導(dǎo)的重要組成部分,以它為靶點的農(nóng)藥能引起害蟲神經(jīng)膜的去極化并促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,使昆蟲行動失調(diào)、蟲體麻痹直至死亡.早期的DDT類農(nóng)藥便是作用于該靶點的一種高效殺蟲農(nóng)藥,但由于其對環(huán)境污染嚴(yán)重,對哺乳動物具有生殖毒性,因此被陸續(xù)禁止使用.

早在1828年,人們就已發(fā)現(xiàn)除蟲菊的提取物具有良好的殺蟲活性,該提取物后來被命名為“除蟲菊酯”(圖1).除蟲菊酯與DDT均作用于蟲體神經(jīng)膜內(nèi)的鈉離子通道,通過抑制鈉離子通道的關(guān)閉使蟲體麻痹直至死亡.天然的除蟲菊酯是一種理想的農(nóng)藥,其具有廣譜的殺蟲活性,且對哺乳動物毒性較低,環(huán)境危害小,在體內(nèi)易降解.但由于其具有光敏性,室外環(huán)境下易分解,導(dǎo)致持效性差,難以在大田推廣和使用.

圖1 天然除蟲菊酯及擬除蟲菊酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structures of natural pyrethrin and some synthetic pyrethroids

研究發(fā)現(xiàn)天然除蟲菊酯的光不穩(wěn)定性源于其酯的結(jié)構(gòu)及三元環(huán)上的偕二甲基,為了改善其穩(wěn)定性問題并提高殺蟲活性,科學(xué)家們嘗試對除蟲菊酯的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造,獲得了系列除蟲菊酯類似物—擬除蟲菊酯(圖1)[5].1973年,Elliot首次合成了藥效更強、對太陽光穩(wěn)定的擬除蟲菊酯、二氯苯醚菊酯(permethrin)和氯氰菊酯(cypermethrin),與有機磷和氨基甲酯類農(nóng)藥相比,僅需10%的劑量就能達(dá)到同等的殺蟲效果[6].日本Sumitomo化學(xué)公司的Ohno等[7]研究發(fā)現(xiàn)偕二甲基環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的缺失對于殺蟲效果并無明顯影響,于1976年成功開發(fā)出了氰戊菊酯(fenvalerate又稱滅殺菊酯),其殺蟲活性優(yōu)于二氯苯醚菊酯.在我國,華東師范大學(xué)的顧可權(quán)等[8-12]也開發(fā)了系列具有新結(jié)構(gòu)的高活性擬除蟲菊酯類化合物,為我國擬除蟲菊酯類農(nóng)藥的發(fā)展做出了卓越的貢獻(xiàn).

1.2 以谷氨酸門控氯離子通道為靶點的化學(xué)農(nóng)藥發(fā)現(xiàn)和發(fā)展

谷氨酸門控氯離子通道(glutamate-gated chloride channels,GluCls)僅發(fā)現(xiàn)于無脊椎動物,能夠調(diào)控神經(jīng)傳導(dǎo).大多數(shù)昆蟲具有單一的GluCls基因,因而該離子通道是一種理想的殺蟲農(nóng)藥靶標(biāo).阿維菌素是首個作用于該靶標(biāo)的高活性農(nóng)藥,1976年由日本北里大學(xué)的大村智教授和Merk公司的Campbell教授從阿維菌素鏈霉菌中分離得到(圖2),后續(xù)通過氫化阿維菌素的22、23號位的雙鍵得到伊維菌素(ivermectin),該藥物有效治愈了長時間困擾非洲的寄生蟲疾病—河盲癥和象皮病.大村智教授和Campbell教授也因該成就,與我國科學(xué)家屠呦呦教授共同獲得了2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎.伊維菌素對哺乳類動物的生物毒性極低,也作為抗寄生蟲獸藥被廣泛使用[13].

圖2 阿維菌素及阿維菌素衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.2 Chemical structures of avermectin and its derivatives

早期的研究認(rèn)為,伊維菌素作用于昆蟲神經(jīng)系統(tǒng)中的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受體,促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)抑制劑GABA的釋放,抑制昆蟲神經(jīng)傳導(dǎo),使昆蟲麻痹死亡.后續(xù)Hibbs等通過伊維菌素和GluCl的復(fù)合物晶體(圖3,晶體數(shù)據(jù)來自PDB(protein data bank)數(shù)據(jù)庫,code:3RIA)證實伊維菌素是直接與GluCl結(jié)合,從而穩(wěn)定了氯離子通道打開的構(gòu)象,導(dǎo)致昆蟲死亡[14].Hibbs還將該復(fù)合物分別與GABA和木防己苦毒素(picrotoxin,一種氯離子通道開放抑制劑)進(jìn)行競爭實驗,發(fā)現(xiàn)后兩者并不能競爭掉伊維菌素與GluCl的結(jié)合,間接證明伊維菌素與GluCl的結(jié)合方式不同于GABA及木防己苦毒素.

圖3 不同視圖下GluCl與伊維菌素的結(jié)合位點Fig.3 Two orientation of a GluCl interface binding with ivermectin

輝瑞公司通過改變發(fā)酵工藝中阿維菌素鏈霉菌培養(yǎng)基的成分,得到了道拉菌素(doramectin,圖2),與阿維菌素結(jié)構(gòu)的差異在于25位的烷基鏈[15].該化合物對體內(nèi)腸道線蟲,以及體外的皮蠅,毛虱等都具有良好的殺蟲活性,作為獸藥上市使用.

埃瑪菌素(emamectin,圖2)和埃伯利諾菌素(eprinomectin,圖2)是在阿維菌素的基礎(chǔ)骨架上將4″位的羥基轉(zhuǎn)變?yōu)榧装被蛞阴０坊鵞16].前者的苯甲酸鹽對鱗翅目和雙翅目的殺蟲活性比阿維菌素提高了3個數(shù)量級,具有高效、低毒、低殘留等優(yōu)勢,廣泛用于如蔬菜、棉花等作物的害蟲防治.后者作為一種常用的殺蟲獸藥,其具有廣譜、低殘留的特點,并且是為數(shù)不多可以用于家畜各生長時期的殺蟲劑,被廣泛使用.

1.3 以保幼素受體為靶點的化學(xué)農(nóng)藥發(fā)現(xiàn)和發(fā)展

天然保幼素(juvenile hormone,圖4)又稱返幼激素、咽側(cè)體激素,是昆蟲發(fā)育過程中咽側(cè)體釋放分泌的一種激素,首次于1956年從天蛾蠶腹中提取得到.針對蟲卵,可以抑制胚胎的發(fā)育過程;對幼蟲可以增加其蛻皮次數(shù),抑制其成蟲特征的出現(xiàn);針對成蟲,能夠控制其性發(fā)育,產(chǎn)生不孕現(xiàn)象.天然保幼素類化合物具有獨特的殺蟲機制,選擇性高、殺蟲譜廣、污染小、對哺乳動物安全且不易產(chǎn)生抗性,是一種理想的殺蟲農(nóng)藥[17].

圖4 以保幼素受體為靶點的化學(xué)農(nóng)藥結(jié)構(gòu)式Fig.4 Chemical structures of pesticides targeted on juvenile hormone receptor

20世紀(jì)70年代,基于天然昆蟲保幼素的結(jié)構(gòu),Zoecon公司的研究人員仿照保幼激素JH 的生物合成途徑,合成了系列保幼激素分子類似物,最終開發(fā)出第一個商業(yè)化人工合成昆蟲生長調(diào)節(jié)劑(insect growth regulator, IGR)—S-烯蟲酯(S-methoprene). S-烯蟲酯的活性是天然保幼素的近2 000倍,可以說S-烯蟲酯是源于自然而優(yōu)于自然的典范之一.同時,Zoecon公司的研究人員基于昆蟲生物學(xué)提出了“生物合理”(biorational)的概念,以此描述烯蟲酯這類高效且特異性地滅殺害蟲,同時對人及其他非靶標(biāo)生物又具有高安全性的殺蟲劑[18].

Suzuki等通過天然保幼素結(jié)合蛋白(juvenile hormone binding protein,JHBP)的gate-open構(gòu)型以及與天然保幼素(juvenile hormone,JH)結(jié)合的單晶結(jié)構(gòu)(圖5,晶體數(shù)據(jù)來自PDB數(shù)據(jù)庫,code:2RQF)解釋了其機制[19].在與JH結(jié)合后,JHBP較短的α1和α2片段與4條β蛋白片段形成包裹結(jié)構(gòu),其末端由α1的C段和α3的N端纏繞而成,而未和JH結(jié)合的JHBP則處于“開門”結(jié)構(gòu).后續(xù)的機理研究認(rèn)為其存在一種“門閂機制”,在結(jié)合JH后JHBP的α1片段通過極性作用與β2片段結(jié)合,其中JH的不飽和酯進(jìn)一步穩(wěn)定了這樣的結(jié)構(gòu).

圖5 不同結(jié)合形式下JHBP的晶體結(jié)構(gòu)對比Fig.5 Comparison of crystal structures of JHBP in different forms

因保幼素類化學(xué)農(nóng)藥優(yōu)異的殺蟲特異性及對哺乳動物的安全性,繼S-烯蟲酯后,以保幼素受體為靶點的化學(xué)農(nóng)藥開發(fā)受到極大關(guān)注.雙氧威(fenoxycarb,圖4)又名苯醚威,1982年由R.Maag公司發(fā)現(xiàn),作為針對白蟻的殺蟲劑批準(zhǔn)上市.其雖具有氨基甲酸酯的結(jié)構(gòu),但對害蟲肌肉神經(jīng)并無毒性,而對昆蟲具有高效、廣譜的類保幼激素活性,如對蟲卵具有滅殺作用,可抑制幼蟲的生長變態(tài),造成幼蟲后期或蛹期死亡,同時對成蟲的翼肌組織具有分解作用,使其因性早熟喪失生育功能.日本Sumitomo化學(xué)公司也于20世紀(jì)80年代開始研究以天然保幼素受體為靶點的“生物合理”農(nóng)藥,受到雙氧威的啟發(fā),在保留二苯醚結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上成功開發(fā)出了蚊蠅醚(pyriproxyfen,圖4),其對同翅目、雙翅目、鱗翅目類害蟲均具有高效的殺蟲活性,且對魚類毒性低,是一種具有發(fā)展?jié)摿Φ臍⑾x劑[20].

1.4 其他基于已知靶標(biāo)的活性天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)及農(nóng)藥創(chuàng)制研究示例

除上述幾個示例外,基于已知靶標(biāo)由天然產(chǎn)物衍生而來的新農(nóng)藥還有很多.比如通過改造自然蛻皮抑制劑得到的殺蟲劑蟲酰肼,其作用于蛻皮激素受體(ecdysone receptor),可誘使幼蟲蛻皮過多致死[21].魚藤酮(retenone,圖6)是早期人們從魚藤屬植物中分離得到的天然產(chǎn)物,對多數(shù)害蟲均有毒殺作用,尤其對蚜螨類害蟲活性較高.其作用靶點是昆蟲體內(nèi)的線粒體,通過抑制昆蟲的呼吸作用,阻礙昆蟲體內(nèi)ATP(adenosine triphosphate)的形成,最終導(dǎo)致害蟲得不到能量供應(yīng)而行動遲緩、麻痹,直至死亡.后續(xù)發(fā)展的唑螨酯(fenpyroximate,圖6)也是一類以蟲體內(nèi)線粒體為靶點的化學(xué)農(nóng)藥,然而該類藥物易導(dǎo)致魚類中毒[22].多殺菌素(spinosad,圖6)是從多刺甘蔗多孢菌發(fā)酵液中提取得到的一種大環(huán)內(nèi)酯類化合物,與同為大環(huán)內(nèi)酯類農(nóng)藥的阿維菌素類似,其對目標(biāo)害蟲具有神經(jīng)毒殺作用,是為數(shù)不多的雙靶點化學(xué)農(nóng)藥.其可作用于神經(jīng)內(nèi)的煙酸乙酰膽堿受體,也可抑制γ-氨基丁酸受體使蟲體神經(jīng)紊亂,麻痹死亡.或因其多靶點的特性,目前還未發(fā)現(xiàn)對多殺菌素有抗性的害蟲[23].

圖6 部分基于生物靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)的化學(xué)農(nóng)藥Fig.6 Some pesticides discovered from biological targets

2 基于活性天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)的新靶點及農(nóng)藥創(chuàng)制

2.1 基于魚尼丁的靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)及農(nóng)藥研究進(jìn)展

印第安人將一種灌木“尼亞那”(ryania speciosa)的汁液涂到箭頭上用于捕獵,動物被射中后表現(xiàn)為抽搐直至死亡,后續(xù)的分離鑒定得到了一種名為“魚尼丁”(ryanodine,圖7)的化合物.藥理研究發(fā)現(xiàn)其能高親和性地與一種鈣離子配體門控通道結(jié)合,該通道因而也被命名為魚尼丁受體(ryanodine receptor,RyR)[24-25].魚尼丁受體分布在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的網(wǎng)膜上,在與魚尼丁作用后,該受體通道孔的有效直徑會發(fā)生改變,在中低劑量時(10 nmol/L～1μmol/L),對魚尼丁受體的離子傳導(dǎo)具有激活作用,在高劑量下(100μmol/L),則會產(chǎn)生阻斷作用.此外,魚尼丁與魚尼丁受體的結(jié)合作用還受到生物體內(nèi)鈣離子濃度的影響,這是由于魚尼丁受體不同親和部位間具有復(fù)雜的協(xié)同效應(yīng)導(dǎo)致.昆蟲的魚尼丁受體在氨基酸序列上具有很高的同源性,而與哺乳動物之間有很大的差異.因此,選擇性抑制魚尼丁受體活性,不僅機制特殊且對非靶標(biāo)哺乳動物相對安全,是一個理想的農(nóng)藥創(chuàng)制新策略.

圖7 以魚尼丁受體為靶標(biāo)的農(nóng)藥化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.7 Chemical structures of pesticides targeted on ryanodine receptor

早在1920年人們就發(fā)現(xiàn)了魚尼丁的殺蟲活性,但其對哺乳動物和家畜都有較高的毒性,因而停止了使用.1989年日本大阪府立大學(xué)合成了一類吡嗪二酰胺類化合物,日本農(nóng)藥公司以其為模板篩選得到了一種鄰苯二甲酰胺類化合物,發(fā)現(xiàn)這類化合物對鱗翅目類昆蟲具有較好的殺蟲活性.在此基礎(chǔ)上進(jìn)行一系列的修飾與改造,獲得了上千個先導(dǎo)化合物,從中篩選得到了高活性殺蟲劑氟蟲酰胺(flubendiamide,圖7),其對多種鱗翅目害蟲的EC50在0.004～0.58 mg/L之間[26].機理研究發(fā)現(xiàn),氟蟲酰胺的作用靶點為魚尼丁受體,但與魚尼丁的作用不同的是,其與魚尼丁受體的作用與鈣離子濃度大小無關(guān).

以昆蟲魚尼丁受體為靶標(biāo)的農(nóng)藥的發(fā)展并沒有因此而停滯,2001年杜邦公司基于日本農(nóng)藥公司氟蟲酰胺的研究數(shù)據(jù)及后續(xù)的研究,開發(fā)出鄰氨基苯甲酰胺類殺蟲劑—氯蟲酰胺(rynaxpyr)和氰蟲酰胺(cyazypyr,圖7).與氟蟲酰胺相比,其更速效、殘效時間更長,具有更廣譜的殺蟲活性,且與其他殺蟲劑無交叉抗性.天津大學(xué)的尉遲之光團(tuán)隊,結(jié)合氯蟲酰胺與魚尼丁受體復(fù)合物晶體的結(jié)構(gòu)闡明了它們之間的相互作用模式(圖8,晶體數(shù)據(jù)來源于PDB數(shù)據(jù)庫,code:7CF9、6M2W),氯蟲酰胺與魚尼丁受體的結(jié)合后引起R4563片段發(fā)生了約60°的偏移,且其結(jié)合后會引起魚尼丁受體疏水端離子通道的直徑從10.5(1=10—10m)增加至17.1因昆蟲魚尼丁受體殺蟲劑表現(xiàn)出的優(yōu)異性能,同類殺蟲劑的研究至今依然是殺蟲劑創(chuàng)制的熱點.

圖8 氯蟲酰胺與魚尼丁受體復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)Fig.8 Crystal structures of RyRs in complex with rynaxypyr

2.2 基于赤霉素的靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)及農(nóng)藥研究進(jìn)展

赤霉素(gibberellic acid,GA)是一種二萜類天然產(chǎn)物,廣泛存在于植物生長茂盛部分,如莖端、嫩葉、果實種子等.赤霉素參與到大部分植物的生長過程中,最早于1926年,黑澤英一教授發(fā)現(xiàn)感染了赤霉菌的水稻會出現(xiàn)瘋長的現(xiàn)象,至1938年住木諭介教授從赤霉菌的培養(yǎng)液中提取并鑒定了其活性化合物,命名為“赤霉酸”.迄今為止已有136種天然赤霉素被發(fā)現(xiàn),以GA1至GA136命名,其中主要有4種赤霉素(GA1,GA3,GA4,GA7,圖9)具有促進(jìn)植物的生長功能,作為生長激素類農(nóng)藥使用.

圖9 部分赤霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.9 Chemical structures of some gibberellic acids

關(guān)于作用靶點與機制,早期部分學(xué)者認(rèn)為,赤霉素與很多類固醇激素具有相似的藥理,可以跨過植物的細(xì)胞膜直接作用于DNA或者RNA,影響轉(zhuǎn)錄和翻譯.另一部分學(xué)者認(rèn)為,一定存在一種赤霉素的結(jié)合蛋白,從而影響植物的生長.而此后一系列能與赤霉素結(jié)合的蛋白被發(fā)現(xiàn),逐漸證實了這個觀點,然而赤霉素的作用機制在當(dāng)時仍未闡明.

現(xiàn)今,對于赤霉素的作用機制比較有說服力的論點則是GA-GID1-DELLA三聚體蛋白的形成(GA-binding protein,圖10,晶體數(shù)據(jù)來源PDB數(shù)據(jù)庫,code:2ZSH)[28].在細(xì)胞外GA濃度比較低時,GID1蛋白不予GA結(jié)合,此時DELLA蛋白會抑制GA應(yīng)答基因的活性;而GA濃度較高時,GID1蛋白C端會與GA結(jié)合,形成疏水外圍二聚體GA-GID1與DELLA結(jié)合形成三聚體,以此促進(jìn)DELLA蛋白的水解.赤霉素在植物生長過程中與各類激素的協(xié)同作用表現(xiàn)為:赤霉素與乙烯的作用能促進(jìn)作物頂端彎曲生長,與生長素和脫落酸的協(xié)同作用能促進(jìn)根的向地性和種子萌發(fā),與蕓苔素內(nèi)酯(一種常用的生長激素類農(nóng)藥)能促進(jìn)作物的細(xì)胞分裂及細(xì)胞生長,促進(jìn)其生長,與細(xì)胞分裂素的作用能促進(jìn)作物的花青素積累與下胚軸伸張[29].

圖10 GA3-GID1-DELLA復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)及其相互作用模型Fig.10 Crystal structure of the GA3-GID1-DELLA complex and a model of its interaction

2.3 基于章魚胺研究的殺蟲靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)殺蟲劑研究

章魚胺(octopamine,圖11)是從章魚的分泌物中提取得到的一種天然產(chǎn)物.后續(xù)證明在各類無脊柱動物體內(nèi)都微量存在該胺類,并發(fā)現(xiàn)章魚胺在昆蟲體內(nèi)扮演著類似腎上腺素的作用,負(fù)責(zé)昆蟲的內(nèi)分泌、代謝、興奮等活動.其作用靶點也因而命名為“章魚胺受體”,一種G蛋白偶聯(lián)受體(G proteincoupled receptors,GPCRs).章魚胺通過與其作用完成神經(jīng)傳導(dǎo).該類受體在脊柱動物中尚未發(fā)現(xiàn),因而,昆蟲體內(nèi)的章魚胺受體近來也成為一種殺蟲農(nóng)藥創(chuàng)制的重要靶標(biāo)[30].

研究表明阿米曲士(amitraz,圖11)是一種潛在的作用于章魚胺受體的殺蟲殺螨的農(nóng)藥.其能夠影響昆蟲的神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng),導(dǎo)致昆蟲過度興奮死亡,但是由于其對蜜蜂具有毒性被禁止使用.不過,基于章魚胺受體的農(nóng)藥發(fā)展仍然在繼續(xù)[31].

圖11 針對章魚胺受體的天然產(chǎn)物及其衍生物Fig.11 Natural products and derivatives targeting on octopamine receptors

麥角生物堿(cycloclavine)是由麥角菌侵害小麥、大麥等禾本科作物而產(chǎn)生的生物堿,作用于章魚胺受體,具有一定的殺蟲活性,但與市面主流殺蟲劑相比,其活性不高.Netz等[32]對麥角生物堿的合成及衍生修飾開展了系統(tǒng)的研究工作:如對四氫吡咯環(huán)上N的?；?、吲哚苯環(huán),以及吡咯環(huán)上鹵代、三氟甲基化等,獲得了系列結(jié)構(gòu)新穎的麥角生物堿類似物(圖11).然而,遺憾的是這些新化合物的殺蟲活性均低于麥角生物堿本身,因此,基于麥角生物堿骨架,設(shè)計開發(fā)新的靶向章魚胺受體的殺蟲劑仍具有巨大的研究空間,同時也充滿挑戰(zhàn).

3 總 結(jié)

天然產(chǎn)物因其來源多樣性、結(jié)構(gòu)多樣性和功能多樣性,源源不斷地為農(nóng)藥創(chuàng)制研究帶來新的機遇.天然產(chǎn)物不僅被用于已知農(nóng)藥靶標(biāo)的確證或作用機制的研究,還為基于已知靶標(biāo)的功能分子篩選提供了豐富的化合物庫,從而得到新農(nóng)藥創(chuàng)制所需的活性分子或骨架.天然產(chǎn)物的重要性還在于,以它們?yōu)楣ぞ呋衔锏难芯靠赡軒硇罗r(nóng)藥靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn),從而為全新作用機制的農(nóng)藥創(chuàng)制提供生物學(xué)基礎(chǔ).隨著功能基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展,天然產(chǎn)物仍將繼續(xù)在農(nóng)藥靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)或驗證到農(nóng)藥創(chuàng)制之間發(fā)揮重要的橋梁和紐帶作用.