成劍，張成武，劉杰，竇常偉，江愷

（浙江省人民醫(yī)院/杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院 普通外科/癌癥中心/肝膽胰外科/微創(chuàng)外科，浙江 杭州 310014）

肝切除術(shù)是目前肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者獲得長期生存重要的手段之一[1]，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。術(shù)后輔助性經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）常用于肝癌切除術(shù)后的預(yù)防性治療，但對(duì)HCC術(shù)后復(fù)發(fā)與生存的價(jià)值研究仍存在爭議[2-3]。肝纖維化是肝病進(jìn)展為肝硬化、肝癌的必經(jīng)過程[4]。因此，及時(shí)動(dòng)態(tài)了解肝纖維化的進(jìn)程對(duì)肝癌術(shù)后的綜合治療有十分重要的作用。隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷成熟與改進(jìn)，腹腔鏡解剖性肝切除術(shù)（laparoscopic anatomical hepatectomy，LAH）因其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、近期療效顯著，遠(yuǎn)期療效與開腹手術(shù)相當(dāng)?shù)葍?yōu)勢(shì)成為中國各大醫(yī)療中心肝癌外科治療的主要方式之一[5]。但LAH常常涉及大范圍肝切除，輔助性TACE在預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的同時(shí)也可能對(duì)殘留肝臟造成一定程度的損害。本研究旨在探討輔助性TACE對(duì)LAH術(shù)后HCC患者早期肝纖維化的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析浙江省人民醫(yī)院2019年6月至12月20 例行LAH術(shù)的HCC患者，其中男17 例，女3 例，平均年齡57.4（42～74）歲，Child-Pugh均為A級(jí)，ICG-R15平均為5.1%（1.0%～9.9%），均有慢性乙型病毒性肝炎病史。手術(shù)方式：腹腔鏡下左半肝切除術(shù)4例，右半肝切除術(shù)4例，規(guī)則性肝段切除術(shù)12例。腫瘤最大徑6.6（1.5～15.0）cm，腫瘤單發(fā)16例，2個(gè)病灶4例；微血管侵犯17例，切緣＞1 cm 14例；中國肝癌分期Ⅰ期16例，Ⅱa期2例，Ⅲa期2例。術(shù)后無膽漏、出血、肝衰竭、再次手術(shù)等嚴(yán)重并發(fā)癥，均術(shù)后恢復(fù)良好出院。術(shù)后1 個(gè)月再次住院行輔助性TACE治療。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能良好；（2）吲哚菁綠15 min滯留率實(shí)驗(yàn)（ICG R15）＜10%，剩余肝臟體積/標(biāo)準(zhǔn)肝臟體積＞40%；（3）限期接受LAH治療；（4）具有術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素，包括出現(xiàn)大血管侵犯、微血管侵犯、腫瘤多發(fā)或腫瘤最大徑大于 5 cm[6]。

1.2 隨訪方法

隨訪截至2022年5月，輔助性TACE術(shù)后1個(gè)月復(fù)查腹部增強(qiáng)CT，輔助性TACE術(shù)后2個(gè)月起每隔3個(gè)月密切隨訪復(fù)查，行肝臟MRI增強(qiáng)評(píng)估有無腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。統(tǒng)計(jì)比較LAH術(shù)前分別與LAH術(shù)后1個(gè)月和輔助性TACE術(shù)后1個(gè)月血清肝纖維化指標(biāo)四項(xiàng)即層粘連蛋白（laminin，LN）、透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、三型前膠原（type Ⅲ procollagen，PCⅢ）和四型膠原（type Ⅳ collagen，CⅣ）水平，分析輔助性TACE對(duì)LAH術(shù)后HCC患者早期肝纖維化的影響。統(tǒng)計(jì)LAH聯(lián)合輔助性TACE的早期（2年）無復(fù)發(fā)生存期（recurrence-free survival，RFS）與總生存期（overall survival，OS）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，正態(tài)分布的連續(xù)變量用（）表示。治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者均得到隨訪，平均隨訪時(shí)間21 個(gè)月（1.2～32.6個(gè)月）。同LAH術(shù)前相比，LAH術(shù)后1個(gè)月血清肝纖維化四項(xiàng)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），而輔助性TACE術(shù)后1個(gè)月血清PCⅢ[（53.4±20.8）ng/mLvs（34.3±14.2）ng/mL，P＜0.01）]和CⅣ[（45.2± 22.9）ng/mLvs（29.7±10.4）ng/mL，P＜0.01]水平顯著增高，見表1。1年和2年RFS分別為75%和55%，2年OS為75%。

表1 LAH術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月及輔助性TACE后1個(gè)月患者血清肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)比較（n=20）

3 討論

TACE作為中晚期肝癌的重要治療手段，其療效已得到肯定。但對(duì)于肝癌根治性切除術(shù)后輔助的預(yù)防性治療，褒貶不一。有研究對(duì)724 例HCC患者行肝癌根治性切除術(shù)后行輔助性TACE治療，發(fā)現(xiàn)輔助性TACE治療不能降低HCC患者術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)術(shù)后存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者具有延長生存時(shí)間的作用[2]。值得肯定的是，慢性乙肝患者肝纖維化程度常與肝癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，因而有必要對(duì)其動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，以便早期診斷和治療。

目前肝纖維化診斷和分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍是肝活檢組織病理學(xué)檢查。但肝活檢屬于創(chuàng)傷性檢查，不易被患者接受，約0.3%的患者肝穿刺后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，因此限制了其臨床應(yīng)用。此外，肝纖維化不均勻性分布常導(dǎo)致組織學(xué)評(píng)估錯(cuò)誤[5]。以血液學(xué)檢查結(jié)果為參數(shù)的肝纖維化無創(chuàng)診斷模型的應(yīng)用可減少約30%～40%的肝活檢需要，但這些診斷模型只對(duì)無纖維化或有極重度纖維化的患者有價(jià)值，對(duì)早中期肝纖維化分期的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不盡人意[7]。本研究中患者均行大范圍肝切除術(shù)，肝臟儲(chǔ)備功能良好，肝纖維化輕，所以無創(chuàng)診斷模型應(yīng)用價(jià)值不大。血清肝纖維化四項(xiàng)屬于細(xì)胞外基質(zhì)重要成分，能較好反映慢性乙型肝炎患者肝纖維化的程度，并能有效評(píng)估療效[8-9]。目前血清肝纖維化四項(xiàng)在臨床中應(yīng)用十分廣泛且成熟，價(jià)格低廉且易獲取，患者依從性相對(duì)較高。

肝纖維化主要病理特征為細(xì)胞外基質(zhì)的異常沉積，導(dǎo)致纖維性瘢痕的形成。LN屬于細(xì)胞外基質(zhì)中的非膠糖蛋白成分，沉積于肝臟基底膜中，在肝纖維化時(shí)，肌成纖維細(xì)胞增多，大量合成和分泌膠原、LN等間質(zhì)成分。LN與纖維化程度和門脈高壓正相關(guān)，纖維化后期升高尤為顯著[10-11]。本研究中HCC患者的肝臟儲(chǔ)備功能良好，自我修復(fù)和再生能力較強(qiáng)，血清LN水平在LAH術(shù)后1 個(gè)月及輔助性TACE術(shù)后1個(gè)月無顯著性升高。HA是細(xì)胞外基質(zhì)中的肝血竇細(xì)胞降解的多糖蛋白，可較準(zhǔn)確靈敏地反映肝內(nèi)已生成的纖維量及肝細(xì)胞受損狀況，門靜脈壓力增高，側(cè)支血流量增大，大量HA進(jìn)入體循環(huán)，使血清HA總濃度增加[8]。本研究中血清HA水平在LAH術(shù)后均值升高，可能是由于術(shù)后殘余肝臟門靜脈血流量增加，門靜脈壓力增高，導(dǎo)致過多的HA進(jìn)入體循環(huán)。血清PCⅢ水平反映肝纖維合成狀況和炎癥活動(dòng)性，早期即顯著升高，而陳舊性肝硬化和部分晚期肝硬變不一定增高。在肝纖維化早期診斷上價(jià)值較大[12]。當(dāng)肝纖維化發(fā)生時(shí)，CⅣ最早增生的纖維，構(gòu)成基底膜主要成份，反映基底膜膠原更新率，含量增高可較靈敏反映出肝纖維化過程。研究表明CⅣ與肝纖維化分期呈正相關(guān)[9]，對(duì)早中期肝纖維化具有較好的診斷價(jià)值[13]。本研究患者LAH術(shù)后1 個(gè)月血清PCⅢ和CⅣ水平升高不明顯，而輔助性TACE后1個(gè)月血清CⅣ、PCⅢ水平顯著升高。說明輔助性TACE可能會(huì)促進(jìn)LAH術(shù)后殘肝早期肝纖維化發(fā)展。究其原因可能是：（1）化療藥物具有較強(qiáng)的破壞血管內(nèi)皮作用，而碘油栓塞引起肝細(xì)胞損傷，形成肝臟的炎癥反應(yīng)，細(xì)胞外基質(zhì)各組分的合成沉積大于降解，這種動(dòng)態(tài)失衡過程最終導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過量沉積，肝臟纖維組織增生[14]；（2）LAH常常涉及大范圍肝切除，輔助性TACE作用于整個(gè)殘肝，范圍廣、創(chuàng)傷大，在肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷的早期即可使肝臟間質(zhì)細(xì)胞迅速增值，并轉(zhuǎn)為成纖維細(xì)胞，合成分泌大量的細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致TACE術(shù)后早期肝纖維化進(jìn)展[15]。有證據(jù)表明，肝纖維化是一個(gè)動(dòng)態(tài)且可逆的過程，肝纖維化和早期肝硬化由于缺乏典型臨床特征而不易被及時(shí)發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致其發(fā)病率和病死率較高[16]。所以輔助性TACE在預(yù)防HCC患者術(shù)后復(fù)發(fā)的同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)護(hù)肝及抗肝纖維化治療，遏制肝纖維化發(fā)展趨勢(shì)。

HCC術(shù)后早期復(fù)發(fā)一般是指2 年之內(nèi)殘肝出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶?？赡苁沁@種微轉(zhuǎn)移灶在術(shù)前就已發(fā)生，或者是手術(shù)操作所致的醫(yī)源性播散[16]。所以輔助性TACE被多數(shù)肝臟外科學(xué)者所認(rèn)同，尤其是針對(duì)存在術(shù)后復(fù)發(fā)高危因素的患者。一項(xiàng)納入322 例伴有微血管侵犯的HCC研究顯示，根治性切除術(shù)后行輔助性TACE組2年RFS為55.5%，而單純手術(shù)組2年RFS僅為36.2%[17]。本研究中1年和2年RFS分別為75%和55%，2 年OS為75%，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。輔助性TACE術(shù)后積極抗纖維化治療能否改善預(yù)后，仍需進(jìn)一步研究。