牟雨竹，陳玲玲

作者單位：215002 江蘇蘇州，蘇州市立醫(yī)院/南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院皮膚科

藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)，又稱伴嗜酸性粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹，是一種致命的全身性藥物過敏反應(yīng)，死亡率為10%左右，表現(xiàn)為發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、皮疹和多器官受累。系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素是目前的主要治療方法，但其治療經(jīng)驗主要基于病例報告和病例系列報告，缺乏臨床試驗研究。糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素等免疫抑制劑治療的失敗率高，易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重感染等不良反應(yīng)發(fā)生率高。因此，進一步確定DRESS適合的治療靶點，研究更加精準(zhǔn)有效的治療方法顯得十分重要[1]。

DRESS發(fā)病的核心環(huán)節(jié)是嗜酸性粒細胞浸潤皮膚并導(dǎo)致組織損傷。嗜酸性粒細胞的增殖和分化主要由IL- 5介導(dǎo)，它由嗜酸性粒細胞及CD4+和CD8+T細胞分泌。IL- 5與嗜酸性粒細胞趨化因子(CCL11)以及胸腺活化調(diào)節(jié)趨化因子(TARC/CCL17)協(xié)同作用，促進嗜酸性粒細胞向組織中的遷移。與其他類型藥疹相比，DRESS急性期IL- 5、嗜酸性粒細胞趨化因子-1和TARC水平都升高。IL- 5與IL- 5受體(IL- 5R)結(jié)合激活下游的細胞內(nèi)信號通路，包括JAK/STAT、Ras/MAPK和PI3K，進而驅(qū)動嗜酸性粒細胞的激活。IL- 5存在于血漿中且具有高度的配體特異性，因此很容易獲得。而且早期動物研究表明，針對IL- 5和IL- 5R的中和抗體能夠有效地降低嗜酸性粒細胞的組織損傷，其效果與IL- 5和IL- 5R基因敲除相當(dāng)。另外，針對IL- 5的幾種單抗在人體中應(yīng)用具有較高的安全性，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)用于治療嗜酸性粒細胞介導(dǎo)的其他疾病。

目前美國市場上有兩種能夠結(jié)合可溶性IL- 5的單抗：美伯利單抗(mepolizumab)和瑞利珠單抗(reslizumab)。研究表明，單劑使用這些藥物可顯著降低血液和組織中的嗜酸性粒細胞和可溶性IL- 5，且呈劑量依賴關(guān)系。美伯利單抗是一種人源化的IgG1κ抗體，F(xiàn)DA獲批可用于治療嚴(yán)重的嗜酸性粒細胞性哮喘、嗜酸性粒細胞增多綜合征、嗜酸性肉芽腫性多血管炎。推薦劑量為100～300 mg，每月一次，皮下注射。有報道示，美伯利單抗成功治療由復(fù)方新諾明誘發(fā)的DRESS患者。患者起初經(jīng)大劑量糖皮質(zhì)激素和多次靜脈注射丙種球蛋白治療好轉(zhuǎn)后復(fù)發(fā)，鑒于患者一月前因急性白血病接受干細胞移植不適合長期使用大劑量糖皮質(zhì)激素，給予單劑美伯利單抗100 mg治療后患者逐漸好轉(zhuǎn)[2]。瑞利珠單抗是一種人源化的IgG4κ抗體，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于治療嚴(yán)重的嗜酸性粒細胞性哮喘(圖1)。目前還沒有關(guān)于瑞利珠單抗用于DRESS的報道。

貝那利珠單抗(benralizumab)是一種人源化抗IL- 5R抗體，通過與嗜酸性粒細胞上的IL- 5R結(jié)合來拮抗IL- 5，從而抑制嗜酸性粒細胞的激活(圖1)。貝那利珠單抗也可以通過補體依賴性細胞毒性(CDC)或抗體依賴性細胞毒性(ADCC)來調(diào)節(jié)嗜酸性粒細胞的殺傷作用。這些阻斷IL- 5軸的生物制劑中，貝那利珠單抗在治療DRESS方面效果最好，F(xiàn)DA獲批可用于治療重度嗜酸性粒細胞性哮喘。推薦首劑劑量為30 mg，每月一次。與其他單抗相比，貝那利珠給藥后嗜酸性粒細胞和IL- 5下降更快更有效，因此在急性發(fā)病期可能是更優(yōu)的選擇。

圖1 IL- 5靶向藥治療DRESS作用機制

最早關(guān)于貝那利珠治療DRESS的報道是2例并發(fā)新冠肺炎且經(jīng)大劑量甲潑尼龍沖擊治療無好轉(zhuǎn)的患者，均使用貝那利珠30 mg單劑治療。其中一例由埃索美拉唑和/或哌拉西林他唑巴坦引發(fā)的DRESS患者經(jīng)貝那利珠治療后逐漸好轉(zhuǎn)；另一例由咪達唑侖引發(fā)的DRESS患者死于新冠肺炎繼發(fā)DIC[3]。之后又報道了3例經(jīng)系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療療效不佳轉(zhuǎn)而使用貝那利珠單抗的重度DRESS患者[4]，2例患者在單次注射30 mg貝那利珠單抗同時糖皮質(zhì)激素減量治療后，臨床恢復(fù)迅速而完全。第3例由布洛芬、對乙酰氨基酚誘發(fā)DRESS患者反復(fù)使用不同劑量糖皮質(zhì)激素治療4月余，在注射貝那利珠后病情好轉(zhuǎn)。但4個月后出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)，改用美泊利單抗100 mg治療每4周一次，注射兩次，無復(fù)發(fā)。近又報道了1例由別嘌呤醇導(dǎo)致的TEN/DRESS重疊綜合征患者，經(jīng)系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療9 d仍不能控制，加用貝那利珠單抗30 mg，患者病情明顯好轉(zhuǎn)并成功治愈[5]。以上病例顯示貝那利珠單抗在DRESS治療中具有極大的優(yōu)勢和潛力。

總之，IL- 5靶向單抗在DRESS治療中具有很大的前景和希望，其潛在優(yōu)勢包括起效快，半衰期長(15～24 d)，每月給藥一次，能夠有效避免長時間大劑量系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素帶來的不良事件。這些單抗在其他適應(yīng)證的臨床試驗中具有良好的耐受性，不良反應(yīng)輕。由于臨床DRESS病例少見且病情危重，目前未能實現(xiàn)進一步大規(guī)模試驗和研究。