高慧 朱正球 劉福明 鄒沖 戴萍 馬學(xué)慧 黃輝

(江蘇省中醫(yī)院·南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 1.超聲醫(yī)學(xué)科；2.心血管內(nèi)科；3.GCP中心，江蘇 南京 210029)

高尿酸血癥是一種代謝性疾病，全球發(fā)病率逐年攀升，并呈高流行、青年化趨勢，已成為不容忽視的公共健康問題。高尿酸血癥不僅是痛風(fēng)發(fā)作的直接病因，還是高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-2]。脈搏波傳導(dǎo)速度(Pulse wave velocity，PWV)是早期檢測動脈硬化的主要方法，已成為預(yù)測心血管事件發(fā)生及評估預(yù)后的重要指標(biāo)。國內(nèi)外已有血尿酸與臂-踝脈搏波傳導(dǎo)速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)及頸-股脈搏波傳導(dǎo)速度(carotid-femoral pulse wave velocity，cfPWV)相關(guān)性的報(bào)道[3-5]，然而該結(jié)論尚存在爭議，并且在性別間可能存在差異。相較與傳統(tǒng)操作繁瑣且測值穩(wěn)定性差的baPWV、cfPWV技術(shù)，超極速脈搏波(ultrafast pulse wave velocity,ufPWV)技術(shù)是目前新型的無創(chuàng)超極速超聲成像技術(shù)[6]，利用高達(dá)2000幀/秒的拍照技術(shù)可實(shí)時(shí)記錄頸總動脈內(nèi)膜線運(yùn)動軌跡，精確地測算出收縮起始脈搏波速度(PWV of beginning systole，PWV-BS)及收縮末期脈搏波速度(PWV of ending systole，PWV-ES)。目前尚缺少血尿酸與ufPWV相關(guān)性的報(bào)道，因此本研究旨在利用ufPWV對頸動脈硬度進(jìn)行實(shí)時(shí)測量，從而明確血尿酸與ufPWV相關(guān)性及其在性別間的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月～2020年12月在南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院體檢中心、心血管內(nèi)科檢查或就診并完成ufPWV檢查的患者為研究對象共402例，所有入組受試者均簽署知情同意書，并通過我院倫理委員會審查。排除資料不全14例，ufPWV測量失敗7例及符合排除標(biāo)準(zhǔn)受試者25例，最后共納入356例，其中體檢人群130例，具有動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素患者226例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<20歲。②6個(gè)月內(nèi)發(fā)生心腦血管事件、痛風(fēng)、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能疾病、妊娠或哺乳。③近期服用降尿酸藥物或影響尿酸代謝的降壓藥或利尿劑。

1.2 分組 分別根據(jù)男性、女性血尿酸水平的四分位數(shù)將人群分為四組。Q1組：男性和女性血尿酸分別<284.5 μmol/L，<212.0 μmol/L。Q2組：男性血尿酸≥284.5 μmol/L,且<347.3 μmol/L,女性血尿酸≥212.0 μmol/L,且<259 μmol/L。Q3組：男性血尿酸≥347.3 μmol/L,且<396.2 μmol/L，女性血尿酸≥259 μmol/L,且<308 μmol/L。 Q4組：男性和女性血尿酸分別≥396.2 μmol/L，≥308 μmol/L。

1.3 臨床資料收集 記錄受試者的一般資料，包括年齡、性別、身高、體重指數(shù)(BMI)、收縮壓(SBP)及舒張壓(DBP)、空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG) 、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、血尿酸(SUA)、肌酐(Scr)。采用CKD-EPI公式[7]計(jì)算估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)。

1.4 ufPWV檢測 使用法國Super Sonic Imagine AixPlorer超聲診斷儀，探頭(SL2-10)頻率2～10 MHz。患者仰臥位，適當(dāng)墊高頸部，先對雙側(cè)頸動脈常規(guī)二維掃查，隨后選取頸總動脈較平直段，清晰顯示前后壁內(nèi)中膜結(jié)構(gòu)。待圖像穩(wěn)定后，啟動ufPWV成像系統(tǒng)并自動完成ufPWV掃描與測量，獲得PWV-BS及PWV-ES見圖1。測量誤差Δ<1.0 m/s視為有效測量，所有效測量均重復(fù)3次，并取雙側(cè)頸總動脈平均值作為最終結(jié)果。將所有數(shù)據(jù)及圖像記錄并儲存，待后續(xù)進(jìn)一步分析。

圖1 頸動脈ufPWV測值Figure 1 ufPWV measurements of carotid artery

2 結(jié)果

2.1 不同血尿酸水平之間臨床資料的比較 隨著血尿酸水平增高，年齡、BMI、TC、Scr、高血壓患病率及PWV-ES顯著增高(均P<0.05)，HDL、eGFR隨血尿酸水平增高顯著降低(均P<0.05)；性別、吸煙、糖尿病、SBP、DBP、TG、LDL、PWV-BS各組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 不同水平血尿酸人群臨床資料比較Table 1 Characteristics of participants according to serum uric acid quartile

2.2 男性與女性血尿酸、PWV-BS及PWV-ES的比較 男性血尿酸、PWV-BS及PWV-ES均顯著高于女性(P分別為<0.001、0.002、0.001)，見圖2。

圖2 男性與女性血尿酸、PWV-BS及PWV-ES的比較Figure 2 The differences of serum uric acid, PWV-BS, PWV-ES by gender

2.3 血尿酸與各臨床資料之間相關(guān)性分析 男性與女性血尿酸均與BMI、TC、Scr成正相關(guān)，與HDL、eGFR成負(fù)相關(guān)，并且女性相關(guān)程度大于男性。女性血尿酸還與年齡、LDL、PWV-ES成正相關(guān)(分別r=0.288，P<0.001；r=0.168，P=0.026；r=0.265，P<0.001)。男性血尿酸與年齡、LDL、PWV-ES無相關(guān)(P>0.05)。男性與女性血尿酸與SBP、DBP、TG、FBG、PWV-BS均無相關(guān)(P>0.05)。見表2。

表2 血尿酸與各臨床資料之間相關(guān)性Table 2 Correlation between serum uric acid and clinical parameters

2.4 血尿酸水平與PWV-ES增高的Logistic回歸分析 以PWV-ES增高與否作為因變量(以≥PWV-ES50%百分位數(shù)賦值為1，以0.05)。見表3。

表3 不同血尿酸水平與PWV-ES增高的Logistic回歸Table 3 Logistic regression analysis between serum uric acid and PWV-ES

3 討論

尿酸是人類嘌呤化合物的終末代謝產(chǎn)物，有清除氧自由基和保護(hù)紅細(xì)胞膜不被脂質(zhì)氧化的作用；同時(shí)尿酸也是一種強(qiáng)氧化劑，較高的SUA水平能促進(jìn)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、平滑肌細(xì)胞增生、炎癥產(chǎn)生以及一氧化氮產(chǎn)物減少，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化和血栓形成[8]。本研究發(fā)現(xiàn)PWV-ES隨著血尿酸水平的增高而增高，并且年齡、BMI、TC、Scr、PWV-ES及高血壓亦隨之增高。表明血尿酸增高可促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生，常伴有如高齡、高血壓、脂異常、肥胖等，這些心血管病危險(xiǎn)因素可協(xié)同血尿酸促進(jìn)動脈硬化的發(fā)生和發(fā)展。

進(jìn)一步通過性別間比較發(fā)現(xiàn)，男性血尿酸，PWV-BS、PWV-ES均高于女性。這與雄性激素可促進(jìn)尿酸的重吸收、減少排泄以及影響肝臟的嘌呤代謝過程，而雌激素可促進(jìn)腎臟尿酸排泄有關(guān)。同時(shí)由于雌激素對動脈結(jié)構(gòu)和功能具有保護(hù)性作用[9-10]，因此女性PWV-BS、PWV-ES均低于男性。然而，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)男性PWV與血尿酸并無相關(guān)性；女性血尿酸與PWV-ES呈正相關(guān)，但與PWV-BS并不相關(guān)。說明血尿酸與PWV的相關(guān)性在性別間存在明顯差異。進(jìn)一步Logistic回歸證實(shí)血尿酸是女性PWV-ES增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，男性血尿酸與PWV-ES之間無相關(guān)性，這與Rebora等[11]研究結(jié)果部分一致：有關(guān)血尿酸與PWV相關(guān)性的Meta分析，部分納入文獻(xiàn)在矯正混雜因素后，僅女性血尿酸與baPWV成正相關(guān)；而另有部分納入文獻(xiàn)認(rèn)為血尿酸與cfPWV在全體人群中成正相關(guān)。

盡管血尿酸與PWV的相關(guān)性在不同性別間存在差異的機(jī)制仍不十分明確,但以往研究[12-13]認(rèn)為女性尿酸水平與代謝綜合征及胰島素抵抗的聯(lián)系更加密切，尤其在圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性中, 隨血清尿酸水平的升高發(fā)生代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。研究[8,14]認(rèn)為女性尿酸異常與肥胖、高血糖、高甘油三酯、高血壓密切相關(guān)，而男性僅僅與肥胖、超重、高密度脂蛋白減低相關(guān)聯(lián)。而這些因素都是常見的動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致顯著的動脈彈性衰退。Ofori等[15]的研究解釋了女性血尿酸的水平低于男性，但血尿酸卻是女性全因死亡率和血管疾病死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[16]。本研究中女性與BMI及脂質(zhì)代謝的關(guān)系較男性更加密切，且考慮到本研究女性以中老年為主，這可能是血尿酸導(dǎo)致女性PWV-ES明顯增高的重要原因之一。

此外，雖然男性與女性尿酸水平都與腎功能密切相關(guān)，但在女性尿酸增高導(dǎo)致腎功能下降更明顯，且血尿酸增高的程度是導(dǎo)致eGFR下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[16-17]。本研究中血尿酸與eGFR成負(fù)相關(guān)，并且女性相關(guān)程度大于男性。血尿酸增高導(dǎo)致腎功能減退，進(jìn)而使得尿酸進(jìn)一步增高，如此反復(fù)，造成惡性循環(huán)[18]。隨著腎小球?yàn)V過率的降低，導(dǎo)致酸堿失衡、電解質(zhì)代謝紊亂、“血管保護(hù)性蛋白”(如胎球蛋白A)缺乏，動脈彈性減退硬度增加[19]。推測這些可能是導(dǎo)致女性血尿酸與PWV-ES相關(guān)性對eGFR有較強(qiáng)的依賴性的原因，但需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究具有一定的局限性，樣本量較少，研究對象是普通人群，對人群的特征無額外篩選，研究對象年齡跨度較大，對于使用的可能影響尿酸代謝的藥物并未納入研究，對研究結(jié)果可能有一定的偏差。

4 結(jié)論

血尿酸可間接反應(yīng)動脈硬化的進(jìn)展，同時(shí)PWV-ES可作為血尿酸對血管功能損傷早期無創(chuàng)性評估指標(biāo)；血尿酸是女性動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但其預(yù)測價(jià)值具有一定的eGFR依賴性。