曾 艷，馬春玲

0 引言

研究發(fā)現(xiàn)，30%以上的住院患者會受到用藥傷害，其中7%的患者受到嚴(yán)重傷害，合并腎功能損傷的患者是發(fā)生用藥傷害的高危人群[1]。慢性腎病患者(Chronic kidney disease,CKD)不適當(dāng)用藥的比例較高，一項包含23個國家49項研究的系統(tǒng)性分析顯示，住院和門診的CKD患者不適當(dāng)用藥的發(fā)生率分別為9.4%～81.1%和13%～80.5%。不適當(dāng)用藥與藥品不良事件相關(guān)，如延長住院時間和提高死亡率。目前對不適當(dāng)用藥的主要干預(yù)方式包括人工和信息系統(tǒng)對不適當(dāng)用藥的預(yù)警，但最有效的方式是臨床藥師對不適當(dāng)用藥向臨床做出及時反饋[2]。腎科是CKD患者相對集中的科室，本文通過分析比較醫(yī)藥共同建立嚴(yán)重腎功能減退患者禁用藥品臨床使用路徑前后藥師對該類藥物的干預(yù)效果，探討臨床藥師促進(jìn)臨床合理用藥的有效途徑。

1 資料與方法

選取2021年1-6月入住首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院腎科所有住院患者，對這些患者的腎功能[內(nèi)生肌酐清除率(CrCl，Cockcroft公式計算)和腎小球濾過率(GFR，CKD-EPI公式計算)進(jìn)行計算評估，對嚴(yán)重腎功能損傷患者[CrCl<30 ml/min或eGFR<30 ml/(min·1.73m2)]篩查是否使用說明書禁用藥品，發(fā)現(xiàn)問題后，與主治醫(yī)生進(jìn)行電話溝通，記錄干預(yù)結(jié)果。如干預(yù)失敗，記錄臨床拒絕干預(yù)的理由，一般不重復(fù)進(jìn)行干預(yù)；如接受干預(yù)，記錄事后相同問題是否重復(fù)出現(xiàn)。

2021年7月，藥師進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，與腎科醫(yī)生進(jìn)行溝通，共同建立2021年1-6月被干預(yù)藥物的臨床使用路徑。2021年8月-2022年1月再次對入住首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院腎科所有住院患者的腎功能(CrCl或GFR)進(jìn)行計算評估，對嚴(yán)重腎功能損傷患者根據(jù)建立的臨床路徑，對2021年1-6月干預(yù)過的藥品進(jìn)行篩查，發(fā)現(xiàn)問題后，與主治醫(yī)生進(jìn)行電話溝通，記錄干預(yù)結(jié)果。如干預(yù)失敗，記錄臨床拒絕干預(yù)的理由，一般不進(jìn)行重復(fù)干預(yù)；如接受干預(yù)，隨訪事后相同問題是否重復(fù)出現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床使用路徑建立前的篩查問題及干預(yù)結(jié)果 2021年1-6月，篩查到嚴(yán)重腎功能減退患者使用禁用藥品9種，篩查問題及干預(yù)結(jié)果見表1。

表1 臨床路徑前對嚴(yán)重腎功能減退患者禁用藥品的篩查問題及干預(yù)結(jié)果

2.2 與臨床溝通后建立的臨床使用路徑 2021年7月，通過與臨床進(jìn)行反復(fù)溝通，根據(jù)表2所示的原則，針對9種藥物建立了相應(yīng)的臨床路徑，見表3。

表2 嚴(yán)重腎功能減退患者臨床路徑建立原則

表3 被干預(yù)藥物的臨床應(yīng)用路徑

2.3 臨床使用路徑建立后的篩查問題及干預(yù)結(jié)果 2021年8月至2022年2月再次審核腎科住院患者以上9種藥物在嚴(yán)重腎功能減退患者的使用情況，并根據(jù)臨床使用路徑篩查相關(guān)問題。臨床路徑建立后嚴(yán)重腎功能減退患者禁用藥品篩查問題及干預(yù)結(jié)果見表4。

表4 臨床路徑建立后嚴(yán)重腎功能減退患者禁用藥品篩查問題及干預(yù)結(jié)果

3 討論

腎臟是體內(nèi)藥物排泄的重要器官，當(dāng)腎功能受損時，易導(dǎo)致主要從腎臟排泄的藥物蓄積，導(dǎo)致相應(yīng)的毒性反應(yīng)。腎功能減退尤其嚴(yán)重腎功能減退或腎衰竭的患者不僅腎小球濾過率顯著降低，血液中白蛋白水平、細(xì)胞外液體積、代謝酶和藥物轉(zhuǎn)運體的活性，甚至藥物對患者的療效和毒性也可能發(fā)生改變[3]，某些藥物的說明書明確將腎功能嚴(yán)重減退或腎衰竭列為禁忌證。慢性腎臟病患者由于并發(fā)癥較多，服用藥品較多，而部分患者需要透析治療，這些都增加了腎科住院患者用藥的復(fù)雜性，是發(fā)生不適宜用藥的高危人群，是臨床藥師應(yīng)該重點關(guān)注的人群[4]。

臨床藥師在建立臨床路徑前根據(jù)藥品說明書對嚴(yán)重腎功能減退患者禁用藥品的干預(yù)效果并不理想，不僅大部分藥品臨床拒絕停用，且經(jīng)過干預(yù)停用的藥品，干預(yù)后在其他患者也反復(fù)出現(xiàn)。經(jīng)過分析，可能有如下原因。

首先，臨床藥師在建議停用某些臨床必需的藥品時，未對替代藥品做出建議，導(dǎo)致臨床出現(xiàn)用藥選擇困難。例如洛索洛芬鈉等非甾體抗炎藥，因為具有一定腎毒性，藥品說明書中或指南中均明確指出，嚴(yán)重腎功能減退患者[eGFR<30 ml/(min·1.73m2)]避免使用[5-6]。但這類患者如出現(xiàn)疼痛、發(fā)熱癥狀，臨床醫(yī)生會出現(xiàn)選藥困難。其次，對于某些說明書禁用的藥品，國內(nèi)外指南或者權(quán)威國外藥品信息數(shù)據(jù)庫有證據(jù)支持其使用。例如，別嘌醇片說明書指明嚴(yán)重腎功能減退患者禁用，但在國外的藥品說明書[7]、權(quán)威醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，如Micromedex[8]和Lexicom[9]分別對eGFR<5 ml/(min·1.73 m2)和CrCl<3 ml/min的患者均有劑量推薦，而對于此類患者，本院沒有替代藥品可用。最后，可能是因為醫(yī)生和藥師對于用藥方面均存在一定認(rèn)識方面的誤區(qū)，例如，醫(yī)生認(rèn)為阿卡波糖可以通過透析進(jìn)行清除，所以透析患者可以使用。

根據(jù)我國藥品管理的相關(guān)法律法規(guī)，當(dāng)發(fā)生糾紛時，藥品說明書可以作為法律事實的認(rèn)定依據(jù)，超說明書用藥是不受法律保護(hù)的，但說明書又存在一定的滯后性和其他限制[10]。如某些藥物已經(jīng)有比較充分的循證證據(jù)證明可安全用于某些患者，但說明書仍將其列為禁忌證。所以藥師在綜合考慮各方面因素的前提下，首先確立了嚴(yán)重腎功能減退患者禁用藥物的臨床使用途徑的建立原則。說明書禁用的藥品，本院如果有替代藥品要進(jìn)行替代；無替代藥品，有充分的文獻(xiàn)報道、循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果等證據(jù)(相同通用名稱的國外說明書，國內(nèi)外醫(yī)學(xué)和藥學(xué)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)發(fā)布的指南等可作為高一級證據(jù)[11])支持的，按照我院規(guī)定，進(jìn)行超說明書用藥申請并備案后可以使用；沒有證據(jù)支持，又無替代藥品，停用該藥品，但應(yīng)評估此治療必要性，如必要性強(qiáng)，應(yīng)上報科室領(lǐng)導(dǎo)，反映臨床引進(jìn)替代藥品的需求。

藥師在建立臨床路徑之前，先進(jìn)行了文獻(xiàn)調(diào)研，收集整理了相關(guān)藥品的國內(nèi)外說明書、指南、藥品數(shù)據(jù)庫的大量信息，對于藥品是否繼續(xù)使用、以何種藥品進(jìn)行替代以及其他措施擬定了初步方案，某些方案甚至同時包含了數(shù)條路徑以供選擇。藥師向醫(yī)生展示循證證據(jù)，并將初步方案與醫(yī)生(病區(qū)主任及主治醫(yī)生)進(jìn)行討論，對于某些路徑進(jìn)行了修正，確立最終的臨床路徑。

在最后確立的臨床路徑中，對于阿司匹林和阿卡波糖，分別以療效近似，說明書沒有禁忌證的氯吡格雷和伏格列波糖作為替代。對于洛索洛芬鈉，則推薦了疼痛階梯治療級別相當(dāng)，具有大量循證證據(jù)[12-13]支持的對乙酰氨基酚作為替代藥物。對于別嘌醇這種臨床必須，本院無合適替代藥物，有大量的循證證據(jù)證實其使用安全的藥品，經(jīng)過溝通，由臨床提交超說明書用藥申請，在倫理委員會備案后可以使用。而琥珀酸亞鐵口服劑型[14]、法莫替丁片[14]因為同樣有循證證據(jù)支持，也在超說明書使用備案后繼續(xù)使用。

臨床藥師與醫(yī)生共同建立的臨床路徑，是在充分評估醫(yī)藥學(xué)循證證據(jù)的基礎(chǔ)上，綜合考慮醫(yī)院藥品供應(yīng)、患者依從性、費用等其他因素，與醫(yī)生進(jìn)行充分的溝通后建立的，目的是保證患者能獲得必需的藥物治療，保證其用藥安全，同時維護(hù)醫(yī)務(wù)人員的自身利益，這樣才能獲得臨床的認(rèn)可。另外，近年來雖然信息系統(tǒng)的應(yīng)用能提高審核發(fā)現(xiàn)問題的效率，但是有研究發(fā)現(xiàn)，并不能有效降低醫(yī)生醫(yī)囑錯誤的發(fā)生率，采取相應(yīng)的管理措施和醫(yī)生教育是必要的附加手段[15]。臨床路徑的建立有醫(yī)師管理層的加入，是醫(yī)藥協(xié)商后形成的共同協(xié)議，路徑本身兼具管理和教育的特質(zhì)，使其影響程度顯著提升，取得良好的干預(yù)效果。