顧彬，黃富表，李泓鈺，宋魯平

1.首都醫(yī)科大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，北京市 100068；2.中國(guó)康復(fù)研究中心北京博愛(ài)醫(yī)院，北京市 100068；3.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，寧夏銀川市 750003；4.深圳大學(xué)總醫(yī)院，廣東深圳市 518071

0 引言

腦卒中可導(dǎo)致睡眠調(diào)節(jié)相關(guān)腦結(jié)構(gòu)受損，引起睡眠效率降低，睡眠覺(jué)醒周期異常等問(wèn)題。卒中后失眠(post-stroke insomnia,PSI)發(fā)生率為20%～59.5%，不僅降低患者體力，影響神經(jīng)系統(tǒng)功能康復(fù)，而且增加腦卒中再發(fā)、認(rèn)知下降、焦慮抑郁狀態(tài)、自殺等身心風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者生活質(zhì)量造成影響，可貫穿腦卒中發(fā)生、發(fā)展、結(jié)局全過(guò)程[1-4]。

目前，臨床上PSI 干預(yù)首選藥物治療[5]，輔助以睡眠健康綜合教育[6]、認(rèn)知行為治療[7]、經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)[8]等方法，以期達(dá)到最佳治療效果。經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)與TMS 同屬非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，兩者機(jī)制相近且各有優(yōu)勢(shì)。tDCS 通過(guò)恒定、低強(qiáng)度直流電對(duì)神經(jīng)元膜電位進(jìn)行閾下調(diào)制，改變大腦皮質(zhì)興奮性，具有無(wú)創(chuàng)便捷、費(fèi)用低、副作用少等優(yōu)勢(shì)，被應(yīng)用于治療腦卒中后情緒障礙[9]和睡眠障礙[10]。本研究擬觀察tDCS 對(duì)PSI患者睡眠及情緒的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究使用PASS (Power Analysis and Sample Size)軟件計(jì)算樣本量，以匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI)為主要評(píng)價(jià)方法，檢索相關(guān)文獻(xiàn)，將治療前后的匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)平均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差輸入軟件后，設(shè)置α(檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn))=0.05，1-β(檢驗(yàn)效能)=0.9。結(jié)果顯示每組樣本量為18，考慮到20%脫失率，每組各納入22例。

選擇2019 年11 月至2021 年5 月北京博愛(ài)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)中心接收的PSI 患者44 例。腦卒中診斷符合全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，經(jīng)頭部CT 或MRI 掃描證實(shí)；失眠診斷符合《中國(guó)失眠癥診斷與治療指南2017 版》制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。PSI 的診斷需同時(shí)滿(mǎn)足腦卒中和失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①失眠出現(xiàn)在卒中后；②腦出血和腦梗死，病程在1 個(gè)月以上；③年齡≥ 18 歲；④意識(shí)清楚、查體合作、能保持坐位30 min以上，能配合完成各種測(cè)試；⑤無(wú)疼痛等影響睡眠的其他因素；⑥研究對(duì)象及家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①短暫性腦缺血發(fā)作；②卒中前有失眠、焦慮、抑郁等病史；③中重度認(rèn)知障礙及失語(yǔ)；④無(wú)法配合康復(fù)治療；⑤刺激部位不適合佩戴tDCS，如顱骨空洞、裂縫或修補(bǔ)等；⑥不能配合本研究的各種情況。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：由于各種原因，如緊急事件、缺乏療效、副作用、研究對(duì)象主動(dòng)退出等，無(wú)法完成所有過(guò)程而提前退出。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者分為對(duì)照組(n=22)和試驗(yàn)組(n=22)，每組脫落2 例。兩組性別、年齡、病程、卒中類(lèi)型和病灶側(cè)別均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

本研究經(jīng)中國(guó)康復(fù)研究中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)(No.2019-32-1)，所有研究對(duì)象均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

兩組均采用常規(guī)治療。試驗(yàn)組行tDCS 真刺激，每天1 次，每周5 d，共4 周。對(duì)照組進(jìn)行與試驗(yàn)組刺激部位、時(shí)間、頻次相同的tDCS假刺激。

1.2.1 常規(guī)治療

包括常規(guī)藥物治療、康復(fù)治療和康復(fù)護(hù)理。根據(jù)患者病情給予對(duì)癥藥物治療；根據(jù)個(gè)體功能障礙情況給予常規(guī)康復(fù)治療，包括作業(yè)治療、物理治療等；針對(duì)失眠癥狀給予相應(yīng)的常規(guī)護(hù)理策略，包括控制患者白天睡眠時(shí)間、創(chuàng)造良好的夜晚睡眠環(huán)境、疏導(dǎo)不良情緒、開(kāi)展健康宣教等。

1.2.2 tDCS

睡前在病房中行tDCS 治療。室內(nèi)環(huán)境要求安靜舒適，無(wú)其他刺激。整個(gè)過(guò)程中患者保持清醒，平靜坐位或臥位，不執(zhí)行任何附加任務(wù)。采用JX-tDCS-1型tDCS設(shè)備(江西華恒京興醫(yī)療科技有限公司)，陽(yáng)極放在F3 區(qū)(國(guó)際10-20 腦電圖系統(tǒng))，即左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)，陰極放在F4 區(qū)，即右側(cè)DLPFC。tDCS 真刺激通電電流2 mA，刺激持續(xù)時(shí)間每次20 min；假刺激僅在刺激開(kāi)始前15 s 通電，之后程序自動(dòng)斷電，其他參數(shù)與真刺激相同。試驗(yàn)過(guò)程中如發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)不適、注意力過(guò)于分散或者疼痛等，則對(duì)患者的不良反應(yīng)進(jìn)行客觀評(píng)估并記錄，以確定是否需要停止tDCS治療。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

分別于治療前、治療1 個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估；本研究為前瞻性單盲(評(píng)估者盲)隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)估者對(duì)觀察對(duì)象分組不知情。

1.3.1 PSQI

本研究?jī)H用參與計(jì)分的18 個(gè)積分條目，組成7 個(gè)分項(xiàng)：睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物和日間功能障礙。每項(xiàng)0～3 分，總分0～21 分?？偡?6 分，睡眠正常；6～7 分，輕度失眠；8～14分，中度失眠；>14分，重度失眠。得分越高代表睡眠質(zhì)量越差[14]。

1.3.2 漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)

所有項(xiàng)目采用0～4 分的5 級(jí)評(píng)分法，共14 項(xiàng)，總分越高焦慮越嚴(yán)重。總分<7 分，沒(méi)有焦慮癥狀；7～13 分，可能有焦慮，14～20 分，肯定有焦慮；21～28分，肯定有明顯焦慮，≥ 29分，可能為嚴(yán)重焦慮[15]。

1.3.3 漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)

共17 個(gè)項(xiàng)目，各項(xiàng)目采用0～4 分的5 級(jí)評(píng)分法，評(píng)分越高抑郁越嚴(yán)重?？偡?7分，無(wú)抑郁；7～17分，輕度抑郁；18～24 分，中度抑郁；>24 分，重度抑郁[16]。

1.3.4 睡眠監(jiān)測(cè)

采用基于心肺耦合技術(shù)[17]的M1-C1009910 型Sleepimage睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(北京普康科健醫(yī)療設(shè)備有限公司)監(jiān)測(cè)一個(gè)整夜的睡眠過(guò)程，主要睡眠參數(shù)包括睡眠質(zhì)量指數(shù)、睡眠總時(shí)間、睡眠潛伏期、睡眠效率、覺(jué)醒轉(zhuǎn)換次數(shù)和快速眼動(dòng)期睡眠時(shí)間。

睡眠質(zhì)量指數(shù)是基于臨床驗(yàn)證作為睡眠健康的總體指標(biāo)，用于跟蹤隨時(shí)間變化的睡眠質(zhì)量，是心肺耦合生物標(biāo)志物，即睡眠質(zhì)量、睡眠穩(wěn)定性、睡眠片段化和周期性的匯總指標(biāo)，以0～100 的整數(shù)分值顯示，分值越高說(shuō)明睡眠質(zhì)量越好，預(yù)期值>55 分，≤ 55 分表示睡眠質(zhì)量較差。睡眠總時(shí)間是入睡至最后覺(jué)醒前的時(shí)間累計(jì)，預(yù)期值480～600 min。睡眠潛伏期是入睡至睡眠第一期出現(xiàn)的時(shí)間，預(yù)期值<30 min，≥ 30 min 則為入睡困難。睡眠效率是睡眠總時(shí)間與睡眠機(jī)會(huì)時(shí)間之比，預(yù)期值>85%，≤ 85%則表示睡眠效率較低[18]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料服從正態(tài)分布，以()表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t/t'檢驗(yàn)，治療前后組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；不服從正態(tài)分布，以M(Ql,Qu)表示，采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

共4 例脫落，試驗(yàn)組1 例因tDCS 刺激時(shí)頭皮針刺樣疼痛退出，1 例因病情變化退出；對(duì)照組1 例因病情變化退出，1例因效果不佳退出。

2.1 PSQI評(píng)分

治療前，兩組PSQI 評(píng)分比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。治療1 個(gè)月后，兩組PSQI 評(píng)分均顯著降低(P<0.001)，試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(P<0.01)；但兩組仍屬于中度失眠。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后PSQI評(píng)分比較

2.2 HAMA評(píng)分

治療前，兩組HAMA 評(píng)分比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。治療1個(gè)月后，兩組HAMA 評(píng)分均顯著低于治療前(P<0.001)，且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。治療后，試驗(yàn)組屬于可能有焦慮，對(duì)照組屬于肯定有焦慮。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后HAMA評(píng)分比較

2.3 HAMD評(píng)分

治療前，兩組HAMD 評(píng)分無(wú)顯著性差異(P>0.05)。治療1個(gè)月后，兩組HAMD 評(píng)分均顯著低于治療前(P<0.001)，但兩組間比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)。治療后，兩組均屬于輕度抑郁。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后HAMD評(píng)分比較

2.4 睡眠監(jiān)測(cè)

治療前，兩組睡眠監(jiān)測(cè)各指標(biāo)比較均無(wú)顯著性差異(P>0.05)；治療1 個(gè)月后，兩組睡眠質(zhì)量指數(shù)、睡眠效率均顯著高于治療前(P<0.001)，睡眠總時(shí)間均顯著長(zhǎng)于治療前(P<0.001)，睡眠潛伏期均顯著短于治療前(P<0.001)，覺(jué)醒轉(zhuǎn)換次數(shù)均顯著少于治療前(P<0.001)；試驗(yàn)組快速眼動(dòng)期時(shí)間延長(zhǎng)(P<0.05)；試驗(yàn)組睡眠質(zhì)量指數(shù)、睡眠總時(shí)間、睡眠效率、覺(jué)醒轉(zhuǎn)換次數(shù)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，但兩組間睡眠潛伏期、快速眼動(dòng)期時(shí)間無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

從預(yù)期值角度來(lái)看，試驗(yàn)組睡眠質(zhì)量仍較差，睡眠總時(shí)間仍少于預(yù)期值；兩組睡眠潛伏期均達(dá)到預(yù)期值，睡眠效率仍較低。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后各項(xiàng)睡眠參數(shù)比較

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，tDCS 可以改善PSI 患者睡眠質(zhì)量、焦慮情緒，但對(duì)抑郁情緒、睡眠潛伏期、快速眼動(dòng)期時(shí)間等影響不明顯，對(duì)睡眠結(jié)構(gòu)影響不大。這與國(guó)內(nèi)外其他tDCS 改善睡眠治療的研究結(jié)果相近[19-22]。臨床上PSI 常并發(fā)抑郁、焦慮狀態(tài)，三者關(guān)系復(fù)雜，較難識(shí)別因果，若共存則會(huì)產(chǎn)生額外的不良后果，嚴(yán)重?fù)p害健康，生活質(zhì)量更差，治療難度更大，因此需要積極同步處理，同時(shí)介入[23]。

本研究顯示，tDCS 結(jié)合常規(guī)治療對(duì)PSI患者的睡眠狀況、焦慮狀態(tài)、抑郁狀態(tài)較治療前均有較好的改善，盡管沒(méi)有達(dá)到治愈的標(biāo)準(zhǔn)，但同時(shí)也說(shuō)明PSI 并發(fā)焦慮、抑郁狀態(tài)臨床治療的難度。有研究發(fā)現(xiàn)，tDCS 聯(lián)合運(yùn)動(dòng)想象療法治療對(duì)改善患者睡眠狀況有較好效果[24]。一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，缺血性腦卒中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)增多，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)減少，引發(fā)PSI[25]。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)神經(jīng)元活躍時(shí)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞跨膜電位也會(huì)因而改變，對(duì)γ-氨基丁酸、谷氨酸的釋放和穩(wěn)定起調(diào)控作用，因此認(rèn)為tDCS 通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)影響神經(jīng)遞質(zhì)濃度[26]。另外，磁共振波譜研究顯示，陽(yáng)極tDCS 可減少γ-氨基丁酸的局部濃度，而陰極tDCS 則降低谷氨酸水平[27]，這與藥物治療卒中后抑郁、失眠的機(jī)制接近[28]。同樣，tDCS 在抑郁性失眠[29]的治療中也得到應(yīng)用，改善睡眠質(zhì)量的同時(shí)改善情緒。

額葉在睡眠的啟動(dòng)、維持過(guò)程中發(fā)揮重要作用[30]，因而對(duì)于刺激靶點(diǎn)選擇，出現(xiàn)F3-F4 即左-右側(cè)DLPFC比較主流的方法，本研究亦采用此方法。多項(xiàng)采用tDCS 治療睡眠障礙的研究將陽(yáng)極刺激靶點(diǎn)選擇在DLPFC[21-22,31]。DLPFC 作為大腦皮質(zhì)進(jìn)行情緒調(diào)節(jié)的重要腦區(qū)，抑郁患者左側(cè)DLPFC 興奮性可能降低，右側(cè)DLPFC 興奮性可能增加[32-33]。國(guó)外研究以抑郁癥患者和雙相情感障礙患者為對(duì)象，使用tDCS 陽(yáng)極刺激左側(cè)DLPFC 后，患者的睡眠質(zhì)量得到改善[34]。tDCS應(yīng)用于腦卒中康復(fù)治療的刺激電流強(qiáng)度常為1.0～2.0 mA，刺激持續(xù)時(shí)間一般不超過(guò)30 min，多數(shù)tDCS研究設(shè)置刺激電流2 mA，刺激時(shí)長(zhǎng)20 min，每周5 d，連續(xù)刺激1～4周[35]，本研究亦采取此方案。

在安全性方面，一項(xiàng)Meta 分析納入209 項(xiàng)研究(回顧1998 年到2010 年的172 篇文章)，評(píng)估tDCS 在不同實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中的安全性，報(bào)道的輕度或暫時(shí)副作用中最常見(jiàn)的是發(fā)癢、刺痛、頭痛、燒灼感或不適感，結(jié)果顯示一些輕度副作用如發(fā)癢和刺痛，在tDCS 刺激組中比假刺激組更常見(jiàn)，但并無(wú)顯著性差異[36]。一項(xiàng)MRI 研究表明，tDCS 不會(huì)導(dǎo)致受試者大腦組織水腫、血腦屏障失衡及腦組織結(jié)構(gòu)的改變[37]。本研究中僅出現(xiàn)1例因tDCS刺激時(shí)頭皮針刺樣疼痛退出，并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，可以說(shuō)tDCS 安全性較高，當(dāng)然也可能因?yàn)楸狙芯颗懦孙B骨空洞、裂縫或修補(bǔ)等患者；并且操作者嚴(yán)格遵守設(shè)備使用程序、操作指引和實(shí)驗(yàn)室規(guī)定的安全操作規(guī)章制度。

PSI 給患者的康復(fù)進(jìn)程帶來(lái)很大困擾，長(zhǎng)期失眠會(huì)嚴(yán)重影響免疫力，增加患者卒中后焦慮抑郁的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而焦慮抑郁又進(jìn)一步負(fù)面影響睡眠，它們相互影響，互為因果，最終甚至導(dǎo)致腦卒中復(fù)發(fā)[38]?？紤]到藥物治療容易產(chǎn)生耐藥性和依賴(lài)性，認(rèn)知行為治療依賴(lài)操作者水平且治療周期長(zhǎng)，TMS價(jià)格昂貴且容易有不良反應(yīng)，tDCS 因其經(jīng)濟(jì)安全、無(wú)創(chuàng)便捷、副作用少等優(yōu)勢(shì)，為PSI 干預(yù)提供了新的治療思路；且隨著基礎(chǔ)機(jī)制研究的進(jìn)展及臨床療效循證依據(jù)的增多，其作為臨床治療的輔助手段，將越來(lái)越廣泛應(yīng)用到臨床實(shí)踐中。

本研究還存在一定局限性。未進(jìn)行加強(qiáng)治療和隨訪，不能明確tDCS 的長(zhǎng)期療效和后續(xù)效應(yīng)；未檢測(cè)神經(jīng)遞質(zhì)，未來(lái)研究可以改進(jìn)，研究tDCS 對(duì)中樞睡眠-覺(jué)醒系統(tǒng)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的影響；樣本量相對(duì)較少，刺激靶點(diǎn)的選擇也僅僅依據(jù)既往對(duì)卒中后抑郁[39]、失眠的研究，不能充分探討tDCS對(duì)PSI的療效，未來(lái)應(yīng)設(shè)計(jì)更規(guī)范的大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究，為臨床具體應(yīng)用提供依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。