吳慧民，何 標，沈文清，孫話羽，王凱鵬，劉夢潔

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)是一種以進行性認知功能障礙和學習記憶喪失為主要臨床癥狀的增齡性中樞神經(jīng)退行性疾病，以細胞外異常聚集的β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)形成的老年斑、tau蛋白的異常磷酸化和神經(jīng)元丟失為主要病理特征?！癆β級聯(lián)學說”認為細胞外異常積聚的Aβ是AD發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。Aβ異常增多誘發(fā)腦內(nèi)慢性神經(jīng)炎癥反應、神經(jīng)突觸功能障礙、氧化應激反應和神經(jīng)元纖維纏結(jié)等，導致神經(jīng)元結(jié)構(gòu)功能異常[1, 2]。截至目前，AD確切發(fā)病機制仍不明了，但機體衰老被認為是導致AD發(fā)病的獨立危險因素。隨著全球老齡化程度的加劇，AD的發(fā)病率將會急劇上升。到2050年，全球AD患者預計將超過1億[2]。AD已經(jīng)演變成為嚴峻的公共衛(wèi)生問題，嚴重危害著老年人的身心健康。針對AD的預防和治療已經(jīng)成為醫(yī)學界亟待解決的世界性難題，但目前針對AD藥物治療方面的研發(fā)進展緩慢，臨床治療效果也不甚理想。

近幾年，體育鍛煉在預防和延緩AD病理進程中的作用效果引起學界越來越多的關注。流行病學研究結(jié)果表明：與有久坐習慣的人群相比，經(jīng)常參加體育鍛煉的人群患癡呆和AD的風險分別下降了28%和45%[3]。已有研究結(jié)果證實[4～6]，運動可顯著改善AD患者的學習記憶能力和認知功能。但目前對于AD的運動干預方法較為雜亂，可改善AD的高效鍛煉方法有待進一步驗證。目前，針對AD的運動干預研究多集中于有氧運動形式[7～9]。

抗阻運動作為常見的身體鍛煉形式，主要是通過肌肉的持續(xù)收縮抵抗外界阻力，規(guī)律性抗阻運動對提高個體的肌肉質(zhì)量和肌肉耐力、提高個體健康水平和改善身體成分具有重要作用。近幾年的中國研究證實，抗阻運動對AD患者的認知功能具有改善作用[10,11]。Holthoff等[12]通過對15例AD患者進行12周的抗阻訓練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，12周的抗阻運動可顯著提高AD患者的認知功能。肖樂等[13]對20例AD患者實施8周的抗阻運動干預，結(jié)果證明，抗阻運動可明顯促進AD患者的認知功能和運動功能的改善。但也有部分研究認為抗阻運動對AD患者認知功能并沒有明顯的改善作用。例如，Vital等[14]對17例AD患者進行16周的抗阻訓練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗阻運動并未顯著改善AD患者的認知功能。Tsai等[15]對18名AD患者進行16周的抗阻運動干預，發(fā)現(xiàn)抗阻運動對AD患者的認知功能無明顯改善。因此，需要更進一步的研究和全面的評價，才能證實抗阻運動對AD患者認知功能否具有改善作用。

1 研究方法

本研究Meta分析所采用的研究方法與分析過程遵循國際指南(The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate health careinterventions: explanation and elaboration)[19]的建議和要求(見圖1)。

圖1 基于RCT實驗的Meta分析：PRISMA聲明

1.1 納入和排除文獻的標準

1.1.1 納入標準(1)研究類型：隨機對照試驗(Randomized controlled trial，RCT)；(2)研究對象：已被診斷為AD或者符合精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊——第四版診斷標準的AD患者；(3)運動類型：抗阻運動；(4)結(jié)局檢測指標：簡明精神狀態(tài)量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)、阿爾茨海默病認知功能評定量表(Alzheimer's Disease Assessment Scale-cognitive subscale，ADAS-cog)和蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)。

1.1.2 排除標準(1)研究對象為非AD的患者；(2)非隨機對照試驗和其他試驗方案；(3)試驗設計不嚴謹?shù)奈墨I；(4)動物實驗類文獻；(5)重復發(fā)表或雷同的文獻；(6)干預方式為非抗阻訓練的方式和抗阻運動與其他形式的運動結(jié)合的方式；(7)試驗數(shù)據(jù)缺乏或描述模糊導致無法計算的文獻；(8)評論、系統(tǒng)評價和綜述類文獻。

1.2 文獻檢索策略

通過檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、Web of science 、The Cochrane library、Pub Med、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、Embase數(shù)據(jù)庫查找有關文獻。中文以阿爾茨海默癥、抗阻訓練、認知功能、隨機對照試驗等為關鍵詞，以阿爾茨海默病、癡呆、老年癡呆、AD、阻力訓練、力量訓練、力量練習、認知、記憶、隨機對照實驗和RCT為自由詞進行檢索；英文以Alzheimer's disease、Resistance training、Resistance exercises、cognitive function、Randomized controlled trial為關鍵詞，以dementia、Alzheimer Dementia、Resistance motion、strength training、Strength exercises、cognitive、memory、randomized controlled和RCT為自由詞進行檢索、檢索時間均為建庫至2021年4月。共檢索出2 168篇文獻。

1.3 文獻資料與數(shù)據(jù)的提取

為確保篩選過程中的可靠性，避免主觀偏見，資料提取和輸入由2位研究人員分別采用獨立雙盲的方式完成；使用Note Express軟件進行文獻管理，排除重復文獻以及明顯不符合標準的文獻，經(jīng)過初篩和復篩之后，對剩余文獻進行全文瀏覽，最終確定納入本次研究的文獻。采用標準化表格對文獻資料中的相關數(shù)據(jù)進行提取。提取內(nèi)容包括作者姓名、發(fā)表年份、地區(qū)、樣本量、運動周期、運動時間、運動頻次、抗阻運動形式和結(jié)局檢測指標。

1.4 統(tǒng)計分析

本研究通過使用Rev man 5.4軟件制作森林圖、漏斗圖以及使用Stata軟件進行漏斗圖的Egger檢驗，對所納入文獻進行Meta分析。若所納文獻的結(jié)局檢測指標屬于連續(xù)型變量且結(jié)局測量指標不同，宜采用標準均數(shù)差(stand mean difference，SMD)和95%置信區(qū)間(95%CI)為效應尺度進行合并效應量；若所納文獻的結(jié)局指標屬于連續(xù)型變量，但結(jié)局測量指標相同，宜采用加權(quán)平均差(weight mean difference，WMD)和95%置信區(qū)間(95%CI)為效應尺度進行合并效應量。采用I2和P值為統(tǒng)計量對7組研究間的異質(zhì)性進行檢驗：當I2<50%，P>0.1時，提示各研究間無異質(zhì)性，可以直接采用固定效應模型(Fixed-Effects Model)合并效應量；當I2>50%，P<0.1時，提示各研究間存在異質(zhì)性，應該對異質(zhì)性的來源采取進一步分析。分析后若仍存在異質(zhì)性，宜采用隨機效應模型(Random-effects Model)合并效應量。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初步檢索出相關文獻2 168篇，并且手工檢索補充文獻2篇，總共獲取文獻2 170篇。其中包括2 154篇英文文獻、16篇中文文獻。導入Note Express文獻管理軟件，經(jīng)過剔除重復文獻、排除綜述、系統(tǒng)評價和動物試驗、閱讀標題和摘要、閱讀全文、參考納入和排除標準進行逐層篩選后，最終納入文獻7篇。文獻篩選流程如圖2所示。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 文獻納入基本特征

本研究納入7篇文獻，其中1篇為中文文獻，其余均為外文文獻；納入文獻發(fā)表年份為2014～2021年；7篇文獻作者來自韓國、德國、澳大利亞、中國?？偣搏@得樣本307例受試者納入Meta分析，其中實驗組157人，對照組150人。干預周期為8周～6個月，低頻率運動為90～120分鐘/周，高頻率運動為180～270分鐘/周[20]。結(jié)局檢測指標為MMSE、ADAS-Cog和MOCA。納入文獻的基本信息如表1所示。

表1 納入文獻的基本信息

2.3 文獻質(zhì)量評價

對納入的文獻，通過采用改良的JADAD評分量表進行文獻質(zhì)量評價，按照文獻隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法及是否描述研究參與者撤出或退出詳情等情況進行評分。定義總分4～7分為高質(zhì)量研究，總分1～3分為低質(zhì)量研究。本研究納入的文獻中，Jadad 評分均在4～7分之間，文獻質(zhì)量得到保證。納入文獻質(zhì)量評價表如表2所示。

表2 納入文獻質(zhì)量評價表

2.4 Meta分析結(jié)果

納入的7個連續(xù)數(shù)值型研究報告了抗阻運動干預組與對照組不同量表評分的均數(shù)(Mean)與標準差(SD)。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2=0%<50%，P=0.58>0.1，提示本次研究選擇的7篇文獻之間無異質(zhì)性，可以選擇固定效應模型進行Meta分析。為了確保研究的穩(wěn)定性和準確性，繼續(xù)進行敏感性分析。對本次的7篇文獻進行敏感性分析，相應減去每一篇文獻后，觀察I2和P值，結(jié)果顯示，無任何1篇文獻對本次Meta分析的結(jié)果造成很大干擾，意味著本次研究具有較好的穩(wěn)定性。由于結(jié)局檢測指標不同，采用SMD進行數(shù)據(jù)分析，得到合并效應量[SMD=0.32、95%CI(0.09-0.55)，P=0.006<0.05]，具有統(tǒng)計學意義。森林圖(見圖3)顯示：抗阻運動對AD患者認知功能干預效果的合并效應量中方塊與無效線無交叉且檢測量表分數(shù)普遍提高，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗阻運動對AD患者認知功能的總體干預效果試驗組優(yōu)于對照組，提示抗阻運動可以顯著改善AD患者的認知功能。

圖3 抗阻運動對AD患者認知功能干預效果的Meta分析

2.5 發(fā)表偏倚檢驗

漏斗圖主要用于觀察納入研究文獻的發(fā)表偏倚情況。結(jié)果顯示(見圖4)：納入文獻分布在中軸線附近，漏斗圖基本對稱，但漏斗圖是從直觀上識別是否存在發(fā)表偏倚的方法，因此需要通過定量分析對漏斗圖進行檢驗。故采用Egger法進行客觀檢驗(見表3)，P=0.094，結(jié)果提示無明顯發(fā)表偏倚。

圖4 漏斗圖

表3 Egger法檢驗結(jié)果

2.6 二級分析

2.6.1 運動頻率對AD患者認知功能的影響2篇文獻共選取149例患者，分析高頻率抗阻運動(180～270分鐘/周)在改善AD患者認知功能方面的影響。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2=0%<50%，P=0.80，提示本次研究選擇的2篇文獻之間不存在異質(zhì)性，宜采用固定效應模型進行Meta分析。由于結(jié)局檢測量表相同，故采用WMD進行數(shù)據(jù)分析，得到合并效應量[WMD=1.40、95%CI(0.38，2.42)，P=0.007]，具有統(tǒng)計學意義。森林圖(見圖5)顯示，高頻率抗阻運動對AD患者認知功能干預效果的合并效應量落在無效線右側(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高頻率抗阻運動對AD患者認知功能的干預效果試驗組優(yōu)于對照組。提示高頻率抗阻運動可以顯著改善AD患者的認知功能。

5篇文獻共選取158例患者，分析低頻率抗阻運動(90～120分鐘/周)在改善AD患者認知功能方面的影響。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2=0%<50%，P=0.45，提示本次研究選擇的5篇文獻之間不存在異質(zhì)性，宜采用固定效應模型進行Meta分析。由于結(jié)局檢測量表不同，故采用SMD進行數(shù)據(jù)分析,得到合并效應量[SMD=0.21、95%CI(-0.11，0.54),P=0.20],不具有統(tǒng)計學意義。森林圖(見圖6)顯示：低頻率抗阻運動對AD患者認知功能干預效果的合并效應量中方塊與無效線有交叉。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低頻率抗阻運動不能顯著改善AD患者認知功能。二者相比，高頻率抗阻運動改善AD患者認知功能的效果優(yōu)于低頻率抗阻運動。

2.6.2 高強度抗阻運動對AD患者認知功能的影響不同運動強度的抗阻運動對AD患者認知功能改善效果可能會有所不同。由于納入文獻中對高強度抗阻運動的范圍并沒有明確的界定，因此未來仍需要進一步明確高強度抗阻運動的范圍進行界定。但納入研究的3篇文獻結(jié)果證實，高強度抗阻運動對AD的認知功能具有改善作用，因此對這3篇文獻進行Meta分析。3篇文獻共選取了179例患者，分析高強度抗阻運動對AD患者認知功能改善方面的影響。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，I2=0%<50%，P=0.66，提示本次研究選擇的3篇文獻之間不存在異質(zhì)性，宜采用固定效應模型進行Meta分析。由于結(jié)局檢測量表不同，故采用SMD進行數(shù)據(jù)分析,得到合并效應量[SMD=0.48、95%CI(0.18，0.79)，P=0.002],具有統(tǒng)計學意義。森林圖(見圖7)顯示，高強度抗阻運動對AD患者認知功能干預效果的合并效應量落在無效線右側(cè)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高強度抗阻運動對AD患者認知功能的干預效果試驗組優(yōu)于對照組。提示高強度抗阻運動可以顯著改善AD患者認知功能。

圖5 高頻率抗阻運動對AD患者認知功能干預效果的Meta分析

圖6 低頻率抗阻運動對AD患者認知功能干預效果的Meta分析

圖7 高強度抗阻運動對AD患者認知功能干預效果的Meta分析

3 討論

近些年，體育運動已成為非藥物預防和治療AD領域的研究熱點。抗阻運動作為促進個體健康發(fā)展的一種常見運動方式，對提高運動者的敏捷性、肌肉力量、平衡能力具有顯著效益。研究證實，抗阻運動可顯著改善AD患者的認知功能[25]?？棺柽\動可以通過降低腦內(nèi)炎癥反應水平，提高腦內(nèi)胰島素樣生長因-1(Insulin-like growth factor,IGF-1)的水平，增強大腦皮層的功能和突觸可塑性以及減輕腦血管功能異常來提高大腦認知功能[26～29]。Rojas等[30]研究發(fā)現(xiàn)，低強度抗阻運動與高強度抗阻運動均可以通過提高腦內(nèi)IGF-1的含量，發(fā)揮改善AD患者認知功能的作用。Hashiguchi等[31]研究發(fā)現(xiàn)，抗阻運動顯著緩解了APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠精神行為異常，降低了APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)海馬區(qū)小膠質(zhì)細胞(Microglia，MG)的活化水平，抑制了APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)海馬區(qū)白介素-1α(Interleukin-1α，IL-1α)和白介素-6(Interleukin-6，IL-6)等促炎細胞因子的活性，降低了APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)海馬區(qū)Aβ的沉積水平，改善了APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠認知功能。Liu等[32]研究發(fā)現(xiàn)，5周抗阻運動顯著減少了3xTg小鼠前額皮層和海馬區(qū)β淀粉樣蛋白的沉積，降低了3xTg小鼠前額皮層和海馬區(qū)Tau蛋白磷酸化水平，增加了3xTg小鼠額葉皮質(zhì)突觸體中突觸蛋白-1(Synaptotagmin-1)的表達，抑制了3xTg小鼠海馬區(qū)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞促炎細胞因子的活化。同時，抗阻運動還可以通過抑制JNK信號通路來保護AD大腦免受神經(jīng)炎癥的影響，進而延緩AD模型小鼠的病理進程。最近研究發(fā)現(xiàn)，8周抗阻運動顯著提高了Wistar大鼠海馬乙酰膽堿(acetylcholine,Ache)的活性，降低了Wistar大鼠海馬內(nèi)氧化應激(Oxidative Stress，OS)水平，促進了膽堿能系統(tǒng)的性能，改善了Wistar大鼠大腦的認知功能[33,34]。綜上所述，抗阻運動改善AD患者認知功能的生物學機制可能與抗阻運動通過減少腦內(nèi)Aβ含量、抑制Tau蛋白磷酸化水平、上調(diào)IGF-1和IGF-1受體(IGF-1R)活性水平、減輕腦內(nèi)炎癥反應、調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞促炎細胞因子的活化、增加額葉皮質(zhì)突觸中Synaptotagmin-1的表達水平、抑制JNK信號通路的活性、提高海馬內(nèi)乙酰膽堿活性、降低海馬內(nèi)氧化應激反應等生物學機制有關。上述生物學機制可能是未來抗阻運動改善AD患者認知功能的重要研究方向。本研究結(jié)果顯示，抗阻運動具有改善AD患者認知功能的作用。研究結(jié)果與Zhang等[35]研究結(jié)果一致。因此抗阻運動對于AD 患者認知功能的相關神經(jīng)生物學機制應受到進一步的關注。

從研究結(jié)果來看，AD患者認知功能的改善可能與抗阻運動的頻率和強度有關，高頻率抗阻運動和高強度抗阻運動對AD患者認知功能改善具有顯著效果。Lü等[36]通過對45名輕度AD患者進行了12周的隨機對照試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高頻率抗阻運動顯著改善輕度AD患者的認知功能。Broadhouse等[37]通過對100名輕度AD患者進行6個月的隨機對照試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高強度抗阻運動不僅能夠提高輕度AD患者的認知能力，而且在運動后至少12個月內(nèi)仍具有延緩腦內(nèi)海馬退化的作用。Kristine等[38]研究發(fā)現(xiàn)，中度至高強度的有氧運動可以改善輕度AD患者的認知功能，且高頻率、高強度有氧運動對輕度AD患者認知功能的改善作用均極為顯著。此外，Bossers等[39]研究發(fā)現(xiàn)，在改善AD患者認知功能和運動功能障礙方面，進行為期9周的抗阻運動與有氧運動相結(jié)合比單純的有氧運動效果更佳。

4 研究的局限性與展望

本研究的局限性主要有以下兩點：(1)納入研究的文獻數(shù)量較少；(2)研究對象在AD嚴重程度方面存在一定的差異，可能會影響研究結(jié)果的精確性。

本研究的未來展望主要有以下兩點：(1)目前，抗阻運動與有氧運動相比較，二者改善AD患者認知功能的干預效果哪一方更顯著，二者如何改善AD患者病理進程的生物學分子機制存在爭議性，仍需進一步研究。(2)關于抗阻運動對AD患者認知功能影響的研究成果較少,需要許多高質(zhì)量大樣本的臨床RCT予以論證。建議未來能對此有更深入的探討，為AD的有效防治提供理論和實踐依據(jù)。

5 結(jié)論

本研究證實，抗阻運動對AD患者認知功能的干預效果明顯；高頻率抗阻運動改善AD患者認知功能的效果優(yōu)于低頻率抗阻運動；高強度抗阻運動也可顯著改善AD患者認知功能。因此，抗阻運動可作為一種有效的干預手段延緩AD病理進程，改善AD患者認知功能。