李玉波，杜 松，彭 鑫，苗 苗，楊金生

(中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700)

證候研究是中醫(yī)藥的重要基礎(chǔ)性研究，證候的辨證方法學(xué)研究、理論研究、實(shí)驗(yàn)研究、臨床研究有助于揭示中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)疾病的機(jī)理，對(duì)中醫(yī)藥的規(guī)范化、現(xiàn)代化、普及化具有重要意義。本文基于近兩年的文獻(xiàn)研究，對(duì)中醫(yī)證候研究的最新進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期為未來中醫(yī)證候的研究提供借鑒。

1 辨證方法研究

1.1 辨證方法將療效擺在重要位置，構(gòu)建中醫(yī)辨證論治個(gè)體化療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

任麗麗等[1]提出基于療效評(píng)價(jià)構(gòu)建中醫(yī)辨證論治指標(biāo)體系，其關(guān)鍵技術(shù)在復(fù)雜干預(yù)下多維度評(píng)價(jià)要素的選擇和判斷各項(xiàng)指標(biāo)權(quán)重，通過文獻(xiàn)法和調(diào)查法對(duì)指標(biāo)進(jìn)行定性分析，基于層次分析法和德爾菲法對(duì)指標(biāo)進(jìn)行定量分析，定性分析和定量分析相結(jié)合再利用模糊評(píng)價(jià)法最終構(gòu)建中醫(yī)辨證個(gè)體化療效綜合評(píng)價(jià)模型。張英等[2]認(rèn)為，中醫(yī)辨證論證個(gè)體化療效評(píng)價(jià)指標(biāo)重點(diǎn)在于證據(jù)等級(jí)，于是提出混合研究方法，并認(rèn)為其能優(yōu)化臨床個(gè)體化辨證診療方案，為中醫(yī)辨證提供方法學(xué)借鑒，并具體論述了混合研究方法的步驟流程，即遞進(jìn)式辨證論治模型——發(fā)崛期、探索期、證實(shí)推廣期。

1.2 基于經(jīng)絡(luò)辨證創(chuàng)新辨證方法——經(jīng)筋辨證和經(jīng)系辨證方法

薛公佑等[3]提出經(jīng)筋辨證，認(rèn)為經(jīng)筋不是無形的，而是一種有形的物質(zhì)實(shí)體。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解剖學(xué)可以發(fā)現(xiàn)，它是聯(lián)系人體主要組織器官的系統(tǒng)，搭建了功能這一無形與實(shí)體這一有形的橋梁，在中醫(yī)學(xué)上經(jīng)筋系統(tǒng)的基礎(chǔ)是六經(jīng)氣化系統(tǒng)，經(jīng)筋辨證適用范圍是與形體結(jié)構(gòu)相關(guān)的疾病。蘇搏超等[4]提出“經(jīng)系辨證方法”，與經(jīng)筋辨證的相似點(diǎn)在于都以六經(jīng)為基礎(chǔ)，經(jīng)系辨證方法是以六經(jīng)統(tǒng)領(lǐng)的臟腑作為病位分類的基礎(chǔ)(經(jīng)絡(luò)和三焦是穿插于其中的)，然后再加以病因結(jié)合氣血津液辨證為下一級(jí)分類，融合性形成了較為全面系統(tǒng)的辨證方法。這種辨證方法以六經(jīng)氣化理論為核心，以臟腑(經(jīng)絡(luò)和三焦)為骨架，以氣血津液為物質(zhì)載體，將十二臟腑各自的本臟、經(jīng)絡(luò)、形體、竅道等編織成經(jīng)系網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)臟腑精氣與經(jīng)絡(luò)形體竅道里應(yīng)外合，從而上能應(yīng)天之六氣、下能合地之五運(yùn)。這種辨證方法為以針灸為代表的體表刺激療法的臨床取穴提供了依據(jù)

2 證候的理論研究

2.1 提出內(nèi)涵最小、有特異性臨床表現(xiàn)的獨(dú)立證候——單元證假說

于東林等[5]從中醫(yī)證候術(shù)語的規(guī)范化出發(fā)，提出了單元證假說，界定中醫(yī)證候共有36個(gè)單元證。單元證就是最小的證候，所謂最小就是不能再拆分，并且獨(dú)立存在具有特異性表現(xiàn)，能與其他單元證區(qū)分。如肝氣郁結(jié)證就是單元證，肝郁脾虛證就不是單元證，可以拆分為肝氣郁結(jié)證和脾虛證，并提出單元證的界定原則，認(rèn)為單元證是病位和病性(病因)的組合，二者為單一元素不能為空集且在生命狀態(tài)中真實(shí)存在。仍以肝氣郁結(jié)證為例，“肝”在臨床證候中不能獨(dú)立存在，固不能作為單元證，氣郁證雖然在臨床中能獨(dú)立存在，但是與肝氣郁結(jié)證比較，后者描述更精準(zhǔn)，并且出現(xiàn)肝氣郁結(jié)證時(shí)必然有氣郁證，所以將肝氣郁結(jié)證作為單元證，氣郁證不作為單元證。

2.2 初步總結(jié)出老年人群常見證候分布特征

唐碧華等[6]做了一項(xiàng)非常有意義的基礎(chǔ)性工作，基于老年人的臨床流行病學(xué)調(diào)查，遵從一定的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，從中國知網(wǎng)(china national knowledge infrastructure，CNKI)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(china science periodical database，CSPD)等數(shù)據(jù)庫納入文獻(xiàn)，從病證結(jié)合角度對(duì)調(diào)查疾病及證候結(jié)果等進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)分析。單從證候結(jié)果來看，老年人陰虛陽亢證最多占比超過10%，其次超過5%的證候從大到小排序依次為血瘀證、痰(濕)證、陰陽兩虛證、痰瘀互結(jié)證，將復(fù)合證候進(jìn)行拆解，單元證的分布規(guī)律是陰虛證和痰證最多占比分別為14.70%和11.22%，然后是氣虛證、腎虛證、血瘀證占比在5%左右；從證候病位來看，腎>肝>脾>肺>心。從以上多項(xiàng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以看出，老年人證候分布的特點(diǎn)和規(guī)律，即虛證多于實(shí)證，肝腎功能減退較為突出，這與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致，其中虛證中又以陰虛證和氣虛證最為多見，實(shí)證常見血瘀證、痰(濕)證等。

2.3 及時(shí)開展中醫(yī)證候的英譯研究

近兩年來，全球新冠肺炎疫情日益嚴(yán)峻，國內(nèi)疫情形勢(shì)復(fù)雜多變，國家有關(guān)部門先后發(fā)布了多個(gè)《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(以下簡(jiǎn)稱《診療方案》)。儲(chǔ)曉娟等[7]對(duì)比分析了2020年發(fā)布的三個(gè)版本的《診療方案》，基于中醫(yī)雙語詞典和常用國內(nèi)外中醫(yī)術(shù)語英譯標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)“中醫(yī)治療”部分多個(gè)證候的英譯存在不準(zhǔn)確、漏譯甚至誤譯的情況。如“證候”這一中醫(yī)學(xué)術(shù)語常見的英譯有syndrome和pattern，三個(gè)版本的《診療方案》中，人民衛(wèi)生出版社的版本缺譯，國家衛(wèi)生健康委的版本采用syndrome，國家中醫(yī)藥管理局的版本使用pattern，于是開展了針對(duì)《診療方案》中中醫(yī)證候術(shù)語英譯的研究和修訂工作，重點(diǎn)把握中醫(yī)證候術(shù)語的語義內(nèi)涵并凝練出英譯方法，提出了多個(gè)中醫(yī)證候術(shù)語的參考譯本，如“證候”這一術(shù)語英譯建議采用pattern。此項(xiàng)工作使《診療方案》中醫(yī)部分更好地被理解和應(yīng)用，也積極推動(dòng)了中醫(yī)藥國際化進(jìn)程。

3 證候的實(shí)驗(yàn)研究

3.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型研究突出證候的特異性

近兩年證候的基礎(chǔ)研究主要集中在血瘀證[8，9]，有超過10項(xiàng)關(guān)于血瘀證的研究，表明血瘀證仍然是證候基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)。在生物學(xué)基礎(chǔ)研究?jī)?nèi)容上，逐漸由過去的癥狀、證素、廣泛的理化指標(biāo)發(fā)展為核心通路及靶點(diǎn)[10，11，12]、基因定位[13]、影像學(xué)定位[14]，即使是組學(xué)[15，16]、腸道菌群[17]相關(guān)的研究也能通過分子生物學(xué)的驗(yàn)證定位到具體的某些基因、RNA或蛋白質(zhì)上，這使得證候生物學(xué)基礎(chǔ)的特異性有了一定程度的增強(qiáng)，豐富了證候的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵。與此同時(shí)，基于血瘀證的復(fù)合證候也成為近兩年研究的關(guān)注點(diǎn)，如氣滯血瘀證[18，19]、氣虛血瘀證[20]、痰瘀互結(jié)證[21，22，23，24]等，這些證候的研究是對(duì)血瘀證的繼承和發(fā)展。與臟腑相關(guān)的證候基礎(chǔ)研究主要體現(xiàn)在肝、心、脾、腎、肺、胃上，有肝氣虛證[25]、肝郁證[26]、肝陽上亢證[27]、心氣虛證[28]、脾虛證[29，30，31]、腎陽虛證[32]、腎虛精虧證[33]、腎陰虛證[34]、邪熱壅肺證[35]、寒飲蘊(yùn)肺證[36]、肺陽虛證[37]、肺胃熱盛證[38]、食滯胃腸證[39]等。與氣血津液相關(guān)的證候基礎(chǔ)研究除了熱門的血瘀證以外主要體現(xiàn)在氣虛與痰濕兩方面，并且常與八綱辨證一起形成復(fù)合證候，如痰濕證[40，41，42]、濕熱證[43，44，45，46]、寒濕痹阻證[47，48，49]、氣陰兩虛證[50]。另外，也有單獨(dú)對(duì)辨證中的八綱進(jìn)行基礎(chǔ)研究的，如上熱下寒證[51]、寒證[52]、虛寒證和虛熱證[53]等，八綱辨證的基礎(chǔ)研究?jī)A向于構(gòu)建核心指標(biāo)集，即探究能反映寒證或熱證、虛證或?qū)嵶C等證候的特異性生物學(xué)指標(biāo)。

3.2 方劑反證在證候?qū)嶒?yàn)研究中受到重視

病證結(jié)合動(dòng)物模型的評(píng)價(jià)方法主要有正向評(píng)價(jià)和反向評(píng)價(jià)兩種。正向評(píng)價(jià)包括從動(dòng)物模型的宏觀體征及行為表現(xiàn)來判定，從一些與證候相關(guān)的理化指標(biāo)判定等，反向評(píng)價(jià)包括從中藥藥物的反證法來判定等。正向評(píng)價(jià)存在一定的主觀性與模糊性，反向評(píng)價(jià)的實(shí)質(zhì)是“以方測(cè)證”，評(píng)價(jià)中兩者往往結(jié)合使用。李玉波等[54]前期研究發(fā)現(xiàn)，病證結(jié)合動(dòng)物模型中的證候是存在“真實(shí)時(shí)間窗”的，即證候是會(huì)隨著疾病的進(jìn)程而發(fā)生變化，在發(fā)生明確變化前通過正向評(píng)價(jià)仍然為該證候，但是反向評(píng)價(jià)卻發(fā)現(xiàn)該證候已不穩(wěn)定，因此研究證候是否穩(wěn)定可靠是決定病證結(jié)合動(dòng)物模型質(zhì)量的關(guān)鍵，同時(shí)提出并不是所有的證候都能有相應(yīng)的經(jīng)典方劑去反證，這是方劑反證在病證結(jié)合動(dòng)物模型中應(yīng)用的局限性。對(duì)于臨床常用且公認(rèn)的經(jīng)典方劑和對(duì)應(yīng)證候應(yīng)努力去挖掘，充分利用經(jīng)典方劑去反證證候的穩(wěn)定可靠性。

3.3 交叉學(xué)科在證候?qū)嶒?yàn)研究中廣泛應(yīng)用

左玲等[55]從病-證關(guān)系這一熱點(diǎn)同時(shí)也是難題入手，基于中醫(yī)證候是疾病某個(gè)階段一系列特定癥狀的概括這一理論，將表觀遺傳與中醫(yī)信息學(xué)相融合，研究病證結(jié)合的理論和方法學(xué)架構(gòu)，從遺傳的角度闡釋證候與疾病的相關(guān)性，通過數(shù)據(jù)挖掘表觀遺傳與中醫(yī)信息學(xué)的理論內(nèi)涵，證明了傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代表觀遺傳學(xué)可以相互借鑒，并探索出兩者的銜接點(diǎn)?，F(xiàn)以干燥綜合征陰虛證為例，具體演示“中醫(yī)信息學(xué)+表型組學(xué)”的病證結(jié)合生物學(xué)基礎(chǔ)研究方法學(xué)架構(gòu)，具體包括首先確定證候核心表型，然后提取癥狀并量化與組合，接著利用基因或轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)提取與匹配分析和解釋結(jié)果，從而特異性地解讀證候的遺傳結(jié)構(gòu)和癥狀與疾病的關(guān)聯(lián)。

4 證候的臨床研究

4.1 證候的標(biāo)準(zhǔn)化研究逐漸增多

對(duì)于大多數(shù)疾病而言，將其中醫(yī)證候闡釋清楚，離不開證候標(biāo)準(zhǔn)化研究。證候的標(biāo)準(zhǔn)主要有國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)、專家共識(shí)、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)。近兩年來，隨著國家對(duì)中醫(yī)基礎(chǔ)理論科學(xué)內(nèi)涵闡釋研究的逐步重視，證候的標(biāo)準(zhǔn)化研究亦逐漸增多。近兩年發(fā)布的證候標(biāo)準(zhǔn)主要是行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，如國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[56]《中風(fēng)病中醫(yī)診斷療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》[57]；團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，如中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病痰濕證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》；專家共識(shí)，如《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識(shí)》[58]。從以上標(biāo)準(zhǔn)可以看出，同一證候在不同標(biāo)準(zhǔn)中的診斷指標(biāo)或臨床核心癥狀差異不顯著，證候的標(biāo)準(zhǔn)化研究日趨完善。名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)證據(jù)級(jí)別仍較低，不同名家對(duì)同一疾病的證候分型都不同，如國醫(yī)大師張學(xué)文將肺癌分為痰濁內(nèi)阻證、氣陰虧虛證、熱毒內(nèi)蘊(yùn)證、陰陽兩虛證、毒瘀互結(jié)證5個(gè)證型。周仲瑛則認(rèn)為肺癌分為氣陰兩虛、癌毒走注、痰瘀郁肺及熱毒痰瘀4個(gè)證型[59]，名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)作為證候標(biāo)準(zhǔn)化的一部分還有待進(jìn)一步的完善。

4.2 證候演變規(guī)律的研究取得突破

證候演變規(guī)律的研究有助于提升臨床辨證論治的主動(dòng)性和預(yù)見性，提高救治率。崔雨婷等[60]總結(jié)目前證候演變規(guī)律的研究?jī)?nèi)容主要集中在一種疾病不同時(shí)期證候演變、某一疾病合并其他病或到出現(xiàn)并發(fā)癥階段的證候演變、某一疾病病理全過程的證候演變諸方面，研究方法主要集中在臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究、文獻(xiàn)研究、專家調(diào)查、理論探討。近兩年，黃信生等[61]對(duì)某一疾病在重大影響因素前后的證候演變規(guī)律開展了研究，研究了冠狀動(dòng)脈旁路移植前后的冠心病的證候演變規(guī)律，突破了過去傳統(tǒng)的證候演變規(guī)律研究?jī)?nèi)容和方法。當(dāng)然，這只是針對(duì)特定疾病的特殊方法，在未來，高質(zhì)量、大樣本的證候演變規(guī)律臨床研究尤為迫切，同時(shí)符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的研究方法也亟需探索。

4.3 證候類中藥既是證候臨床研究的創(chuàng)新又是中藥新藥研發(fā)的一大特色

證候類藥物處方來源于臨床實(shí)踐，符合中醫(yī)理法方藥相一致的原則，致力于消除、改善具有內(nèi)在關(guān)聯(lián)性的一組疾病主要臨床癥狀、體征。證候類中藥新藥以證候作為干預(yù)對(duì)象，以辨證論治作為理論基礎(chǔ)，異病同治，其本身就體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)的整體觀念。對(duì)于部分臨床診斷、病理機(jī)制不明確或者缺乏對(duì)應(yīng)治療措施的疾病，針對(duì)其證候進(jìn)行治療，以減輕、消除患者的痛苦。

2018年11月6日，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《證候類中藥新藥臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，旨在為證候類中藥新藥臨床試驗(yàn)開展有效性、安全性評(píng)價(jià)提供基礎(chǔ)性指導(dǎo)，該指導(dǎo)原則的發(fā)布推進(jìn)了證候類中藥的研發(fā)。陳秋平等[62]總結(jié)了基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的證候類中藥新藥研究問題，主要集中在研究人群的選擇、樣本量的估計(jì)、組別設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一、療效評(píng)價(jià)的客觀標(biāo)準(zhǔn)以及研究模式單一固化等方面，并提出了解決策略，即證候類中藥新藥的真實(shí)世界研究(real world study，RWS)設(shè)計(jì)模式、確定研究人群、樣本量計(jì)算、組別的設(shè)定、療效指標(biāo)的確定、RWS 的研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析方法。胡鏡清[63]主編出版的著作《中藥新藥研發(fā)變局中的新局——三結(jié)合審評(píng)新政策專家解讀、探究與驅(qū)動(dòng)》是證候類中藥研究的一項(xiàng)標(biāo)志性成果，該著作闡述了證候類中藥新藥療效指標(biāo)評(píng)價(jià)的現(xiàn)實(shí)思考、證候類中藥研發(fā)中的關(guān)鍵問題、中醫(yī)證候類新藥臨床研究關(guān)鍵問題與策略、中醫(yī)證候類中藥形成的證據(jù)思考、中醫(yī)證候診斷和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的研究方法及實(shí)踐、大數(shù)據(jù)在醫(yī)學(xué)研究中的現(xiàn)狀及對(duì)未來的展望，新藥品注冊(cè)法規(guī)下臨床試驗(yàn)新標(biāo)準(zhǔn)與新要求，促進(jìn)了“政產(chǎn)學(xué)研金服用”相結(jié)合，對(duì)于證候類中藥的發(fā)展起到了重要的推動(dòng)作用。

5 結(jié)語

綜上所述，近兩年來中醫(yī)證候的研究有了實(shí)足的進(jìn)展，辨證方法研究以及證候的理論研究、實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究都取得了突出的成績(jī)，既“守正”又有“創(chuàng)新”。筆者認(rèn)為，證候概念的定性定量規(guī)范化以及動(dòng)物模型體現(xiàn)了中醫(yī)證候的特色，辨證及治療方法的多元化難以客觀的進(jìn)行臨床總結(jié)，對(duì)于證候研究的評(píng)價(jià)重點(diǎn)在結(jié)局客觀指標(biāo)的互認(rèn)公認(rèn)，如此方能一定程度的解決既往中醫(yī)證候研究中的技術(shù)瓶頸，充分面向國家需求，面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場(chǎng)，體現(xiàn)中醫(yī)藥的學(xué)術(shù)價(jià)值、社會(huì)價(jià)值、經(jīng)濟(jì)價(jià)值，促進(jìn)中醫(yī)藥傳承和現(xiàn)代化的發(fā)展。