宋嶠,曹正,武智敏,吳少玲,趙新東,顧華麗

(青島大學(xué),山東 青島 266555 1 附屬醫(yī)院血液內(nèi)科； 2 醫(yī)學(xué)部； 3 附屬醫(yī)院急診內(nèi)科)

侵襲性淋巴瘤主要包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)、外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(ENKTL)、伯基特淋巴瘤等常見亞型，在國(guó)內(nèi)外的發(fā)病率逐年攀升[1]。早期診斷和預(yù)后分層判斷對(duì)于該病治療方案的選擇、疾病進(jìn)程的控制以及改善預(yù)后生存有著十分重要的意義，臨床評(píng)估模型的應(yīng)用在其中發(fā)揮了十分重要的作用[2-3]。隨著近些年各種治療方案不斷改進(jìn)，特別是免疫治療的逐漸推廣，侵襲性淋巴瘤病人的生存率和生活質(zhì)量得到很大提升，而現(xiàn)有的臨床評(píng)估模型尚不能正確及時(shí)識(shí)別部分病人的疾病危險(xiǎn)度，從而延誤醫(yī)師對(duì)病人病情的準(zhǔn)確評(píng)估，仍需要更完善的分層方法[4]。有研究表明，血清鐵蛋白(FERR)水平升高是侵襲性淋巴瘤病人的不良預(yù)后因素[5-7]。血清乳酸脫氫酶(LDH)水平在一定程度上代表機(jī)體腫瘤負(fù)荷，對(duì)判斷侵襲性淋巴瘤預(yù)后有相當(dāng)大的幫助。但兩者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)侵襲性淋巴瘤預(yù)后意義的相關(guān)研究甚少。本研究分析血清FERR和LDH水平對(duì)初治侵襲性淋巴瘤病人生存的影響以及與其他臨床因素之間的關(guān)系，探討二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)后的意義，以期更準(zhǔn)確地鑒別不同危險(xiǎn)分層病人，為后續(xù)診療方案選擇及預(yù)后評(píng)價(jià)提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年1月—2021年3月就診于我院的182例初治侵襲性淋巴瘤病人作為研究對(duì)象，其中DLBCL病人133例(73.1%)，MCL 18例(9.9%)，ENKTL 14例(7.7%)，PTCL(納入血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤和PTCL未分類，二者的特征均為淋巴結(jié)受累)17例(9.3%)。男性90例(49.5%)，女性92例(50.5%)；中位年齡58歲(19～82歲)；中位隨訪時(shí)間22個(gè)月(4～89個(gè)月)。根據(jù)細(xì)胞起源將病人分為B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL、MCL)和T細(xì)胞淋巴瘤(ENKTL、PTCL)。以病歷追蹤、電話聯(lián)系的方式收集臨床資料。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

病人納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合淋巴瘤指南共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-10]，于我院經(jīng)淋巴結(jié)穿刺或切除活檢、組織病理學(xué)檢查、免疫組織化學(xué)檢測(cè)等首次確診為DLBCL、MCL、ENKTL、PTCL；②基本資料完善，在首次治療啟動(dòng)前1周內(nèi)檢測(cè)血清FERR、LDH水平，具備隨訪條件；③首次治療方案為淋巴瘤指南共識(shí)推薦的一線標(biāo)準(zhǔn)方案[8-10]；④取得病人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他部位的實(shí)體腫瘤；②合并肝功能不全、腎功能不全、噬血細(xì)胞綜合征、缺血性心臟病、免疫系統(tǒng)疾病、感染性疾??；③近3個(gè)月內(nèi)使用影響鐵代謝的藥物。

1.3 生存及療效評(píng)價(jià)

分析血清FERR、LDH水平對(duì)初治侵襲性淋巴瘤病人總生存時(shí)間(OS)和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)的影響，其中OS定義為從診斷之日到任何原因死亡或末次隨訪的時(shí)間，PFS定義為從診斷之日至疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或末次隨訪的時(shí)間(以先發(fā)生者為準(zhǔn))。依據(jù)Lugano 2014評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估，分為病情進(jìn)展(PD)、病情穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)和完全緩解(CR)[11]。治療有效定義為達(dá)到CR或PR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以病人死亡或最后一次隨訪為終點(diǎn)，繪制FERR、LDH兩者單獨(dú)檢測(cè)以及聯(lián)合檢測(cè)與病人預(yù)后的受試者工作特征(ROC)曲線，并分析血清FERR和LDH水平判斷病人預(yù)后的靈敏度和特異度，計(jì)算曲線下面積(AUC)，計(jì)算約登指數(shù)確定血清FERR和LDH的最佳截?cái)嘀?。影響初治侵襲性淋巴瘤病人預(yù)后的單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)；生存曲線用Kaplan-Meier法繪制，采用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)比較不同分組病人OS、PFS的差異。多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，納入單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量及可能對(duì)生存結(jié)果有較大影響的變量，變量篩選采用前進(jìn)法。P<0.05認(rèn)為差異具有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 截?cái)嘀荡_定和分組

ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清FERR單獨(dú)檢測(cè)的AUC為0.708(95%CI=0.608～0.807，P<0.001)，對(duì)應(yīng)的截?cái)嘀禐?76.75 μg/L，靈敏度為0.838，特異度為0.537；血清LDH單獨(dú)檢測(cè)的AUC為0.644(95%CI=0.545～0.742，P=0.007)，對(duì)應(yīng)的截?cái)嘀禐?95 U/L，靈敏度為0.730，特異度為0.591；血清FERR、LDH聯(lián)合檢測(cè)的AUC為0.771(95%CI=0.672～0.869，P<0.001)，靈敏度為0.814，特異度為0.717。血清FERR、LDH聯(lián)合檢測(cè)的AUC高于兩者單獨(dú)檢測(cè)的AUC。見圖1。根據(jù)截?cái)嘀担瑢?82例病人分為高FERR高LDH組(47例)、低FERR低LDH組(67例)和其他組(68例，包括低FERR高LDH組42例和高FERR低LDH組26例)。

圖1 初治侵襲性淋巴瘤病人血清FERR、LDH與預(yù)后的ROC曲線

2.2 血清FERR、LDH水平與一般臨床特征關(guān)系

高FERR高LDH組病人與另外兩組相比，Ann Arbor分期為Ⅲ～Ⅳ期、存在B癥狀、IPI評(píng)分3～5分、貧血、血小板減少、β2微球蛋白水平升高、血清清蛋白水平降低者所占比例更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.200～11.522，P<0.05)。見表1。

表1 初治侵襲性淋巴瘤病人血清FERR、LDH水平與一般臨床特征的關(guān)系(例(χ/%))

2.3 血清FERR、LDH水平與療效的關(guān)系

高FERR高LDH組、其他組和低FERR低LDH組治療有效率分別為68.1%(32/47)、88.2%(60/68)和95.5%(64/67)，高FERR高LDH組的治療有效率明顯低于另外兩組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.546，P<0.001)。

2.4 預(yù)后影響因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，Ann Arbor分期、B癥狀、ECOG評(píng)分、IPI評(píng)分、血清FERR水平、血清LDH水平、血紅蛋白、β2微球蛋白、D-二聚體與病人的OS、PFS相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.823～36.883，P<0.05)。見表2。多因素分析顯示，IPI評(píng)分3～5分、血清FERR≥376.75 μg/L是影響初治侵襲性淋巴瘤病人OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡>60歲、IPI評(píng)分3～5分、血清FERR≥376.75 μg/L是影響初治侵襲性淋巴瘤病人PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3、4。

表2 影響初治侵襲性淋巴瘤病人預(yù)后的單因素分析

表3 多因素分析變量賦值表

2.5 血清FERR、LDH對(duì)預(yù)后的影響

在所有的初治侵襲性淋巴瘤病人中，高血清FERR病人的OS及PFS明顯短于低血清FERR病人(中位OS分別為48和77個(gè)月，χ2=12.251，P<0.001；中位PFS分別為16和48個(gè)月，χ2=30.750，P<0.001)；高血清LDH病人的OS及PFS明顯短于低血清LDH病人(中位OS分別為46個(gè)月和未達(dá)到，χ2=16.256，P<0.001；中位PFS分別為18和39個(gè)月，χ2=17.914，P<0.001)。見圖2、3。在B細(xì)胞淋巴瘤病人中，高血清FERR病人的OS及PFS明顯短于低血清FERR病人(中位OS分別為48和77個(gè)月，χ2=7.162，P=0.007；中位PFS分別為17和52個(gè)月，χ2=26.718，P<0.001)，高血清LDH病人的OS及PFS明顯短于低血清LDH病人(中位OS分別為48個(gè)月和未達(dá)到，χ2=13.593，P<0.001；中位PFS分別為18和39個(gè)月，χ2=13.268，P<0.001)。在T細(xì)胞淋巴瘤病人中，高血清FERR病人的OS及PFS明顯短于低血清FERR病人(中位OS均未達(dá)到，χ2=6.968，P=0.008；中位PFS分別為10和31個(gè)月，χ2=4.428，P=0.035)，高血清LDH病人的OS及PFS明顯短于低血清LDH病人(中位OS分別為48個(gè)月和未達(dá)到，χ2=2.764，P=0.046；中位PFS分別為11和31個(gè)月，χ2=6.082，P=0.014)。

圖2 血清FERR對(duì)初治侵襲性淋巴瘤病人預(yù)后的影響

圖3 血清LDH對(duì)初治侵襲性淋巴瘤病人預(yù)后的影響

高FERR高LDH組、其他組以及低FERR低LDH組的中位OS分別為42、77和80個(gè)月，中位PFS分別為13、25和48個(gè)月，高FERR高LDH組的OS和PFS均明顯短于另外兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=30.568、40.759，P<0.001)。見圖4。

圖4 血清FERR和LDH不同表達(dá)水平各組初治侵襲性淋巴瘤病人的生存曲線

3 討 論

侵襲性淋巴瘤是一組淋巴系統(tǒng)惡性增殖性疾病，早期明確診斷和精確判斷預(yù)后對(duì)于個(gè)體化治療方案的選擇、改善預(yù)后有著重要的意義[1,12]。既往研究發(fā)現(xiàn)，許多臨床因素與初治侵襲性淋巴瘤病人生存預(yù)后差有關(guān)，包括腫瘤體積大(直徑≥10 cm)、FERR水平高、β2微球蛋白水平高、血清免疫球蛋白游離輕鏈水平升高、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與單核細(xì)胞計(jì)數(shù)比值(ALC/AMC)低、血清C反應(yīng)蛋白水平升高等，這些因素在侵襲性淋巴瘤病人預(yù)后評(píng)估中起一定的作用[2,7,13-17]。為進(jìn)一步探索對(duì)初治侵襲性淋巴瘤病人進(jìn)行危險(xiǎn)度分層的方法，本研究分析了我院182例初治侵襲性淋巴瘤病人的臨床資料，分析血清FERR、LDH水平對(duì)初治侵襲性淋巴瘤病人生存的影響以及與其他臨床因素的關(guān)系，探討二者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)后的意義。

在沒(méi)有鐵儲(chǔ)存過(guò)量的情況下，血清FERR水平可在炎癥、感染性疾病、實(shí)體腫瘤以及血液系統(tǒng)惡性腫瘤等疾病中升高[18-22]。FERR在腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞中高水平表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞增殖和治療耐藥有關(guān)[23-24]。已有研究證明，血清FERR水平升高是侵襲性淋巴瘤病人生存的不良預(yù)后因素[6-7,25]。但在臨床實(shí)踐中僅使用血清FERR評(píng)估初治侵襲性淋巴瘤病人的預(yù)后有一定的局限性，因?yàn)椴∪说纳嬉彩艿綑C(jī)體腫瘤負(fù)荷水平的影響。LDH與腫瘤的免疫反應(yīng)之間存在一定關(guān)系，能在一定程度上反映機(jī)體的腫瘤負(fù)荷程度[26-29]。血清LDH在侵襲性淋巴瘤病情評(píng)估中的作用已得到廣泛研究，并被納入多個(gè)侵襲性淋巴瘤臨床預(yù)后評(píng)估模型中，既往研究已證實(shí)血清LDH水平升高是侵襲性淋巴瘤病人的預(yù)后不良因素[30-35]。

表4 影響初治侵襲性淋巴瘤病人預(yù)后的多因素Cox分析

本研究根據(jù)血清FERR、LDH的截?cái)嘀祵?duì)初治侵襲性淋巴瘤病人進(jìn)行分組，比較不同分組病人的臨床特征及生存預(yù)后差異。血清FERR、LDH聯(lián)合檢測(cè)得到的AUC為0.771(95%CI=0.672～0.869)，高于二者分別檢測(cè)得到的AUC，且具有較高的特異度和靈敏度。血清FERR、LDH在侵襲性淋巴瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中所起到的作用和反映的情況不同，兩者聯(lián)合檢測(cè)可在一定程度上彌補(bǔ)分別檢測(cè)的缺陷，預(yù)后價(jià)值更高。

KOYAMA等[6]研究分析了78例初治PTCL病人的臨床資料，結(jié)果顯示，血清FERR水平升高(以血清FERR的正常上限作為分界值)病人的4年總生存率顯著低于血清FERR水平不升高病人(23% vs 72%)，證明血清FERR水平是判斷PTCL預(yù)后的有用指標(biāo)。YAMAZAKI等[7]研究分析了35例ENKTL病人的臨床資料，根據(jù)ROC曲線將血清FERR截?cái)嘀到缍?00 μg/L，與FERR不升高病人相比，F(xiàn)ERR水平升高病人治療后的CR率明顯較低(82% vs 23%)，OS明顯較短。本研究根據(jù)ROC曲線將FERR截?cái)嘀到缍?76.75 μg/L，將血清LDH的截?cái)嘀到缍?95 U/L，分析血清FERR、LDH水平與療效間的關(guān)系，結(jié)果顯示，高FERR高LDH組治療有效病人占比明顯低于另外兩組，差異具有顯著意義，表明初治時(shí)血清FERR、LDH水平較高的侵襲性淋巴瘤病人治療效果欠佳。高FERR高LDH組病人的OS、PFS均短于另外兩組，表明初治時(shí)血清FERR、LDH水平較高的病人比水平低的病人預(yù)后更差。本研究不同分組間的ECOG評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與納入的病例整體ECOG評(píng)分較低有關(guān)。

YOH等[25]回顧性分析了267例非霍奇金淋巴瘤病人的資料，證實(shí)血清FERR升高(≥500 μg/L)、β2微球蛋白升高、IPI評(píng)分3～5分是影響病人5年OS和PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為預(yù)測(cè)非霍奇金淋巴瘤預(yù)后不良的指標(biāo)。本研究多因素分析結(jié)果顯示，IPI評(píng)分3～5分、血清FERR≥376.75 μg/L是影響初治侵襲性淋巴瘤病人OS、PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡>60歲是影響初治侵襲性淋巴瘤病人PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明IPI評(píng)分、年齡在預(yù)后評(píng)估中的作用仍不容忽視。血清LDH水平不是初治侵襲性淋巴瘤病人的獨(dú)立預(yù)后因素，可能與本研究納入病例數(shù)量有限、影響血清LDH水平的因素較多有關(guān)。

綜上所述，血清FERR、LDH聯(lián)合檢測(cè)是判斷初治侵襲性淋巴瘤病人預(yù)后的有用指標(biāo)，兩者均升高提示病人預(yù)后較差。但由于納入的病例數(shù)量有限、隨訪時(shí)間較短，本研究結(jié)果還需要大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。