王迦南 邢淑靜 連艷芬

（山東省威海市中心醫(yī)院腫瘤科，山東 威海，264400）

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌在所有肺癌中占80%[1-2]。多數(shù)患者確診時(shí)已經(jīng)發(fā)展至晚期，喪失根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，多通過(guò)藥物進(jìn)行治療[3-4]。對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌，臨床可提供多種治療方案。三線治療是最常用的一類(lèi)治療方案，適用于處于進(jìn)展期的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，通過(guò)應(yīng)用小分子抗血管生成治療達(dá)到控制腫瘤病灶生長(zhǎng)、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的目的[5]。血管生成在非小細(xì)胞肺癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，可為腫瘤生長(zhǎng)提供充足營(yíng)養(yǎng)，還可為腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲提供支持，所以抗血管生成無(wú)疑可獲得較好的治療效果。但部分患者治療效果一般，需聯(lián)合其他藥物治療，提升腫瘤控制效果。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)上市的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可對(duì)肝細(xì)胞因子受體c-kit 發(fā)揮抑制作用，繼而抑制人體腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、繁殖、侵襲、遷移。安羅替尼可對(duì)多種腫瘤組織血管生長(zhǎng)相關(guān)因子發(fā)揮抑制作用，減少腫瘤病灶組織的血供，縮小腫瘤病灶體積。本研究以2020年7月～2021年8月收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者70 例為研究對(duì)象，探討安羅替尼聯(lián)合化療三線治療的效果，報(bào)道內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧分析威海市中心醫(yī)院于2020年7月～2021年8月收治的70 例晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，結(jié)合治療方案將患者分為化療組、聯(lián)合組，每組患者35 例?；熃M男23 例，女12 例；年齡44～79 歲，平均年齡（61.62±6.91）歲；臨床分期ⅢB 期15 例，Ⅳ期20 例；體力狀況評(píng)分（PS 評(píng)分）0 分7 例，1 分28 例；病理類(lèi)型：腺癌20 例，鱗狀細(xì)胞癌15 例；轉(zhuǎn)移部位：骨轉(zhuǎn)移3 例，食管轉(zhuǎn)移6 例，多處轉(zhuǎn)移26 例。聯(lián)合組男22 例，女13 例；年齡43～79 歲，平均年齡（61.36±6.89）歲；臨床分期ⅢB 期10 例，Ⅳ期25 例；PS 評(píng)分0 分6 例，1 分29 例；病理類(lèi)型：腺癌21 例，鱗狀細(xì)胞癌14 例；轉(zhuǎn)移部位：骨轉(zhuǎn)移有3 例，食管轉(zhuǎn)移5 例，多處轉(zhuǎn)移27例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)威海市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)?；颊呒凹覍賹?duì)本研究知情同意研究，簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合《中國(guó)非小細(xì)胞肺癌PD-L1 表達(dá)檢測(cè)臨床病理專(zhuān)家共識(shí)》[6]、《晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2020 版）》[7]中的晚期非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者經(jīng)手術(shù)病理性或組織學(xué)確診，可提供完整清晰的檢查報(bào)告；③患者均有可測(cè)量靶病灶；④患者的預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3月；⑤患者的肺癌病灶無(wú)法進(jìn)行根治性手術(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者屬于早中期非小細(xì)胞肺癌；②患者有咯血癥狀，且咯血量＞50 mL；③患者的凝血檢查與血常規(guī)檢查顯示異常；④患者伴有器官功能障礙；⑤患者合并肺結(jié)核等傳染性疾??；⑥患者合并精神分裂癥等精神系統(tǒng)疾病。

1.3 方法

兩組患者確診后，均完成尿常規(guī)、血常規(guī)、影像學(xué)等檢查，結(jié)合相關(guān)檢查結(jié)果綜合評(píng)估患者的病情嚴(yán)重程度，明確患者的治療方案。確定治療方案后，兩組患者均進(jìn)行12 周的臨床治療。

化療組給予單純化療治療：化療藥物是注射用鹽酸吉西他濱（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113285，規(guī)格：1.0 g）、注射用順鉑（生產(chǎn)企業(yè)：齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023461，規(guī)格：10 mg），吉西他濱靜脈滴注，用藥量是1 000 mg/m2，第1、8 天各用藥一次；順鉑靜脈滴注，3 d用藥總量是75 mg/m2，在第1、2、3 天用藥；3 周是1 個(gè)療程，持續(xù)用藥4 個(gè)療程后評(píng)估效果。

聯(lián)合組給予安羅替尼聯(lián)合化療三線治療：化療方案與化療組相同，另給予鹽酸安羅替尼膠囊（生產(chǎn)企業(yè)：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg×7粒）口服，12 mg/次，1 次/d，正常情況在早餐前用藥，持續(xù)治療2 周，停藥1 周。3 周是1 個(gè)療程，持續(xù)用藥4 個(gè)療程后評(píng)估效果。

1.4 觀察指標(biāo)

①用藥效果。完成12 周治療后，判斷患者的用藥效果，完全緩解：肺癌病灶全部消失，淋巴結(jié)短直徑明顯減少且＜10 mm；部分緩解：肺癌病灶大部分消失，病灶最長(zhǎng)直徑的總和有減少，且和基線水平比較減少幅度≥30%；疾病進(jìn)展：患者病灶最長(zhǎng)直徑的總和增加20%或有新病灶出現(xiàn)；疾病穩(wěn)定：患者病灶情況處于部分緩解和疾病進(jìn)展之間[8]。用藥有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/肺癌總例數(shù)×100%，疾病獲益率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/肺癌總例數(shù)×100%。

②不良反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)患者用藥期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)包含胃腸道反應(yīng)、血常規(guī)異常、口腔黏膜炎、外周神經(jīng)毒性、肝腎功能異常五項(xiàng)，統(tǒng)計(jì)發(fā)生例數(shù)并計(jì)算百分比，不良反應(yīng)率=（胃腸道反應(yīng)+血常規(guī)異常+口腔黏膜炎+外周神經(jīng)毒性+肝腎功能異常）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

③腫瘤標(biāo)志物。統(tǒng)計(jì)患者用藥前、用藥12 周后的角蛋白19 片段抗原21-1（Protein 19 fragment antigen21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、癌胚抗原125（carcinoembryonic antigen 125，CA125）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE），抽取3 mL空腹靜脈血樣，應(yīng)用TDZ4-WS 臺(tái)式低速離心機(jī)對(duì)血樣進(jìn)行離心分離，速度是5 000 r/min，時(shí)間是15 min，獲取上層血清，應(yīng)用放射免疫分析法完成檢測(cè)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料（腫瘤標(biāo)志物）均經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布以（±s）表示，組間用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，多時(shí)點(diǎn)采用重復(fù)測(cè)量分析；計(jì)數(shù)資料（用藥效果、不良反應(yīng)）用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組用藥效果比較

聯(lián)合組用藥有效率、疾病獲益率大于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組用藥效果比較 [n（%）]

2.2 兩組不良反應(yīng)情況比較

聯(lián)合組不良反應(yīng)率與化療組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)情況比較 [n（%）]

2.3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

用藥前，聯(lián)合組的CYFRA21-1、CEA、CA125、SCCA、NSE 水平與化療組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥12 周后，兩組患者的CYFRA21-1、CEA、CA125、SCCA、NSE水平低于用藥前，且聯(lián)合組的CYFRA21-1、CEA、CA125、SCCA、NSE 水平低于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 （±s）

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 （±s）

時(shí)間組別例數(shù)CYFRA21-1（mg/L）CEA（ng/mL）CA125（U/mL）SCCA（ng/mL）NSE（U/mL）用藥前用藥12 周后化療組357.45±1.48130.21±26.49276.58±34.3922.54±7.4340.21±5.87聯(lián)合組357.21±1.46128.45±26.46278.34±34.4322.90±7.4840.89±5.90 t 0.6830.2780.2140.2020.483 P 0.4970.7820.8310.8410.630化療組353.68±0.8246.69±9.5380.69±10.4512.67±2.0126.79±2.93聯(lián)合組352.20±0.6727.09±6.8751.07±8.985.02±1.6822.05±3.78 t 8.2699.87012.71817.2765.863 P＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

3 討論

非小細(xì)胞肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是全球范圍內(nèi)的惡性腫瘤，更是導(dǎo)致患者死亡的重要原因[9]。李春姍等[10]的研究表明，與其他惡性腫瘤比較，非小細(xì)胞肺癌的病死率明顯更高。為提升非小細(xì)胞肺癌的生存率，臨床進(jìn)行了大量研究，包含早期診斷、根治性手術(shù)、藥物化療、靶向治療等。但多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)已經(jīng)處于晚期，伴有一種或多種轉(zhuǎn)移，病情危重，失去根治的機(jī)會(huì)[11]。對(duì)于這一類(lèi)患者，臨床多給予化療控制病情、緩解癥狀。但劉麗婭等[12]、柯洋等[13]的研究指出，晚期非小細(xì)胞肺癌采用化療方案，多數(shù)患者無(wú)法獲得較好效果，生存率較低。因此，臨床需及時(shí)尋求更理想、更有效的治療方案，盡可能讓更多晚期非小細(xì)胞肺癌患者獲益，改善患者的結(jié)局，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。但晚期患者多伴有轉(zhuǎn)移，根治性手術(shù)無(wú)較大意義，所以藥物成為控制病灶增長(zhǎng)、緩解癥狀、延長(zhǎng)壽命的首選。

安羅替尼屬于新型藥物，是酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤生長(zhǎng)、抑制腫瘤血管生成等作用[14-15]。宋云等[16]的研究指出，在進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌三線治療中應(yīng)用安羅替尼，可延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善患者生命質(zhì)量與預(yù)后。非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤病灶生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移期間，腫瘤血管生成為腫瘤微環(huán)境維持提供了重要支持。腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌大量促血管生成因子，包括血小板衍生生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等，這些因子可和內(nèi)皮細(xì)胞表面相應(yīng)受體有效結(jié)合，激活信號(hào)通路，令血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，生成和正常血管有明顯差別的新生血管[17]。新生血管承擔(dān)著為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、氧氣等重任，可滿(mǎn)足腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)遷移的需求。所以，抑制腫瘤新生血管形成是現(xiàn)今臨床治療晚期非小細(xì)胞肺癌的新方向。安羅替尼具有強(qiáng)大的抑制新生血管形成功效，且抑制功效遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于舒尼替尼以及索拉非尼等抗血管生成藥物，能夠同時(shí)阻斷大量血管生成途徑，減少腫瘤血供、氧供，延緩腫瘤病灶的生長(zhǎng)速度[18]。安羅替尼在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2 中展現(xiàn)出高度選擇性，可選擇性抑制該受體分泌，對(duì)正常細(xì)胞造成的毒性更輕微，用藥安全性更高。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合組用藥有效率57.14%、疾病獲益率88.57%大于化療組31.43%、57.14%，聯(lián)合組的CYFRA21-1、CEA、CA125、SCCA、NSE 水平低于化療組，聯(lián)合組不良反應(yīng)和化療組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)疑表明聯(lián)用安羅替尼治療的效果優(yōu)于單純化療方案。三線治療可有效抑制血管生成，可減少新生血管持續(xù)為腫瘤組織提供養(yǎng)分，聯(lián)合安羅替尼抗血管生成作用進(jìn)一步增強(qiáng)，所以患者的治療效果更好。腫瘤標(biāo)志物是晚期非小細(xì)胞肺癌的典型指標(biāo)，指標(biāo)水平高低直接反映著患者是否發(fā)生腫瘤、腫瘤病情嚴(yán)重程度，患者經(jīng)治療后指標(biāo)水平發(fā)生良性變化，無(wú)疑反映臨床治療有效，也可間接評(píng)估患者的病情轉(zhuǎn)歸情況。不良反應(yīng)是評(píng)價(jià)治療安全性的有效指標(biāo)，但安羅替尼與化療藥物聯(lián)合后，可互相作用，減少部分藥物毒性作用，故患者聯(lián)合用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率并未升高。

綜上所述，對(duì)于進(jìn)展期狀態(tài)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，及時(shí)給予安羅替尼聯(lián)合化療三線治療，可有效控制腫瘤病灶生長(zhǎng)繁殖，改善腫瘤標(biāo)志物水平，安全性較好，值得臨床應(yīng)用。