孫璇，張科，李正翔

疼痛是由組織損傷或潛在組織損傷引起的不愉快感覺及情感體驗(yàn)，也是機(jī)體對(duì)有害刺激的一種保護(hù)性防御反應(yīng)［1］。疼痛是一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴有實(shí)質(zhì)上的或潛在的組織損傷，它是一種主觀感受［2-3］。不同個(gè)體對(duì)疼痛感受程度是不同的，同一個(gè)體在不同時(shí)期，對(duì)疼痛的反應(yīng)也不盡相同。疼痛是許多疾病常見的，主要的癥狀，可引起機(jī)體發(fā)生，一系列病理生理變化和嚴(yán)重后果。痛覺是人類最原始、最普遍、最早體驗(yàn)到的主觀感受，同時(shí)也是相當(dāng)復(fù)雜的感覺，可發(fā)生于全身各部位、各系統(tǒng)器官和組織，長(zhǎng)期的疼痛會(huì)導(dǎo)致抑郁癥等更為嚴(yán)重的精神疾?。?］。

阿片類受體激動(dòng)劑指的是具有嗎啡效應(yīng)的一類藥物。阿片類藥物主要是罌粟中提取的生物堿及體內(nèi)外的衍生物，可與中樞特異性受體相互作用，從而緩解疼痛。阿片類藥物通過(guò)與阿片受體結(jié)合發(fā)揮藥理活性，阿片受體體內(nèi)至少存在8種亞型。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)至少存在4種亞型：μ、κ、δ、σ，每一種受體都有不同亞型。鎮(zhèn)痛藥能作用于阿片受體，然后作用于內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)。有研究將μ-阿片受體與3種μ-阿片受體激動(dòng)劑進(jìn)行對(duì)接研究［5-6］。阿片類作用于受體后，引起膜電位超極化，使神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，從而阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛等各種效應(yīng)。在臨床上比較常見的如阿片、嗎啡、可待因等等，當(dāng)然也有一些人工合成的物質(zhì)，例如說(shuō)哌替啶、芬太尼、美沙酮等阿片類物質(zhì)，是臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物，主要用來(lái)治療嚴(yán)重急性疼痛和癌痛［7］。但其非鎮(zhèn)痛效應(yīng)，特別是影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)便秘、易產(chǎn)生耐受性、成癮性等不良反應(yīng)是困擾臨床用藥安全的重要因素［8］，而長(zhǎng)期應(yīng)用可能出現(xiàn)的便秘降低了慢性疼痛病人的生活質(zhì)量［9］，在臨床應(yīng)用中需要加強(qiáng)對(duì)阿片受體激動(dòng)劑的不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)。

美國(guó)FDA不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system， FAERS）是一個(gè)免費(fèi)公開的用于收集藥品上市后藥物不良事件信息的自發(fā)呈報(bào)數(shù)據(jù)庫(kù)，常用于開展藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction， ADR）信號(hào)挖掘研究［10］。2022年1月本研究采用常用的信號(hào)挖掘方法報(bào)告比值比法（ROR）對(duì)阿片受體激動(dòng)劑治療疼痛的相關(guān)ADR信號(hào)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘和分析，為臨床安全用藥提供參考借鑒［11］。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)指南搜索阿片受體激動(dòng)劑的類型，并鎖定5種阿片受體激動(dòng)劑［11］：“morphine”（嗎啡）、“codeine”（可待因）、“pethidine”（哌替啶）、“fentanyl”（芬太尼）、“methadone”（美沙酮）。本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，該平臺(tái)允許研究人員對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)的文本進(jìn)行檢索、查詢和調(diào)用，可即時(shí)向公眾提供大量源于FDA數(shù)據(jù)庫(kù)的健康信息［12-13］。然后通過(guò)該平臺(tái)檢索2004年第1季度至2021年第4季度FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)接收的嗎啡、可待因、哌替啶、芬太尼和美沙酮的ADR報(bào)告。

1.2 數(shù)據(jù)處理本研究以“嗎啡”“可待因”“哌替啶”“芬太尼”“美沙酮”為目標(biāo)藥物，檢索藥物名稱包 括“morphine”“codeine”“pethidine”“fentanyl”“methadone”，依次限定目標(biāo)藥物的通用名為“Methicillin”“Codeine phosphate tablet”“Pethidine hydrochloride injection”“Duragesic”“Methadone hydrochloride tablets”并進(jìn)行復(fù)合檢索，得到目標(biāo)藥物為懷疑及伴隨藥物的ADR報(bào)告。收集納入ADR報(bào)告中對(duì)應(yīng)病人的基本信息和安全警告信號(hào)等。用SPSS 17.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，計(jì)算出P≤0.01為該ADR信號(hào)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 信號(hào)檢測(cè)方法目前常用的ADR信號(hào)檢測(cè)方法主要為比例失衡法，包括ROR法、比例報(bào)告比法（proportional reporting ratio， PRR）、貝葉斯置信度遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（bayesian confidence propagation neural network， BCPNN）、和多項(xiàng)伽瑪泊松分布縮減法（multi-item gamma poisson shrinker， MGPS）等?，F(xiàn)國(guó)際范圍內(nèi)并未建立信號(hào)檢測(cè)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。已有研究報(bào)道，PRR法和ROR法發(fā)現(xiàn)的信號(hào)相對(duì)較多，BCPNN和MGPS法發(fā)現(xiàn)的信號(hào)較少。Rothman等通過(guò)假設(shè)數(shù)據(jù)對(duì)PRR與ROR進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)ROR的檢測(cè)結(jié)果能夠進(jìn)一步減少偏倚，且能夠估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度，而PRR的檢測(cè)結(jié)果會(huì)出現(xiàn)較大偏倚，且不能估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度。ROR是率比或危險(xiǎn)比的一致性估計(jì)，而PRR不是，因而ROR是一種更有效、更合適的方法。因此本研究采取ROR法對(duì)嗎啡、可待因、哌替啶、芬太尼、美沙酮等5種阿片受體激動(dòng)劑的ADR信號(hào)進(jìn)行挖掘，其計(jì)算方法基于四表格［14-15］，ROR值越大，說(shuō)明該藥物造成該不良事件的風(fēng)險(xiǎn)越高，見表1。

表1 比例失衡四格表和計(jì)算公式

2 結(jié)果

2.1 ADR報(bào)告的基本情況2016年第1季度至2021年第3季度阿片受體激動(dòng)劑為伴隨和懷疑藥物的ADR報(bào)告有444 236份，其中嗎啡、可待因、哌替啶、芬太尼、美沙酮的ADR報(bào)告分別有165 572、79 574、9 838、145 819、43 433份。排除79 769份報(bào)告未注明病人性別外，其余報(bào)告病人為女性的有207 657份（占 46.74%）多于男性 156 810份（占35.30%）。ADR報(bào)告病人的年齡分布（年齡未知者除外），主要集中于18～60歲人群有142 955份（占32.18%）。阿片受體激動(dòng)劑嗎啡、可待因、哌替啶、芬太尼、美沙酮ADR報(bào)告地所屬國(guó)家分布（未知者除外），美國(guó)占比高于其他國(guó)家為282 820份（占63.66%）。444 236份ADR報(bào)告中，嚴(yán)重的ADR報(bào)告有298 134份（占67.11%），以“死亡和住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)為主”，見表2。

表2 阿片受體激動(dòng)劑ADR報(bào)告的基本情況

2.2 5種阿片受體激動(dòng)劑的ADR比較5種藥物均發(fā)生免疫系統(tǒng)疾病藥物過(guò)敏、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物依賴等以及胃腸、呼吸、心血管系統(tǒng)疾病、戒斷綜合征等全身性疾病等累及器官系統(tǒng)分類相關(guān)ADR，其中藥物過(guò)敏、藥物依賴、戒斷綜合征最為常見，均在說(shuō)明書中有提及，其次是各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病和胃腸道系統(tǒng)疾病大部分在說(shuō)明書中載明。由于芬太尼劑型的不同其有一些特殊的ADR見表3。

表3 阿片類藥物相關(guān)ADR上報(bào)數(shù)前20位

2.3 安全信號(hào)檢測(cè)結(jié)果分析根據(jù)累及器官分類結(jié)果顯示：神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)ADR中，5種藥品均有高信號(hào)強(qiáng)度，嗎啡和美沙酮最強(qiáng)，其中嗎啡、哌替啶和美沙酮在學(xué)習(xí)障礙、發(fā)育遲緩中信號(hào)突出，可待因與芬太尼相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度較低，5種藥物中嗎啡的藥物依賴性信號(hào)強(qiáng)度最為顯［ROR=47.57，95%CI：（46.73，48.42）］；心血管系統(tǒng)相關(guān)ADR中，美沙酮的信號(hào)強(qiáng)度最為顯著，哌替啶的信號(hào)最弱；胃腸道系統(tǒng)相關(guān)ADR中，嗎啡在便秘、嘔吐、方面顯示陽(yáng)性信號(hào)，而美沙酮未出現(xiàn)任何類似信號(hào)，其他藥物未出現(xiàn)便秘陽(yáng)性信號(hào)；呼吸系統(tǒng)相關(guān)ADR中，嗎啡的信號(hào)最強(qiáng)，其中嗎啡、芬太尼、美沙酮在呼吸抑制顯示高陽(yáng)性信號(hào)，嗎啡、哌替啶在急性胸部綜合征顯示高陽(yáng)性信號(hào)，哌替啶未出現(xiàn)肺水腫陽(yáng)性信號(hào)，嗎啡和美沙酮未出現(xiàn)上呼吸道感染陽(yáng)性信號(hào)；眼部系統(tǒng)中，美沙酮的信號(hào)強(qiáng)度最顯著，其中哌替啶未出現(xiàn)瞳孔縮小陽(yáng)性信號(hào)，其余藥物在瞳孔縮小方面的信號(hào)強(qiáng)度相當(dāng)，哌替啶和美沙酮在新生兒視力異常方面的信號(hào)強(qiáng)度特別高分別為［ROR=105.69，95%CI：（69.92，159.76）；ROR=239.53，95%CI：（196.63，291.80）］；免疫系統(tǒng)中，哌替啶在藥物過(guò)敏和造影劑過(guò)敏中陽(yáng)性信號(hào)最顯著，芬太尼和美沙酮未顯示此類信號(hào)，可待因未顯示感覺過(guò)敏信號(hào)；腎臟系統(tǒng)中，美沙酮信號(hào)最強(qiáng)，其中嗎啡和可待因在尿潴留顯示陽(yáng)性信號(hào)，其他藥物均未顯示該信號(hào)，可待因與哌替啶在繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全信號(hào)中未出現(xiàn)；全身及用藥部位癥狀中，5種藥品均有高信號(hào)強(qiáng)度，總體美沙酮的信號(hào)最強(qiáng)，其中嗎啡和美沙酮在新生兒藥物戒斷綜合征和殘疾中信號(hào)突出，在毒品轉(zhuǎn)移中信號(hào)略低，芬太尼在毒品轉(zhuǎn)移信號(hào)最顯著，美沙酮在多藥過(guò)量中信號(hào)最強(qiáng)［ROR=37.50，95%CI：（33.39，42.12）］，具體各器官系統(tǒng)高危信號(hào)分布見表4。

表4 阿片類藥物ADR信號(hào)累及器官分布

3 討論

此項(xiàng)研究采用比例失衡法中的ROR法進(jìn)行信號(hào)挖掘分析，基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中5種阿片類藥物的ADR，獲得的常見ADR信號(hào)及ADR累及系統(tǒng)與藥品說(shuō)明書大部分具有一致性，證實(shí)本研究結(jié)果真實(shí)可信。5種藥物出現(xiàn)ADR的主要累及系統(tǒng)有一定的差異性，嗎啡幾乎所有系統(tǒng)疾病都涉及其主要集中于神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、眼部系統(tǒng)和全身及用藥部位癥狀；可待因類似嗎啡主要集中于神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和全身及用藥部位癥狀；哌替啶主要集中于神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和全身及用藥部位癥狀；芬太尼主要集中于神經(jīng)系統(tǒng)和全身及用藥部位癥狀；美沙酮主要集中于神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、眼部系統(tǒng)和全身及用藥部位癥狀，其中嗎啡和美沙酮在多個(gè)累及系統(tǒng)中顯示高信號(hào)強(qiáng)度，因此在臨床使用該兩種藥物時(shí)要特別注意其相關(guān)累及系統(tǒng)的不良反應(yīng)。嗎啡在Q-T間期延長(zhǎng)和胃腸動(dòng)力障礙、可待因在胃腸動(dòng)力障礙、哌替啶在精神障礙和Q-T間期延長(zhǎng)、芬太尼在Q-T間期延長(zhǎng)和上呼吸道感染、美沙酮在急性胸部綜合征等累及器官下信號(hào)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，表明此信號(hào)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.01），其余信號(hào)均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ADR報(bào)告前20位且至少3藥共同的ADR信號(hào)中，嗎啡與藥物過(guò)敏、過(guò)量、藥物依賴關(guān)聯(lián)性強(qiáng)；可待因與藥物過(guò)敏、對(duì)各種藥劑的毒性、藥物依賴關(guān)聯(lián)性強(qiáng)；哌替啶與藥物過(guò)敏、藥物依賴、懷孕期間胎兒暴露關(guān)聯(lián)性強(qiáng)；芬太尼與過(guò)量、藥物依賴、疼痛關(guān)聯(lián)性強(qiáng)；美沙酮與藥物依賴、對(duì)各種藥劑的毒性、懷孕期間胎兒暴露關(guān)聯(lián)性強(qiáng)。本研究還檢測(cè)到了5種阿片類藥物報(bào)告前20位中學(xué)習(xí)障礙、發(fā)育遲緩、吸毒和死亡等ADR均為說(shuō)明書尚未記載的，特別是學(xué)習(xí)障礙和發(fā)育遲緩提示臨床青少年使用此類藥物應(yīng)警惕此類不良反應(yīng)的發(fā)生，在臨床使用阿片類藥物時(shí)一定要小心、謹(jǐn)慎，其不僅是麻醉止疼藥同時(shí)也是毒品如若使用不當(dāng)造成中毒嚴(yán)重會(huì)出現(xiàn)死亡。以上發(fā)現(xiàn)均提示在臨床使用阿片類藥物時(shí)應(yīng)注意個(gè)體化給藥，監(jiān)測(cè)病人用藥安全性為臨床的安全用藥提供一定的參考。

利用美國(guó)FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)收集的超過(guò)千萬(wàn)份ADR報(bào)告，數(shù)據(jù)信息量極大，可有效用于支持藥品上市后安全性風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià)［16-17］。此外本研究還具有一定的局限性，由于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)源于自發(fā)呈報(bào)，來(lái)源比較復(fù)雜，數(shù)據(jù)庫(kù)信息量大，數(shù)據(jù)信息可能缺失較多［18-19］；ROR法雖然能減少由于對(duì)照組選擇所帶來(lái)的偏倚，所得結(jié)果一致性較好，但使用ROR法本身會(huì)帶來(lái)一些不可避免的假陽(yáng)性信號(hào)，部分信號(hào)還可能被遺漏，所以明確的因果關(guān)系還需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。