孫嘉懌 張家振 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

內(nèi)容提要： 新版《醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》已經(jīng)實施約兩年，為了更深入地理解有關(guān)要求的變化，對文件主要的修訂依據(jù)和變化情況進行詳細說明，并結(jié)合骨植入醫(yī)療器械的產(chǎn)品特點，對產(chǎn)品重要性能的研究相關(guān)注冊申報資料的要求進行梳理和總結(jié)，以期為相關(guān)人員準備醫(yī)療器械注冊申報資料提供幫助。

從最早1990年原國家醫(yī)藥管理局發(fā)布的《醫(yī)療器械新產(chǎn)品管理暫行辦法》[1]中對醫(yī)療器械新產(chǎn)品實施歸口鑒定所需提交鑒定資料的要求，到2021年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》[2]（2021年第121號，以下簡稱新版申報資料要求），經(jīng)過長期的演變，醫(yī)療器械注冊申報資料要求不斷規(guī)范和細化，是我國醫(yī)療器械監(jiān)管體系和醫(yī)療器械注冊制度長期發(fā)展成果的重要體現(xiàn)。本文對新版申報資料要求的修訂情況進行簡要介紹，并結(jié)合骨植入醫(yī)療器械產(chǎn)品特點，對新版申報資料要求中的重點內(nèi)容進行分析研究，以期幫助相關(guān)人員加深對新版申報資料要求的理解。

1.醫(yī)療器械注冊申報資料要求修訂情況

新版申報資料要求主要依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[3]（中華人民共和國國務院令第739號，以下簡稱《條例》）、《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》[4]（國家市場監(jiān)督管理總局令第47號，以下簡稱《辦法》）、《Non-In Vitro Diagnostic Device Market Authorization Table of Contents》[5]（以下簡稱RPS目錄）、《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》[6]（以下簡稱《基本原則》）等文件，在結(jié)構(gòu)框架和具體內(nèi)容方面進行了調(diào)整和修訂。本次修訂的新版申報資料要求的整體改變較大，在結(jié)構(gòu)框架方面，主要依據(jù)RPS目錄中各項內(nèi)容的順序?qū)Α蛾P(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》[7]（2014年第43號，以下簡稱“原43號文”）中各項內(nèi)容重新進行排序，保持和RPS目錄中各部分的順序一致，在格式上保持和國際醫(yī)療器械監(jiān)管要求統(tǒng)一。

產(chǎn)品檢驗報告的形式以及臨床評價的要求是本次新版申報資料要求中變化的兩個重要部分，這主要是基于《條例》和《辦法》的修訂，對醫(yī)療器械注冊申報前的產(chǎn)品研發(fā)和臨床評價的要求更加詳細、明確，為新版申報資料要求提供了更充分的法規(guī)支持。首先，明確產(chǎn)品檢驗報告既可以委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)也可以通過自檢的形式提交檢測報告。其次，科學設(shè)置臨床評價的要求，免于進行臨床評價的產(chǎn)品無需提交臨床評價資料，對于需開展臨床評價的產(chǎn)品可以通過同品種臨床評價或臨床試驗兩種路徑進行臨床評價，免于進行臨床評價的產(chǎn)品會以目錄的形式發(fā)布。

與原43號文相比，新版申報資料要求還參考了RPS目錄，增加了醫(yī)療器械質(zhì)量管理文件信息的要求，申請人需在注冊的過程中提交產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系文件，該部分主要用于開展醫(yī)療器械注冊體系核查工作，充分體現(xiàn)了我國監(jiān)管機構(gòu)對質(zhì)量管理體系監(jiān)管的重視。另外，將RPS目錄中適用醫(yī)療器械的內(nèi)容進行調(diào)整和補充，如細化研究內(nèi)容，將原43號文中的產(chǎn)品性能研究和軟件研究細化為化學和物理性能研究、電氣系統(tǒng)安全性研究、輻射安全研究、軟件研究；新增申報前與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄、申報產(chǎn)品的上市歷史等內(nèi)容。

在技術(shù)內(nèi)容方面，新版申報資料要求依據(jù)《基本原則》進行了內(nèi)容上的完善，將原43號文中沒有涵蓋的內(nèi)容，在這次修訂中進行了補充。例如，對具有微生物限度要求的醫(yī)療器械，包裝的功能應能維持產(chǎn)品初始狀態(tài)的水平；可吸收的植入產(chǎn)品需要評價其在人體內(nèi)的吸收、分布、代謝情況，以及相應的理化特性和生物相容性?！痘驹瓌t》作為目前醫(yī)療器械所需滿足的最基本的、最全面的技術(shù)要求，對醫(yī)療器械安全有效性的評價更具有針對性和準確性，引入《基本原則》的內(nèi)容，增強了注冊申報資料的完整性和科學性。

2.醫(yī)療器械注冊申報資料要求分析

2.1 化學和物理性能研究

本次修訂的醫(yī)療器械化學和物理性能研究資料要求，與原43號文相比，增加了對產(chǎn)品設(shè)計輸入來源和臨床意義的考量。申請人在提交該部分資料時，應注意研究內(nèi)容的充分性、研究報告的完整性以及研究方法的科學性。例如，研究內(nèi)容應考慮申報產(chǎn)品所需開展的所有研究項目，應能充分評價產(chǎn)品的各項有效性和安全性指標，對于可以客觀判定成品的功能性、安全性的指標需考慮規(guī)定在產(chǎn)品技術(shù)要求中，明確的性能指標應提供指標的確定依據(jù)；研究報告一般要包括研究目的、研究方法、研究結(jié)果和結(jié)論，對于研究方法，如果某一標準是完全適用于申報產(chǎn)品的，申請人可以直接采用標準的方法進行研究，但如果申報產(chǎn)品僅是參考某一標準，需在標準基礎(chǔ)上對方法進行調(diào)整，則需要考慮調(diào)整的科學性和合理性，若申請人選擇自定義的研究方法，則需要提供各項參數(shù)設(shè)定的依據(jù)，如果是參考文獻中的方法，需考慮文獻對產(chǎn)品的普遍適用性。

骨植入醫(yī)療器械除了需關(guān)注材料的理化性能以外，物理性能一般需研究產(chǎn)品的靜態(tài)和動態(tài)力學性能，靜態(tài)力學性能指標包括壓縮、剪切、彎曲、扭轉(zhuǎn)等各個方向的力學極限，動態(tài)力學性能則是考慮產(chǎn)品長期植入的穩(wěn)定性，一般包括疲勞性能、磨損性能等。

通常骨植入醫(yī)療器械申報產(chǎn)品的型號規(guī)格較多，一般不需要對每個型號規(guī)格產(chǎn)品都開展性能驗證，只需合理地選擇具有代表性的樣品即可。首先，樣品應是終產(chǎn)品，中間品或半成品通常無法代表終產(chǎn)品的性能，但也不排除中間品或半成品可以代表終產(chǎn)品的情形，例如產(chǎn)品在研發(fā)過程中進行的設(shè)計調(diào)整經(jīng)論證并不影響產(chǎn)品最終的性能表現(xiàn)，或后續(xù)加工處理過程經(jīng)證明不影響產(chǎn)品的性能等。其次，樣品應能代表申報產(chǎn)品性能最差的情形，需注意其可能與臨床使用最多的產(chǎn)品型號規(guī)格不是同一個，同時也需注意區(qū)分最差情形樣品和典型性樣品，典型性樣品一般是用于證明符合產(chǎn)品技術(shù)要求中各項性能指標時選擇的樣品，典型性樣品需要綜合考慮產(chǎn)品最復雜的情況，選擇能夠覆蓋產(chǎn)品技術(shù)要求中所有性能指標的樣品。最后，不同研究項目的樣品可能不同，在考慮產(chǎn)品受力方式和受力方向等因素，最差情形的產(chǎn)品型號規(guī)格選擇可能不同，需要結(jié)合性能研究的具體要求確定試驗樣品。

產(chǎn)品安全有效性評價的過程中需注意不能缺少對試驗結(jié)果的評價，申請人在開展性能研究時可能忽略研究結(jié)論。研究結(jié)論一般應結(jié)合研究數(shù)據(jù)得出，論證試驗結(jié)果滿足產(chǎn)品的臨床需求。論證的方式可以是通過與同類已上市產(chǎn)品對比的方式，在選擇已上市產(chǎn)品時需要注意對比產(chǎn)品的適用范圍，材料、結(jié)構(gòu)尺寸、生產(chǎn)工藝應與申報產(chǎn)品具有可比性；對比產(chǎn)品的測試數(shù)據(jù)可以通過采用與申報產(chǎn)品一樣的測試方法獲得，也可以通過文獻、公開報告等文件獲得，但需注意其中的測試方法應與申報產(chǎn)品具有一致性。若申請人不選擇與同類產(chǎn)品進行對比，也可考慮結(jié)合產(chǎn)品預期的臨床適用范圍和臨床受力環(huán)境，即考慮設(shè)計輸入來源和臨床意義，或結(jié)合產(chǎn)品或前代產(chǎn)品自身的歷史數(shù)據(jù)，制定合理的接受指標，通過判定結(jié)果是否達到指標要求證明產(chǎn)品的安全有效性。

2.2 生物相容性研究

本次修訂對生物學評價的要求突出強調(diào)了設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能引入的污染物、殘留物、可能產(chǎn)生的析出物（包括濾瀝物和/或蒸發(fā)物）、降解產(chǎn)物、加工殘留物，以及與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料，申請人應注意這些非產(chǎn)品初始狀態(tài)的材料或物質(zhì)也是影響產(chǎn)品生物相容性的因素。另外，本次修訂還調(diào)整了條款順序，更加符合生物學評價的思路，首先從產(chǎn)品物理/化學性能研究出發(fā)，通過材料表征識別產(chǎn)品可能的生物學風險，然后結(jié)合已有的數(shù)據(jù)，確定是選擇或豁免的生物學試驗項目，這也反映了科學的生物學評價不只有生物學試驗，而且需要注意的是豁免生物學試驗而非豁免生物學評價，產(chǎn)品的生物學評價是不能被豁免的?；凇痘驹瓌t》，本次修訂還增加對納米材料和可吸收材料醫(yī)療器械產(chǎn)品在生物學評價方面的特殊要求。

對于骨植入醫(yī)療器械，若選擇具有長期臨床安全使用史的金屬材料或高分子材料等不可降解的材料，通常可考慮與已上市產(chǎn)品進行對比，論證產(chǎn)品或材料與已上市產(chǎn)品的等同，包括產(chǎn)品用途、材料和生產(chǎn)過程等，在已知二者原材料相同的情況下，需要論證產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中沒有引入新的生物學風險，如污染物、加工殘留物等去除的效果滿足預期要求，從而豁免生物學試驗。對于采用創(chuàng)新材料的骨植入醫(yī)療器械，在無法預知其生物相容性時，根據(jù)GB/T 16886.1 《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》[8]的要求，需考慮開展細胞毒性試驗、致敏試驗、刺激或皮內(nèi)反應試驗、急性全身毒性試驗、遺傳毒性試驗、骨植入試驗，同時評價產(chǎn)品或材料的致熱性的風險。

2.3 生物安全性研究

新版申報資料要求在生物安全性研究方面沿用了原43號文的要求，同時結(jié)合《基本原則》對該內(nèi)容的文字表述進行了規(guī)范。生物安全性研究一般是針對由同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風險材料組成的產(chǎn)品，對其生物安全性的控制主要需考慮三個方面，即材料的取材來源的控制、病毒滅活過程控制以及免疫原性的控制。

對于骨植入醫(yī)療器械，若采用同種異體材料，需要說明對供體的要求，如篩選條件，對材料取材的相應質(zhì)量控制措施等；若采用動物源性材料，需控制取材動物的種類、地理來源、年齡、取材部位等。對原材料的后續(xù)加工過程需要明確其詳細的加工過程、關(guān)鍵工藝控制點，對中間品應建立詳細的質(zhì)控標準，并對各項工藝過程進行驗證。

骨植入醫(yī)療器械病毒滅活效果可通過文獻數(shù)據(jù)或歷史數(shù)據(jù)進行評價，也可通過病毒滅活試驗進行評價。對于需開展病毒滅活試驗驗證的產(chǎn)品，申請人可參考《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗證技術(shù)審查指導原則》[9]提交病毒滅活工藝驗證資料，需重點關(guān)注指示病毒選擇、染毒方式以及滅活效果評價三個方面，其中染毒方式需要涵蓋產(chǎn)品實際的病毒負載情況，避免病毒滅活工藝無法發(fā)揮預期作用。

骨植入醫(yī)療器械免疫原性的評價思路與生物學評價思路類同，首先需分析產(chǎn)品存在的具有潛在免疫原性的物質(zhì)，比如核酸、蛋白、多糖等，然后對去除免疫原性物質(zhì)的相關(guān)工藝進行驗證，根據(jù)GB/T 16886.20《醫(yī)療器械生物學評價第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學試驗原則和方法》[10]，分析需開展的免疫原試驗，評價產(chǎn)品的免疫原性的風險。

2.4 產(chǎn)品穩(wěn)定性研究

新版申報資料要求的產(chǎn)品穩(wěn)定性研究在原43號文的基礎(chǔ)上拆分為三個部分，包括貨架有效期、使用穩(wěn)定性和運輸穩(wěn)定性，增加了具有微生物限度的產(chǎn)品也應考慮產(chǎn)品貨架有效期的內(nèi)容，也指明了不是只有無菌產(chǎn)品需要考慮產(chǎn)品的貨架有效期，非滅菌產(chǎn)品也需要關(guān)注。

骨植入醫(yī)療器械貨架有效期的確定一般需要考慮產(chǎn)品和包裝兩個方面，通過考察產(chǎn)品維持自身性能穩(wěn)定性的周期以及包裝保持無菌性的周期，選取兩者之間最短的時間段，，確定產(chǎn)品最終的貨架有效期。若骨植入醫(yī)療器械采用惰性材料，則可以只考慮包裝維持包裝性能和無菌性能的周期作為產(chǎn)品的貨架有效期。包裝貨架有效期的驗證既可采用實時老化試驗也可采用加速老化試驗方法，選取特定的時間點，檢測包裝的性能，如密封性、包裝剝離強度等，判定其是否滿足預期要求。若的組成材料受時間、環(huán)境等因素的影響較大，如可降解的高分子材料、可降解的金屬材料，則需要驗證產(chǎn)品維持性能穩(wěn)定性的周期，選取特定時間點檢測產(chǎn)品的性能，若申請人僅檢測產(chǎn)品的部分性能，需要說明認為所檢測的性能項目可代表申報產(chǎn)品所有性能的理由。對于運輸穩(wěn)定性研究，若運輸過程發(fā)生在產(chǎn)品貯存之前，一般不需要考慮包裝老化的情況。

3.小結(jié)

醫(yī)療器械注冊申報資料一般來源于醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系文件，其既用于證明產(chǎn)品安全有效，又能夠反映醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系建設(shè)情況。新版申報資料要求在原43號文的基礎(chǔ)上，總結(jié)過去審評經(jīng)驗，吸取國際先進監(jiān)管經(jīng)驗，使得注冊申報資料的內(nèi)容更加完整、科學，也更有助于生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的完善。