陳嘉穎 王康 許嘉驛 蔡丹丹 司徒慶鵬 廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心 （廣東 廣州 510080）

內(nèi)容提要： 文章對呼吸系統(tǒng)過濾器產(chǎn)品作簡單介紹，并從產(chǎn)品管理類別及分類編碼，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成及原材料控制，生物相容性評價，產(chǎn)品技術(shù)要求，臨床對比分析等方面列出該產(chǎn)品在注冊審評階段的審評要求、關(guān)注內(nèi)容。

在新型冠狀病毒肺炎疫情初期和取消防控措施的期間，用于呼吸系統(tǒng)的醫(yī)療器械變成了“搶手貨”，無論是有源醫(yī)療器械（如呼吸機(jī)、制氧機(jī)、體外膜肺氧合治療設(shè)備等）還是無源醫(yī)療器械（如氣管插管、呼吸管路及附件等耗材），需求量驟增，在重癥治療過程中基本都需要這些醫(yī)療器械進(jìn)行通氣輔助、呼吸支持等，尤其無創(chuàng)通氣、有創(chuàng)機(jī)械通氣等是重癥、危重癥患者的重要治療手段。需求推動生產(chǎn)，因此在技術(shù)審評方面，呼吸系統(tǒng)類醫(yī)療器械注冊申報數(shù)量也有所增多。本文描述的對象為呼吸系統(tǒng)過濾器，其在臨床上一般與呼吸管路、麻醉機(jī)及呼吸機(jī)聯(lián)合使用，用于過濾患者吸入氣體中包括微生物在內(nèi)的顆粒，以防止患者呼吸系統(tǒng)交叉感染。在注冊審評中，呼吸系統(tǒng)過濾器可單獨(dú)作為一個注冊單元申報注冊，也可作為附件與呼吸管路等一起以套裝的形式申報注冊。無論是哪一種申報注冊形式，對呼吸系統(tǒng)過濾器的審評要求及關(guān)注點(diǎn)都是一致的。作者對注冊審評中的審評要點(diǎn)、關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了歸納總結(jié)，本文主要從醫(yī)療器械技術(shù)審評的角度對呼吸系統(tǒng)過濾器做簡單介紹，并列出其部分審評要求、關(guān)注點(diǎn)。

1.呼吸系統(tǒng)過濾器產(chǎn)品介紹

呼吸系統(tǒng)過濾器一般由殼體和濾芯組成，有一個進(jìn)氣口和一個出氣口，可有若干氣體采樣口和配套采樣孔的密封蓋，一般為無菌供應(yīng)。是一種安裝在麻醉和呼吸設(shè)備的呼吸回路中，用于降低呼吸系統(tǒng)中包括微生物在內(nèi)的粒子數(shù)量的裝置，也可與連接肺功能儀配合使用，供降低患者吸入或呼出顆粒性物質(zhì)（包括微生物）的數(shù)量用，以防止患者呼吸系統(tǒng)交叉感染。呼吸系統(tǒng)過濾器的過濾原理主要為攔截效應(yīng)、慣性效應(yīng)、擴(kuò)散效應(yīng)、靜電效應(yīng)。攔截效應(yīng)：當(dāng)較大粒子沿著流線運(yùn)動到纖維表面，較大粒子被過濾材料機(jī)械篩濾作用攔截而沉積下來；慣性效應(yīng)：當(dāng)粒子質(zhì)量較大或者速度較大，在流線拐彎時，粒子由于慣性作用脫離流線撞擊到濾材表面，因吸附力停留在撞擊表面；擴(kuò)散效應(yīng)：由于氣體分子熱運(yùn)動對粒子的碰撞而產(chǎn)生的粒子的布朗運(yùn)動，粒子布朗運(yùn)動擴(kuò)散位移到過濾纖維中被吸附，對于越小的粒子越顯著；靜電吸附效應(yīng)：粒子被過濾材料的靜電作用吸附而沉積下來。

WS 392-2012《呼吸機(jī)臨床應(yīng)用》附錄C（資料性附錄）中提到，推薦在呼吸機(jī)吸氣端安裝呼吸系統(tǒng)過濾器，對于有呼吸道傳染可能的情況（如肺結(jié)核、流感等）應(yīng)在呼氣端安裝過濾器；若吸氣端和呼氣端均安裝呼吸系統(tǒng)過濾器，呼吸機(jī)內(nèi)置管路一般不需要常規(guī)清潔消毒。由中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會呼吸治療學(xué)組組織相關(guān)專家發(fā)表的《新型冠狀病毒肺炎患者呼吸機(jī)使用感控管理專家共識》中提到，建議在呼吸機(jī)的吸氣和呼氣端分別安裝呼吸系統(tǒng)過濾器[1]。

截至2023年7月31日，從國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)中查詢得出，以呼吸系統(tǒng)過濾器單獨(dú)作為一個注冊單元的注冊證約有85張，其中已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的醫(yī)療器械注冊證75張，而已獲準(zhǔn)境外注冊的醫(yī)療器械注冊證10張；國內(nèi)注冊數(shù)量前三的省份為江蘇、廣東、浙江，而廣東省內(nèi)獲批的呼吸系統(tǒng)過濾器產(chǎn)品（未包含以包類形式注冊的產(chǎn)品）注冊證約有20張。已獲批的呼吸系統(tǒng)過濾器一般命名為一次性使用呼吸過濾器、一次性使用氣體過濾器、一次性使用麻醉氣體過濾器等。以組合包類產(chǎn)品進(jìn)行注冊的已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的醫(yī)療器械注冊證約47張，已獲準(zhǔn)境外注冊的醫(yī)療器械注冊證約5張，主要為一次性使用呼吸過濾器包、一次性使用呼吸回路套裝、一次性使用麻醉呼吸回路套裝等。

2.呼吸系統(tǒng)過濾器審評要點(diǎn)分析

2.1 產(chǎn)品管理類別及分類編碼

根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》[2]，本產(chǎn)品按Ⅱ類醫(yī)療器械進(jìn)行管理，分類編碼為08-05-03。

2.2 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成及原材料控制

呼吸系統(tǒng)過濾器通常由殼體、濾芯、護(hù)帽（如有）組成。殼體一般分為上蓋和下蓋，可由聚丙烯、丙烯晴-丁二烯-苯乙烯共聚物、聚碳酸酯等制成；濾芯一般為聚丙烯復(fù)合材料等材質(zhì)，也有尼龍、聚四氟乙烯、聚苯乙烯、玻璃纖維材質(zhì)的已上市產(chǎn)品。在提交申報注冊資料時，綜述資料內(nèi)應(yīng)列出各結(jié)構(gòu)名稱、材質(zhì)、材料牌號、符合標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)，級別、供應(yīng)商及生產(chǎn)商等信息，可提供與供應(yīng)商簽訂的采購合同、質(zhì)量協(xié)議、材質(zhì)檢驗(yàn)報告等。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注濾芯的材質(zhì)、結(jié)構(gòu)（如平面、折疊、層數(shù)等）、級別、質(zhì)量要求、來料檢驗(yàn)質(zhì)量控制等。產(chǎn)品的生產(chǎn)全流程應(yīng)符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[3]及《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械》[4]的要求，重點(diǎn)關(guān)注過濾介質(zhì)原材料的儲存環(huán)境、原材料進(jìn)入潔凈車間的方式，原材料初始污染菌和微粒污染的控制等。

2.3 生物相容性評價

GB/T 16886.1-2022已于2023年5月1日實(shí)施，替代了GB/T 16886.1-2011，2023年5月1日后受理的注冊事項(xiàng)，均應(yīng)依據(jù)GB/T 16886.1-2022評價流程圖開展生物學(xué)評價。當(dāng)生物學(xué)評價確定需要進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)時，充分考慮本產(chǎn)品在預(yù)期使用中與人體接觸的性質(zhì)及接觸時間分類情況，按附錄A（資料性附錄）表A.1確定需評價的生物學(xué)終點(diǎn)。呼吸系統(tǒng)過濾器預(yù)期不與人體直接接觸，GB/T 16886.1-2022中5.1提到，在臨床使用上，氣路器械組件與患者僅間接接觸，宜使用特定的醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)來進(jìn)行生物相容性評價，并指出可參考ISO 18562系列標(biāo)準(zhǔn)。而ISO 18562系列標(biāo)準(zhǔn)共有4部分，目前只有ISO 18562.1-2020轉(zhuǎn)化成國內(nèi)行業(yè)推薦性標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1778.1-2021，YY/T 1778.1-2021也指出適用于呼吸系統(tǒng)過濾器。結(jié)合YY/T 1778.1-2021給出的評價流程圖，確定要考慮哪些試驗(yàn)，再根據(jù)ISO 18562系列標(biāo)準(zhǔn)的第2～4部分進(jìn)行評價。簡單來說就是需要評價的呼吸系統(tǒng)過濾器在生產(chǎn)材料、配方、生產(chǎn)工藝、在患者上的應(yīng)用方式和使用前的處理方式這5個方面與已評價過的現(xiàn)有醫(yī)療器械不同，則需要進(jìn)行“顆粒物質(zhì)”“揮發(fā)性有機(jī)化合物”和毒理學(xué)評價，若冷凝物后續(xù)會進(jìn)入患者體內(nèi)，還需進(jìn)行“可瀝濾物”、細(xì)胞毒性、致敏性評價。其中，若所評價的醫(yī)療器械已經(jīng)根據(jù)GB/T 16886.1-2022做了組織接觸方面的評價，可不再進(jìn)行可瀝濾物試驗(yàn)。按照《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南的通知》（國食藥監(jiān)械[2007]345號）[5]的要求編寫生物相容性評價報告。

2.4 產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)按照《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（2022年第8號）[6]的要求編寫。申請人需根據(jù)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)制定相應(yīng)的技術(shù)要求，性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法建議參考行業(yè)推薦標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0753.1-2009《麻醉和呼吸用呼吸系統(tǒng)過濾器 第1部分：評價過濾性能的鹽試驗(yàn)方法》、YY/T 0753.2-2009《麻醉和呼吸用呼吸系統(tǒng)過濾器 第2部分：非過濾方面》并結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際情況設(shè)定，包括但不限于：外觀、尺寸、端口、壓降、氣體泄漏、過濾效率、順應(yīng)性、化學(xué)性能（如酸堿度、重金屬等）、微生物要求等。如產(chǎn)品采用環(huán)氧乙烷滅菌，化學(xué)性能需包括環(huán)氧乙烷殘留量（建議≤10μg/g），微生物性能應(yīng)制定無菌要求并建議按照《中華人民共和國藥典》（2020版）[7]制定檢驗(yàn)方法。考慮到呼吸系統(tǒng)過濾器的預(yù)期使用場景，還可以設(shè)定細(xì)菌過濾性能、病毒過濾性能、死腔體積等性能要求。注冊審評時，應(yīng)關(guān)注流量參數(shù)的設(shè)置，預(yù)期使用人群為小兒時建議流量設(shè)置為15L/min，成人為30L/min，在相同性能要求的情況下如有不同的流量參數(shù)（或適用人群），應(yīng)進(jìn)行差異性檢驗(yàn)。

產(chǎn)品性能要求舉例：①外觀應(yīng)平整光潔，無飛邊、刮痕、污漬、雜質(zhì)等現(xiàn)象；②高、寬、內(nèi)部容積，取樣口尺寸應(yīng)符合GB/T 1962.1-2015《注射器、注射針及其他醫(yī)療器械6%（魯爾）圓錐接頭 第1部分：通用要求》；③呼吸系統(tǒng)端口、患者端口的接頭應(yīng)符合YY/T 1040.1-2015《麻醉和呼吸設(shè)備 圓錐接頭 第1部分：錐頭與錐套》；④流量設(shè)置為30L/min時，壓降應(yīng)≤0.1kPa/min；⑤保持內(nèi)部壓力為（7±0.35）kPa的情況下，泄漏速率應(yīng)≤8mL/min；⑥過濾器濾除空氣中≥0.5μm的微粒的濾除率應(yīng)≥99.5%；⑦順應(yīng)性應(yīng)≤10mL/kPa；⑧酸堿度：溶出液與同批空白對照液相比，pH值之差應(yīng)不超過1.5；⑨重金屬：檢驗(yàn)液呈現(xiàn)的顏色應(yīng)不超過質(zhì)量濃度P(Pb2+)=1μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)對照液；⑩產(chǎn)品應(yīng)無菌；?環(huán)氧乙烷殘留量應(yīng)≤10μg/g。以上舉例的數(shù)值僅為示例，不作為注冊審評的依據(jù)。

2.5 臨床對比分析

根據(jù)《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布免于臨床評價醫(yī)療器械目錄的通告》[8]（2023年第33號），呼吸系統(tǒng)過濾器列入《免于臨床評價醫(yī)療器械目錄》（下稱“目錄”）中，序號為397。應(yīng)當(dāng)按照《列入免于臨床評價醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》[9]編寫臨床對比資料，先與《目錄》所述內(nèi)容進(jìn)行對比，證明申報產(chǎn)品與描述的內(nèi)容具有基本等同性，再與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊的《目錄》中醫(yī)療器械進(jìn)行對比說明（包括但不限于：基本原理、結(jié)構(gòu)與組成、產(chǎn)品材質(zhì)或與人體接觸部分的材質(zhì)、性能要求、滅菌/消毒方式、適用范圍、使用方法等），并提供相應(yīng)支持性資料。若經(jīng)對比，申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品存在差異，需識別差異部分對產(chǎn)品安全性、有效性影響，提交相應(yīng)分析研究資料。二者的差異不應(yīng)引起不同的安全有效性問題，即申報產(chǎn)品未出現(xiàn)對比產(chǎn)品不存在的且可能引發(fā)重大風(fēng)險和/或引起顯著影響有效性的問題。

2.6 其他審評關(guān)注點(diǎn)

若呼吸系統(tǒng)過濾器為非無菌提供，需考慮其預(yù)期使用環(huán)境（如普通病房、診室等）及配套使用儀器（如肺功能儀等），明確適用范圍，不建議在無菌病房、手術(shù)室等有無菌要求的場所中使用。

如呼吸系統(tǒng)過濾器聲稱具有細(xì)菌過濾性能、病毒過濾性能，其檢驗(yàn)方法應(yīng)有相應(yīng)的方法學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，且該檢驗(yàn)方法應(yīng)具備操作性和數(shù)據(jù)重現(xiàn)性，必要時可附相應(yīng)圖示進(jìn)行說明。目前，細(xì)菌過濾性能檢驗(yàn)方法可參考YY 0469-2011《醫(yī)用外科口罩》附錄B（規(guī)范性附錄）細(xì)菌過濾效率（BFE）試驗(yàn)方法，病毒過濾性能檢驗(yàn)方法可參考YY/T 1497-2016《醫(yī)用防護(hù)口罩材料病毒過濾效率評價測試方法Phi-X174噬菌體測試方法》。

關(guān)于加工助劑，對生產(chǎn)加工過程中所使用的所有輔劑、助劑、黏合劑等添加劑均應(yīng)明確用量，需明確殘留量、可揮發(fā)物質(zhì)總量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)，還需提交安全性驗(yàn)證報告。

根據(jù)《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》[10]審查提交的說明書及標(biāo)簽，重點(diǎn)關(guān)注適用范圍、使用說明、注意事項(xiàng)、儲存條件、最長推薦使用時間的描述。注意事項(xiàng)中建議提及：如出現(xiàn)呼吸節(jié)律、頻率、血氧飽和度及心率異常時，應(yīng)檢查呼吸系統(tǒng)過濾器是否通暢，阻塞時及時更換。建議提供最長推薦使用時間的研究資料，需符合臨床使用情況，研究內(nèi)容應(yīng)不限于壓降、過濾效率、順應(yīng)性、生物負(fù)載量等。

同樣也是配合呼吸管路使用的熱濕交換器（又稱“人工鼻”）若有過濾介質(zhì)結(jié)構(gòu)，具備過濾的性能，該部分審評要點(diǎn)可參考本文章所述內(nèi)容。

3.小結(jié)

本文對呼吸系統(tǒng)過濾器結(jié)構(gòu)、作用原理、上市情況等進(jìn)行了簡單的介紹，給同行各位審評人員及從事注冊工作的技術(shù)人員分享了呼吸系統(tǒng)過濾器部分審評要點(diǎn)、關(guān)注點(diǎn)，其均來自作者在審評過程中對呼吸系統(tǒng)過濾器的認(rèn)知及歸納總結(jié)，僅代表個人看法。隨著認(rèn)知的累積，對該類產(chǎn)品的理解將進(jìn)一步加深，能更好地識別出風(fēng)險點(diǎn)。希望與各同行和企業(yè)人員能夠繼續(xù)保持溝通交流，從而更科學(xué)、高效地完成注冊審評工作。