程瑋璐 張譯丹 劉英慧

1 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

2 國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評檢查大灣區(qū)分中心 （廣東 深圳 518045）

內(nèi)容提要： 主要通過骨填充材料常見的材料情況，結(jié)合國內(nèi)外已上市產(chǎn)品，總結(jié)骨填充材料在臨床上的應(yīng)用情況。通過綜述不同成分骨填充材料在不同部位的臨床應(yīng)用情況，說明其優(yōu)缺點。介紹了骨填充材料在四肢骨折、脊柱、顱頜面骨缺損、口腔種植填充、軟骨修復(fù)、其他復(fù)雜情況如骨腫瘤上的應(yīng)用。骨填充材料臨床應(yīng)用廣泛，其在臨床實踐中均具有較好的臨床結(jié)局。

骨骼是由膠原蛋白和礦物質(zhì)（包括鈣磷灰石晶體）共同組成的，可為人體提供剛性、強度的組織，也是全球第二常見的移植器官[1-3]。臨床上常見各類骨缺損，對骨修復(fù)材料的需求也日益增加[4]。臨床上常用的骨移植材料，除作為金標(biāo)準(zhǔn)的自體骨移植外，從材料角度，其產(chǎn)品主要分為四類：①天然生物衍生材料，如脫細(xì)胞脫鈣骨基質(zhì)（同種異體骨、異種骨）、殼聚糖、藻酸鹽等；②人工合成無機材料，如羥基磷灰石（Hydroxyapatite，HA）、磷酸三鈣（Tricalcium Phosphate，TCP）、生物活性玻璃；③人工合成有機材料，如聚乳酸及其共聚物；④人工合成復(fù)合材料，如膠原蛋白-TCP等有機-無機復(fù)合物等。骨填充材料作為永久植入可降解醫(yī)療器械，一般應(yīng)具有良好的生物相容性、降解特性、骨誘導(dǎo)或引導(dǎo)組織再生的能力、一定的生物力學(xué)強度與可塑形性、具有合適的孔徑，利于骨細(xì)胞黏附生長，同時應(yīng)去除毒性與免疫原性[5]。目前，自體骨作為臨床使用的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其取材來源有限，急需能夠與之匹配的骨填充材料進入臨床，但目前仍未有同時兼具上述特點的骨填充材料。

1.骨填充材料概述

根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號）和《醫(yī)療器械分類目錄》（2017年第104號公告）的規(guī)定，可吸收人工骨產(chǎn)品分類為：13-05骨科填充和修復(fù)材料-02可吸收鈣鹽類骨填充植入物-人工骨，17-08口腔植入及組織重建材料-06骨填充及修復(fù)材料，管理類別為Ⅲ類。

1.1 自體骨及同種異體骨

自體骨一直是骨填充領(lǐng)域的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因自體骨取出可能造成增加創(chuàng)面等情況，導(dǎo)致其來源受限。同種異體骨作為各項特性最接近自體骨的產(chǎn)品，可以避免對患者的二次傷害，因此在臨床上廣泛用于骨缺損，但同種異體骨也存在來源不足、免疫原引起的安全性問題、處理工藝復(fù)雜、倫理等問題影響其推廣使用[6]。

1.2 異種骨

隨著技術(shù)的發(fā)展，骨填充材料的不斷發(fā)展，為解決同種異體骨供應(yīng)不足等問題，取材更為容易的動物源性異種骨逐漸進入市場。目前臨床上常用的骨填充材料，多取材于牛骨、豬骨，處理后的異種骨一般保留部分用于骨修復(fù)的生物力學(xué)特性，可以實現(xiàn)骨誘導(dǎo)分化功能，同時又具備一定的降解特性，但人工處理避免移植后可能出現(xiàn)的免疫排斥反應(yīng)。該類產(chǎn)品在境內(nèi)使用已超過20年，相關(guān)文獻表明其在口腔科成骨性較好。因考慮動物倫理問題，周瑩瑩等[7]采用鹿角作為骨填充材料來源，通過脫細(xì)胞、脫脂煅燒處理后，作為骨填充支架，復(fù)合膠原蛋白制成復(fù)合支架，并將該直接植入大鼠顱骨缺損模型，與牛骨煅燒已上市產(chǎn)品進行比對，術(shù)后12周，兩組均表現(xiàn)出較好的骨愈合效果。

1.3 有機高分子材料

有機高分子材料的研發(fā)是為尋找更為合適來源的骨填充材料，并能為骨結(jié)合提供力學(xué)支持，同時其作為生物活性材料，也幫助缺損部位新骨生成。

1.3.1 天然高分子材料

被廣泛用于骨組織工程研究的天然高分子材料有殼聚糖、膠原蛋白、明膠、透明質(zhì)酸、海藻酸鹽和絲素蛋白等，這類產(chǎn)品來源廣泛，且工藝成熟，能夠滿足臨床用量，但天然高分子材料一般都存在機械強度不足、降解速度快、生物學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定的特點[8]。

1.3.2 人工合成高分子材料

與天然高分子材料相比，合成高分子材料的表現(xiàn)一般都會存在一些問題，引起植入部位無菌性炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致骨填充失敗。但人工合成高分子材料可以通過工藝參數(shù)等控制其力學(xué)性能和加工性能達到臨床需求。目前常見的人工合成高分子材料有聚乳酸、聚己內(nèi)酯和聚乳酸-乙醇酸共聚物，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究。不同工藝參數(shù)及合成路徑獲得的終產(chǎn)品降解性能存在較大差異，其降解產(chǎn)物可能會導(dǎo)致降解速率的擴散和反應(yīng)的發(fā)生[9]。徐柳等[10]研究的自主裝多肽骨修復(fù)水凝膠，是用多肽水凝膠修飾聚己內(nèi)酯支架，形成骨軟骨缺損修復(fù)支架，用來遞送干細(xì)胞等。

1.3.3 含生長因子的高分子骨填充材料

骨誘導(dǎo)是成骨功能化的重要功能，目前骨組織工程的一種方法是基于支架釋放骨再生所需的生長因子。因生長因子若直接使用可能導(dǎo)致臨床副作用，所以目前研發(fā)方向多為采用骨植入支架搭載生長因子，用于促進骨誘導(dǎo)功能。搭載形式可以為物理包裹、共價或非共價結(jié)合，或納米顆粒搭載[11]。Dina Gadalla等[12]研究中將骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2 （Bone Morphogenetic Protein-2，BMP-2）固定在聚己內(nèi)酯支架表面以促進支架成骨效果，通過體外細(xì)胞培養(yǎng)形式對最終成骨效果進行驗證。

1.4 人工合成無機材料

1.4.1 生物陶瓷

生物陶瓷是一種常見的無機非金屬材料，是常見的骨填充、植入材料的一種。常見的生物陶瓷材料一般為磷酸鈣，磷酸鈣可以以粉末、水泥等多種形式存在，目前主要用于骨填充產(chǎn)品的有TCP、HA等。

HA是一種磷酸鈣生物陶瓷，是骨的組成部分，已廣泛用于生物醫(yī)學(xué)和骨缺損修復(fù)材料。

磷酸鈣具有良好的生物相容性，同時也能促進骨修復(fù)、傳導(dǎo)及再吸收。但仍存在很多需要改進的地方。例如機械強度差和脆性大，因此一般用于骨缺損非承重區(qū)域。此外，其降解速率與自體骨存在一定差異[13]。

為改進HA的性能，可將HA與其他高分子材料復(fù)合，提升其機械性能、生物活性。OU等[14]通過不同配比的HA與膠原，形成復(fù)合支架后，發(fā)現(xiàn)HA/膠原質(zhì)量比為7:3的復(fù)合支架具有較強的骨誘導(dǎo)能力；李冬梅等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，在豬下頜模型中，一定比例的納米HA/膠原復(fù)合材料可促進血管內(nèi)皮生長因子的表達；盧育南等[16]將柚皮苷—殼聚糖/HA復(fù)合支架植入大鼠顱骨缺損處，發(fā)現(xiàn)該復(fù)合支架能夠促進BMP-2和血管內(nèi)皮生長因子的表達，誘導(dǎo)骨組織和毛細(xì)血管的生成，加速骨修復(fù)過程；Mahmoud等[17]通過在生物HA支架表面涂覆海藻酸鹽制備復(fù)合支架，大鼠股骨缺損試驗中證明該材料有很好的促成骨性。DU Tulyaganov等[18]制備了一種硅酸鹽生物活性玻璃支架與粉狀和顆粒狀材料的復(fù)合體，并將其植入在兔子的股骨內(nèi)，以驗證其骨再生能力，術(shù)后6個月，新骨已完全生成。

HA也可與合成聚合物復(fù)合，通過分子量、工藝等可以控制降解速率。劉冬等[19]通過3D打印制得HA/聚乳酸網(wǎng)狀復(fù)合物，植入兔顱骨模型后，3個月時已完全填充；王德欣等[20]發(fā)現(xiàn)通過適量HA加入聚乳酸-羥基乙酸共聚物中可提高支架的抗壓強度。

1.4.2 生物活性玻璃

除TCP及HA外，以Na2O、CaO、SiO2和P2O5為主要成分的生物活性玻璃也是骨填充常用的一種材料。生物活性玻璃具有一定的生物活性、力學(xué)性能，同時內(nèi)部結(jié)構(gòu)的多孔性能為骨長入提供了較大的比表面積，其廣泛用于骨修復(fù)。但生物玻璃脆性大，一般需通過調(diào)整成分配比、不斷優(yōu)化生成工藝來降低脆性[21]。王建春等[22]通過研究硼元素對生物活性玻璃性能的影響，用B2O3取代部分SiO2，進行測定及分析會增強多孔生物活性玻璃支架的力學(xué)性能、降解性能及體外礦化活性；李倩等[23]研究表明，在生物活性玻璃網(wǎng)絡(luò)中，若用ZnO替代CaO，可使BG降解變慢。Bhargav等[24]通過漿液擠壓增材制造技術(shù)用于制備生物活性玻璃及其相關(guān)復(fù)合材料支架，及其結(jié)構(gòu)和孔隙度的控制，在增加機械強度的同時，允許必要的細(xì)胞生長。

1.5 金屬材料

金屬材料也是一種常見的骨修復(fù)材料，一般用于力學(xué)要求較高的骨填充部位。隨著3D打印技術(shù)的不斷發(fā)展，多孔金屬植入物已日漸成熟，其多孔結(jié)構(gòu)能夠與骨骼緊密結(jié)合，同時金屬材質(zhì)又能提供較好的力學(xué)支撐，但是其主要存在的問題是生理環(huán)境對于長期植入性能的影響及金屬離子析出對于周圍組織炎癥的影響，同時因不可降解可能引起排異反應(yīng)。因此，理想的金屬材料應(yīng)具有優(yōu)異的生物相容性、安全性、耐腐蝕性同時具備降解特性，作為典型代表，鎂合金植入物作為一種具有良好生物相容性、生物降解性和成骨活性的金屬，在骨折固定中具有廣闊的應(yīng)用前景[25]。

2.骨填充材料臨床應(yīng)用情況

本部分針對骨填充材料的臨床應(yīng)用情況，按照臨床中的使用部位，舉例骨填充材料的應(yīng)用情況，使用部位包括四肢骨折、脊柱、顱頜面骨缺損、口腔種植填充、軟骨修復(fù)、其他復(fù)雜情況如骨腫瘤等。

2.1 四肢骨折

四肢骨缺損多由嚴(yán)重創(chuàng)傷、骨折合并感染、骨腫瘤切除等原因造成，是骨科常見的難題，尤其是6cm以上的大段骨缺損，一直是骨科醫(yī)師面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[26]。目前，臨床上采用單純植骨技術(shù)治療四肢骨缺損已取得良好效果。植骨的來源包括自體骨、異體骨或異種骨，以及新型人工合成骨替代物。

β-TCP陶瓷是一種具有最佳生物相容性、骨吸收特性和骨傳導(dǎo)性能的骨替代材料，用于膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)骨關(guān)節(jié)炎或內(nèi)翻畸形、長骨骨折（如脛骨平臺骨折）上具有很好的臨床效果。在一篇報告70例病例的綜述中，β-TCP陶瓷用作楔形材料，骨整合率超過96%，骨愈合率達到98.5%[27]。2001年，Koshino等[28]報道了10例HA作為骨替代物進行楔脛骨截骨術(shù)的病例，臨床效果良好。然而，在機械應(yīng)力或負(fù)重作用下，HA被認(rèn)為太脆弱而不能植入骨內(nèi)，但多孔HA的弱力學(xué)性能可能在摻入和骨長入孔隙后消除[29,30]。對于脛骨平臺骨折，磷酸鈣骨水泥在治療不穩(wěn)定骨折缺陷方面可以提供與自體髂骨相似且更好的機械支持，可防止下沉[31]。

2.2 脊柱

自體移植物和同種異體移植物主要用于促進脊柱融合術(shù)，脫礦骨基質(zhì)（Demineralized Bone Matrix，DBM）聯(lián)合骨髓抽吸在脊柱后外側(cè)融合中顯示出良好的效果，并且DBM作為自體骨移植物增強劑用于頸椎融合手術(shù)或腰椎融合手術(shù)時顯示出良好的效果。然而，仍然沒有證據(jù)表明DBM可以作為脊柱融合的單獨材料使用，目前臨床上不推薦將DBM應(yīng)用于脊柱前路融合術(shù)，因為與自體植骨相比，DBM的植骨塌陷和假關(guān)節(jié)發(fā)生率更高[32]。珊瑚HA作為植骨增強劑已被研究用于脊柱融合，由于該區(qū)域宿主出血骨面較小，且珊瑚HA與局部骨和骨髓混合需要足夠的出血才能與骨面結(jié)合，因此珊瑚HA不適合橫間后外側(cè)融合。β-TCP陶瓷在脊柱后外側(cè)融合術(shù)中被證明是有效的骨移植物擴展器，非注射形式的β-TCP與局部椎板自體移植物混合后，在單節(jié)段和雙節(jié)段腰椎融合中均表現(xiàn)出良好的X射線融合[33]。因此，許多骨移植替代物都適合作為骨移植擴展劑，但只有骨誘導(dǎo)蛋白（如rhBMP-2）提供證據(jù)證明既可以作為骨增強劑又可以作為骨替代物用于脊柱融合。組織工程產(chǎn)品（水凝膠或合成聚合物復(fù)合材料）似乎有潛力用于脊柱融合，但仍需進一步研究以用于臨床實踐[30]。

通過椎體成形術(shù)用骨水泥填充椎體腔體可以穩(wěn)定椎體壓縮性骨折，減輕各種病因如血管瘤、脊柱腫瘤或骨質(zhì)疏松癥患者的疼痛。最常用骨水泥是聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethyl Methacrylate，PMMA）基丙烯酸骨水泥，PMMA用于椎體成形術(shù)和后凸成形術(shù)的臨床效果良好，60%的可復(fù)位骨折矯正超過5°，術(shù)后第一周內(nèi)平均疼痛減輕95%，大多數(shù)患者的活動水平提高[34,35]。磷酸鈣骨水泥在椎體成形術(shù)和后凸成形術(shù)中作為填充物可以很容易地成型，注射到缺陷區(qū)域，提供吸收和替換新骨的潛力，并且不產(chǎn)生熱量。

2.3 顱頜面骨缺損

顱骨成形術(shù)主要是在創(chuàng)傷性損傷、腫瘤切除或減壓顱骨切除術(shù)后進行的，目的是保護大腦并獲得自然的外觀。理想的骨填充材料應(yīng)該易于成型、透光、抗感染、生物相容性、堅固和穩(wěn)定。除了一些金屬（鈦、鈦等）外，各種骨替代物可安全用于顱骨成形術(shù)，如磷酸鈣骨水泥、HA、DBM或PMMA。即使對于哪種材料更適合顱骨成形術(shù)尚無共識，PMMA仍是最廣泛使用的顱骨成形術(shù)材料[36]。

口腔疾病如頜骨囊腫、頜骨骨壞死會產(chǎn)生頜骨缺損，然而，由于缺乏機械支撐，臨界尺寸的缺陷不能完全愈合。在這種情況下，需要外部材料來幫助骨再生。許多類型的骨移植材料，包括自體骨（如髂骨）、異種骨移植和其他促進骨再生的材料，已經(jīng)獲得了良好的效果。牛源HA和合成HA有助于在6個月內(nèi)實現(xiàn)目前可能達到的最大程度的骨愈合。其他材料，如富含等離子體的凝膠，也被證明是有效的[37]。

2.4 口腔種植填充

牙周病是一種普遍的疾病，對于牙周缺損的治療，骨移植比單純的開瓣清創(chuàng)更能促進愈合。與單獨移植相比，骨移植聯(lián)合屏障膜增加了臨床附著水平，自體骨移植物、同種異體骨、DBM、β-TCP和HA陶瓷顆粒等可以顯著減少缺損深度和增加臨床附著收益。生物玻璃也顯示出良好的臨床效果和隨之而來的臨床經(jīng)驗。其他材料如富含血小板血漿或珊瑚骨替代品沒有顯示出顯著的益處，不適合治療牙周缺損。對于竇提升，DBM可作為注射制劑、膏狀、或粉末形式用于鼻竇抬高，富含血小板血漿并沒有改善使用自體骨或骨替代物的竇抬高手術(shù)的臨床結(jié)果。

2.5 軟骨修復(fù)

關(guān)節(jié)軟骨是一種透明軟骨，無血管和神經(jīng)分布，一旦損傷無法自我修復(fù)，以往的一些技術(shù)如微骨折手術(shù)、自體軟骨移植、自體軟骨細(xì)胞移植等都存在問題，不能很好滿足臨床治療需要。目前國內(nèi)上市的軟骨再生膠原蛋白填充材料針對關(guān)節(jié)軟骨的生理特殊性，解決了軟骨損傷的修復(fù)這一醫(yī)學(xué)難題，可以有效治療軟骨損傷。

2.6 骨腫瘤（囊腫）

骨腫瘤替代物中，硫酸鈣已成功用于填充骨缺損，其結(jié)果可與基于DBM的同種異體骨移植相媲美，且具有成本更低的優(yōu)點，治愈率大多在90%以上[38,39]。聚甲基丙烯酸甲酯似乎不適合填充由原發(fā)性骨腫瘤引起的骨缺損，因為它不能保存骨原體，而且硬化水泥不具有與骨相同的生物力學(xué)特性，使用硫酸鈣-磷酸鈣復(fù)合材料在腔洞骨重建中具有良好的臨床效果（快速生物整合和早期恢復(fù)日常生活活動）。顆粒或塊狀的珊瑚堿透明質(zhì)酸，雖然它的吸收緩慢，似乎適合于填補骨腫瘤，且不會引起不良反應(yīng)。使用BMP-2（以rhBMP-2的形式）可導(dǎo)致較差的治愈率和并發(fā)癥，如過度的炎癥反應(yīng)、疼痛和肢體腫脹。β-TCP陶瓷主要用于此目的，并經(jīng)常與骨髓抽吸有關(guān)，使用β-TCP，治愈率從90%～100%不等，很少有并發(fā)癥，并能順利解決骨缺損。

內(nèi)生纖維瘤是手部最常見的良性腫瘤，通常表現(xiàn)為孤立的囊性骨腫瘤，雖然文獻中很少提到使用骨替代物來進行手部補骨，但使用骨替代品時，β-TCP陶瓷骨替代物尤其有助于治療老年多病患者的復(fù)雜掌骨骨折，可避免全身麻醉或潛在的供區(qū)并發(fā)癥，從而減少手術(shù)時間和日間手術(shù)。

3.小結(jié)與展望

骨填充材料具有較長應(yīng)用歷史，該類產(chǎn)品在臨床應(yīng)用較為廣泛，結(jié)合該類產(chǎn)品特點，本文闡述了骨填充材料在四肢骨折、脊柱、顱頜面骨缺損、口腔種植填充、軟骨修復(fù)、其他復(fù)雜情況如骨腫瘤等方面的臨床應(yīng)用進展。除以上應(yīng)用情況外，文獻中有時會提到骨替代品的其他手術(shù)用途：β-TCP和HA陶瓷用于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，生物玻璃用于鼓室成形術(shù)，PMMA用于胸壁重建的新肋骨?？傊?，對于骨缺損不太大的，臨床中通常首選自體骨。當(dāng)涉及較大的骨缺損時，選用合適的骨替代物作為移植物擴張劑，而不是作為獨立的移植物，將會帶來更大的臨床受益。

隨著研究的不斷深入，骨填充材料的臨床應(yīng)用研究取得了重大進展，在過去的二十年里，不同的研究結(jié)果及方向也展示了優(yōu)異的骨誘導(dǎo)效果，為骨填充材料的未來帶來了更多選擇，研究技術(shù)的不斷前行也為產(chǎn)品轉(zhuǎn)化提供了更多的可能，骨填充材料的應(yīng)用也解決了臨床上面臨的自體骨不夠的困境，隨著越來越多骨填充材料的上市，各種類型骨缺損的修復(fù)問題將得到更完美的解決。