林進

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sjogren syndrome，pSS）是常見的風濕免疫疾病之一，總體患病率為0.3%～1%，主要累及外分泌腺，除了口眼干外，患者往往有心血管、呼吸、消化、神經(jīng)和腎臟等多系統(tǒng)損傷。約10%～20%的pSS 患者可有肺部累及，表現(xiàn)為小氣道病變、肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD）、胸膜病變和肺血管病變，是pSS 患者身體功能受損、生活質(zhì)量下降、經(jīng)濟負擔加重和死亡率增高的主要原因之一[1-3]，然而在臨床上往往被低估。其中，又以小氣道病變和ILD 最為常見。本文就pSS 相關(guān)ILD（pSS-ILD）的臨床特征、影像學特點、治療等作一述評，以期為臨床醫(yī)生對pSS 患者長期管理提供建議。

1 pSS-ILD 的臨床特征

ILD 主要指各種原因所致肺間質(zhì)中細胞外基質(zhì)和（或）免疫細胞不同程度沉積，肺實質(zhì)結(jié)構(gòu)進行性損傷和肺泡-毛細血管功能單位喪失，最終導致彌漫性肺間質(zhì)性改變?；颊咄憩F(xiàn)為咳嗽、氣促、活動耐力下降，易合并感染和最終導致呼吸衰竭的病理狀態(tài)。ILD 總體發(fā)病率不高，全球約（6.3～71）/10 萬[4-5]。

結(jié)締組織病相關(guān)ILD 是最常見繼發(fā)性ILD 的原因之一，約占所有ILD 患者的7.5%～33.3%[5]。其中，系統(tǒng)性硬化癥（約47%）發(fā)生率最高。但考慮到總體患病人數(shù)，類風濕關(guān)節(jié)炎（約11%）和pSS（約17%～20%）所致ILD 患者數(shù)量更多[6]。

咳嗽和氣促是pSS-ILD 主要的首發(fā)癥狀，可高達64%，部分無ILD 患者出現(xiàn)此類癥狀主要和口干有關(guān)[7]。仍有24%～38%的pSS-ILD 患者無任何呼吸道癥狀[8-10]，需要行肺部高分辨率CT（high resolution CT，HRCT）和肺功能檢查才能明確診斷。約10%的pSSILD 發(fā)生在pSS 疾病診斷的第1 年，約20%發(fā)生在前5年，47%發(fā)生在病程15 年后[11]。

pSS 女性患者高發(fā)，男女比約為1∶9；pSS- ILD 患者年齡55～61 歲，男女比約為2∶8，抽煙比例明顯較高（約占20%）[12]。目前研究發(fā)現(xiàn)，遺傳和表觀遺傳學機制（X 染色體失活、性染色體非整倍體和微嵌合現(xiàn)象）及性激素對炎癥起調(diào)節(jié)作用，與男性和女性主導的自身免疫性疾病的差別有關(guān)[13]。盡管男性pSS 發(fā)生率低，口眼干癥狀較輕，免疫反應也更少，但男性患者更易患腮腺腫大和ILD，發(fā)生率約為女性的1.8 倍[13]，可能與遺傳因素、雌激素保護、男性抽煙比例更高、空氣污染和職業(yè)暴露等有關(guān)[14]。此外，與ILD 發(fā)生率隨年齡增長而增加，男性pSS 確診時年齡更大也有關(guān)系[15]。然而，男性pSS-ILD 往往在起病1.2 年內(nèi)就確診，早于女性患者的4 年，可能和男性患者氣促和干咳更明顯；女性pSS-ILD 往往口干更明顯，咳嗽和氣促癥狀反而不突出有關(guān)[13]。故更需要關(guān)注男性pSS-ILD 以及無癥狀患者，密切隨訪檢查肺部HRCT 和肺功能，防止漏診，同時評估ILD 進展，后者是病情惡化死亡的重要原因[13，16]。多項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，pSS-ILD 患者較其他系統(tǒng)累及的患者，起病更晚，病程更長。50 歲以上、有紫癜和皮膚血管炎、有糖尿病是pSS 患者發(fā)生ILD的危險因素，增齡和腫瘤病史是pSS 患者預后不佳的主要因素[17-18]。Beydon 等[19]研究指出，非裔pSS 患者B細胞活化更明顯，疾病活動性更高，表現(xiàn)出更多的全身癥狀，如關(guān)節(jié)炎、肌炎、ILD 和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。

2 pSS-ILD 的影像學特點

肺部HRCT 檢查是無創(chuàng)、敏感的早期篩查ILD 工具之一[20]，可清晰顯示肺小葉間隔和間隔結(jié)構(gòu)、小葉中心區(qū)和小葉中心結(jié)構(gòu)以及小葉實質(zhì)[21]，在基線期、診斷、鑒別診斷和隨訪評估中發(fā)揮重要作用[22]。pSS-ILD患者CT 表現(xiàn)以非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecifc interstitial pneumonia，NSIP）最多見, 其次是尋常型間質(zhì)性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）、機化性肺炎（organizing pneumonia，OP）和淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎（lymphocytic interstitial pneumonia，LIP）[12]。UIP 型ILD患者預后更差[23]。

pSS-ILD 患者的肺部影像學表現(xiàn)較為復雜。Dong等[24]用肺部HRCT 篩查了527 例pSS 患者，其中206 例（39.1%）患者有ILD 表現(xiàn)，60.2%的pSS-ILD 患者只有單一的HRCT 模式，分別為NSIP（41.7%）、UIP（10.7%）、OP（3.9%）和LIP（3.9%）；82 例患者有不少于兩種HRCT模式，其中最常見的是NSIP 與OP 混合（43.9%）、NSIP與UIP 混合（35.4%）、NSIP 與LIP 混合（19.5%）。該研究提示，約40%的pSS-ILD 患者在HRCT 上具有多種模式。特發(fā)性肺纖維化的分類不能完全包括pSS-ILD的肺部影像學特征。干咳、乳酸脫氫酶升高、抗Ro-52抗體陽性是pSS-ILD 發(fā)生的危險因素[24]。

抗SSA 和SSB 抗體是診斷pSS 的重要血清學標志物，50%～70%的患者中可檢測到，被納入2016 年美國風濕病學會/歐洲抗風濕病聯(lián)盟分類標準中。對自身免疫性ILD 患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，SSA 抗體陽性患者更容易轉(zhuǎn)變?yōu)閜SS[25]。然而，國內(nèi)學者的一項研究發(fā)現(xiàn)，抗SSA 和SSB 抗體均陰性的pSS 患者，ILD 發(fā)生率為59.2%，明顯高于抗SSA 和（或）SSB 抗體陽性的患者（28.8%，P＜0.01）[26]?？咕€粒體抗體-M2 陽性是pSS 患者發(fā)生ILD 的危險因素之一[17]，可能和pSS 更易合并自身免疫性肝病有關(guān)[27]。

ILD 患者以限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙為特征，肺功能檢查通常表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和彌散功能減低，肺總量、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）和肺一氧化碳彌散量（lung diffusion carbon monoxide capacity，DLCO）降低，靜息時或運動時肺泡-動脈氧分壓差增加和低氧血癥[28]。pSS-ILD 患者的小氣道損傷率是pSS 患者的3.5 倍[24]。FVC 和DLCO可評估pSS-ILD 的病情變化，2021 年美國干燥綜合征基金會組織風濕科和呼吸科專家制定的《干燥綜合征肺受累的評估和管理共識》中指出，對于pSS-ILD 患者，建議每3～6 個月密切監(jiān)測肺功能變化，尤其是在前1～2 年[22]。ILD 患者的死亡率與FVC%在過去24 個月內(nèi)下降≥10%顯著相關(guān)（P＜0.05）[29]。

部分ILD 患者病情進展快，呼吸道癥狀惡化明顯，影像學纖維化程度增加和肺功能進行性下降，稱為快速進展型ILD（progressive fibrosing ILD，PF-ILD）。約21.7%的pSS-ILD 可發(fā)展為PF-ILD[30]，后者3 年生存率為82.4%，低于前者的91.2%[23]。持續(xù)的低白蛋白水平是進展為PF-ILD 的危險因素之一。持續(xù)的肺組織受損激活了粒細胞和單核細胞，釋放急性期細胞因子如IL-6，誘導急性期蛋白質(zhì)合成，同時抑制白蛋白合成。IL-6 通過正自分泌反饋回路又促進肺成纖維細胞增殖，導致持續(xù)的炎癥和纖維化。因此，持續(xù)較低的白蛋白水平可能是ILD 中持續(xù)炎癥和成纖維細胞活性的原因[31]。

結(jié)合臨床、實驗室和影像學資料進行多學科討論可以對大多數(shù)ILD 患者做出診斷，然而，部分患者可能需要進行肺組織病理學評估。經(jīng)支氣管冷凍肺活檢具有微創(chuàng)損傷少、標本獲取量大的優(yōu)點，目前已經(jīng)取代胸腔鏡下外科肺活檢，廣泛應用于ILD 的診斷和分型。歐洲呼吸學會成立工作組制訂《經(jīng)支氣管冷凍肺活檢在間質(zhì)性肺疾病診斷中的應用指南》，為未確診ILD 患者獲取肺組織病理提供階梯式策略，對應用經(jīng)支氣管冷凍肺活檢術(shù)（transbronchial lung cryobiopsy，TBLC）獲得組織診斷提供循證建議[32]。指南建議年齡較大、BMI 較高、心功能受損或非急性肺功能受損（FVC 占預計值%＜50%、DLCO占預計值%＜30%）患者，行TBLC 可能相對安全。伴急性低氧性呼吸衰竭或快速進展的住院ILD 患者，發(fā)生嚴重不良事件風險特別高，對于實踐經(jīng)驗較少的醫(yī)療中心，建議采用其他保守治療。

3 pSS-ILD 的治療

由風濕免疫科醫(yī)生、呼吸科醫(yī)生聯(lián)合初級保健醫(yī)生制定的《干燥綜合征肺受累的評估和管理共識》[22]，針對pSS-ILD 癥狀明顯，肺部HRCT 和肺功能呈中重度改變的患者，推薦口服中等劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤一線治療，幫助控制病情和激素減量。針對上述免疫抑制劑治療缺乏療效或不適用的患者，經(jīng)HRCT 評估病變以炎癥為主時，推薦糖皮質(zhì)激素激素聯(lián)合利妥昔單抗或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑或環(huán)磷酰胺治療。對于難治性或快速進展患者，推薦高劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺治療，并進行肺移植。該指南對糖皮質(zhì)激素的劑量和使用時間未標準化，同時建議選擇合適的時機加抗纖維化藥物。臨床實驗顯示，早期使用抗纖維化藥物如尼達尼布可明顯延緩PF-ILD 患者FVC 的下降[33]，從而改善ILD。

Kesireddy 等[34]報道了用妥昔單抗治療1 例難治性O(shè)P 表現(xiàn)的pSS-ILD 患者，經(jīng)大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯1 g，4 次/d 治療后ILD 仍持續(xù)惡化，改用妥昔單抗1 000 mg 2 次治療后患者病情明顯改善，為這類難治性pSS-ILD 治療提供借鑒。

中國醫(yī)師協(xié)會風濕免疫科醫(yī)師分會風濕病相關(guān)肺血管間質(zhì)病學組與國家風濕病數(shù)據(jù)中心組織了國內(nèi)風濕科、呼吸科、影像科和病理科等多學科專家，依據(jù)國際及我國的臨床診治經(jīng)驗和證據(jù)制定了《2018 中國結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病診斷和治療專家共識》[28]，提倡多學科合作模式下早期篩查、早期確診和早期干預，結(jié)締組織病和ILD 雙重規(guī)范治療，雙重達標，以延緩患者臨床惡化時間為目標，最終延長患者生存期，提高生活質(zhì)量。

（本文由浙江省醫(yī)學會推薦）