龔霞 孫健

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以不可逆性氣流受限為主要特征的慢性氣道炎癥疾病，其氣流限制是由小氣道疾?。╯mall airway disease ，SAD）和實質(zhì)破壞（肺氣腫）混合引起的。2019 年，COPD 已成為全球第三大最常見的死亡原因[1]，調(diào)查顯示30～79 歲人群中COPD 的全球患病率已達10.3%，即3.919 億人[2]。與1990 年的調(diào)查結(jié)果相比，2019 年中國地區(qū)COPD 患病率增加了67.8%[3]。COPD 一旦確診是無法治愈的，但早期診斷后進行有效的自我管理策略可以大大減輕疾病的負擔，提高生活質(zhì)量，降低病死率。因此學者們提出了“早期COPD”這一概念，希望進一步了解COPD 的致病機制，為COPD 防治提供更好的策略。而目前小氣道已被公認為COPD 氣流限制的主要部位，且許多研究及系統(tǒng)綜述表明SAD 發(fā)生在COPD 的早期階段[4-5]，與COPD 的嚴重程度密切相關(guān)。本文就早期COPD 與SAD 的概念、發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)系、診斷和治療研究進展作一綜述，為臨床醫(yī)生提供參考。

1 早期COPD 的概念

目前COPD 的診斷基本依靠肺功能檢查結(jié)果，而大量的隊列研究表明，有很大一部分高危人群沒有COPD 的肺量學證據(jù)，但隨著時間的推移，他們?nèi)詴霈F(xiàn)COPD 的常見癥狀及肺部影像學改變。為了更好地識別這部分人群，學者們將COPD 病程的起始階段定義為早期COPD。事實上，目前學術(shù)界對其尚無統(tǒng)一認識，早期是一個時間形容詞，描述一個過程開始時或非常接近開始時的情況，通常用于無法準確定義過程的起點。

Siafakas 等[6]于2018 年建議使用早期COPD 一詞來定義COPD 全球倡議（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）0 期，他們認為這個階段屬于臨床前階段。而Martinez 等[7]則提出了早期COPD的定義：年齡＜50 歲合并吸煙史≥10 包年，且至少滿足以下任意1 條：（1）吸入氣管擴張劑后于第1 秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）和用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）的比值＜正常下限；（2）相應的CT 檢查異常（肺氣腫、氣體限閉或支氣管管壁輕度及以上增厚）；（3）FEV1下降速度的證據(jù)（≥60 mL/年）。該定義不僅僅只依靠肺功能，而是通過連續(xù)的肺功能結(jié)果、影像學表現(xiàn)綜合篩查出早期COPD 人群。盡管該定義臨床操作性較強，但顯然未能涵蓋所有的早期COPD 患者，因為2019 年全球疾病負擔研究估計吸煙僅占全球COPD 負擔的35%[1]，并且FEV1的快速下降并不是COPD 的最主要的特征，約50%的患者確診前并未出現(xiàn)FEV1的快速下降[8]。同年，國內(nèi)有學者提出不同的觀點，認為只要患者存在持續(xù)慢性咳嗽、咳痰或氣促、肺功能FEV1/FVC＜0.7 或胸部CT 或X 線片顯示肺大皰或肺過度充氣3 項中的任意一項即可診斷為早期COPD[9]。2022 年GOLD 指南首次提出早期COPD 的概念，并建議用該術(shù)語來定義生物學上的早期COPD 而非臨床上的早期[10]，但是指南并未對該定義提出明確的可操作的診斷標準。

Celli 等[11]建議使用前綴pre-來識別可能（或不一定）發(fā)展為COPD 的前期階段，稱為pre-COPD。處于這個階段的人群不意味著都會發(fā)病，而是通過分類確定了特別高危人群，以便進行更密切的隨訪和風險管理，這與早期COPD 的概念似乎相重合。2020 年，Han等[12]又再次強調(diào)識別pre-COPD 的可取性和必要性。GOLD 2022 正式提出了pre-COPD 的概念[10]，表示任何年齡下的目前無氣流受限的患者，不管有沒有可檢測到的結(jié)構(gòu)或功能異常及呼吸道癥狀，但最終可能（或不）發(fā)展為持續(xù)性氣流限制，均可定義為pre-COPD。盡管這類患者的肺功能檢查沒有達到COPD 診斷標準，但SPIROMICS 研究顯示，這類患者通常由于存在顯著的呼吸道癥狀而曾接受COPD 的藥物治療[13]。目前pre-COPD 定義范圍較為廣泛，幾乎沒有任何實驗室指標或影像學征象能夠準確識別這些個體，因此在實際的臨床工作中診斷pre-COPD 仍是當前需要突破的難點。

當前國外將吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC≥0.7，F(xiàn)EV1＜80%預計值的人群稱為保留比值受損肺功能（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）人群。調(diào)查顯示，PRISm 的發(fā)病率為7.1%～25.2%[14-15]。PRISm 人群較健康人群更易出現(xiàn)反復的呼吸道癥狀加重、圣喬治呼吸問卷（St.George's respiratory questionnaire，SGRQ）評分及肺氣腫程度更高，并且更常出現(xiàn)高血壓、糖尿病、缺血性腦卒中等伴隨疾病[16]。COPDGene 隊列研究顯示PRISm 人群經(jīng)5 年隨訪后有23.3%直接進展為GOLD 2～4 級COPD，1.9%進展為GOLD 1 級COPD[17]。因此，有理由認為PRISm 人群可能是早期COPD 的人群之一。

2 SAD 與COPD 之間的關(guān)系

2.1 小氣道解剖特征與SAD 小氣道是指直徑≤2 mm的遠端氣道，其管腔直徑較小，管壁缺乏軟骨支撐，橫截面積大，表面覆蓋單層纖毛柱狀上皮，纖毛擺動頻率低于大氣道，缺乏祖基底細胞。因此香煙燃燒或大氣污染產(chǎn)生的有害顆粒更容易沉積于小氣道表面[18]。有害物質(zhì)接觸小氣道上皮細胞后出現(xiàn)炎性細胞聚集、浸潤，使得局部炎癥上調(diào)，后續(xù)出現(xiàn)一系列損傷及修復等過程，從而誘發(fā)氣道形態(tài)變化，出現(xiàn)氣道壁增厚，小氣道變窄，最終導致SAD[19]。目前SAD 的診斷標準主要還是依賴于肺功能檢查，在有或沒有癥狀和體征、FVC 及FEV1/FVC 尚在正常范圍內(nèi)的人群中，最大呼氣中期流量（maximum mid expiratory flow，MMEF）、50%用力肺活量（forced expiratory flow at 50%，F(xiàn)EF50%）、75%用力肺活量（forced expiratory flow at 75，F(xiàn)EF75%）3 項指標中有2 項低于65%預計值即可診斷為SAD。根據(jù)這項診斷標準，中國肺健康研究在10 余個省中抽樣調(diào)查了5 萬余人，發(fā)現(xiàn)SAD 患病率高達43.5%[20]，顯然這部分人群不可能全部進展為COPD。因此，迫切需要對SAD 進行更加精準的分層，以利于篩查出早期COPD 并及時予以干預。

2.2 SAD 與COPD 發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系 小氣道是COPD氣道阻力的主要貢獻者，小氣道出現(xiàn)黏液阻塞、免疫細胞浸潤、氣道壁增厚及肺泡附著體喪失等變化，造成氣體流速下降和氣道阻力升高，進而導致了COPD的發(fā)生和發(fā)展。SAD 通常在COPD 癥狀發(fā)作或肺功能及影像學改變前就已明顯[21]。小氣道代表正常肺中的“沉默區(qū)”，其損傷可以在不被注意的情況下累積。Young 等[4]研究表明70.4%的COPD 患者SAD 和肺氣腫出現(xiàn)先于大氣道壁異常，并且SAD 可能是肺氣腫的先兆。而早期就有研究發(fā)現(xiàn)非常嚴重的COPD 與末端細支氣管數(shù)量和剩余細支氣管最小管腔口徑的顯著減少有關(guān)，這些變化可能出現(xiàn)在尚未受肺氣腫影響的肺部區(qū)域，這表明它們可能在COPD 自然史的非常早期階段就開始了。隨后，Crisafulli 等[22]發(fā)現(xiàn)COPD 各個階段的患者均會發(fā)生小氣道功能障礙，并且未達到COPD 診斷標準的高危吸煙人群中也存在小氣道功能障礙。此外，用于評估COPD 綜合癥狀的COPD 評估測試（COPD assessment test，CAT）分值高低與SAD 嚴重程度呈正相關(guān)。以上研究均提示SAD 存在于COPD 的早期階段，并且存在SAD 的COPD 患者健康狀況較不存在SAD 的患者更差。且根據(jù)調(diào)查顯示，中國總體人群中SAD 患病率非常高[20]，盡早發(fā)現(xiàn)SAD 并對其進行干預，有可能在小氣道損傷變得不可逆之前實現(xiàn)生理恢復，從而降低COPD 的患病率。

3 不同方法檢測SAD 對早期COPD 的診斷價值

3.1 肺功能檢查 肺功能檢查是評估肺通氣最常用的方法，目前根據(jù)MMEF、FEF50%、FEF75% 3 項指標便可診斷SAD。有研究表明相比FEV1/FVC，MMEF 是更敏感的生物標志物，早在FEV1和FEV1/FVC 發(fā)生變化之前，檢測MMEF 就有可能發(fā)現(xiàn)SAD[23]。但肺功能檢查需要患者良好的呼吸配合，否則將無法進行或得出不可靠的結(jié)果。

3.2 惰性氣體沖洗法 單次呼氣氮沖洗法（single breath nitrogen washout，SBWT）和重復呼氣氮沖洗法（multiple breath nitrogen washout，MBWT）是評估小氣道功能障礙和通氣異質(zhì)性的非侵入性工具，但MBWT 比SBWT 更為準確。MBWT 的參數(shù)腺泡區(qū)通氣不均一性指標及傳導區(qū)通氣不均一性指標可反映輕中度COPD患者的疾病嚴重程度，并可能在達到肺活量測定標準之前檢測疾病[24]。惰性氣體沖洗法可以在正常呼吸期間進行，但檢查需耗費較長時間，仍需進一步改進。

3.3 脈沖振蕩法 脈沖振蕩法是一種在自主呼吸的同時評估不同部位和不同物理性質(zhì)的氣道阻力的方法。有證據(jù)表明，SAD 患者的5 Hz 電抗、5 Hz 和20 Hz電抗差值、諧振頻率、5 Hz 與諧振頻率之間的電抗曲線下面積較無SAD 患者明顯升高，且這些參數(shù)與MMEF 顯著相關(guān)[25]。與肺功能檢查相比，脈沖振蕩法檢測到SAD 的患病率更高，尤其是在疾病的早期階段[26]。同樣，脈沖振蕩法也是在自主呼吸期間進行的，且該方法已能夠成熟運用于臨床，若能用于小氣道評估，可作為肺功能檢查的補充手段。

3.4 肺成像技術(shù) 近年來肺成像技術(shù)飛速發(fā)展，實現(xiàn)了直徑更小的氣道的可視化。例如，微計算機斷層掃描技術(shù)已能夠以1～2 μm 的空間分辨率生成肺組織樣本的體積圖像，對小氣道進行三維形態(tài)分析，從而顯示終末細支氣管的管腔狀態(tài)[27]。支氣管內(nèi)光學相干斷層掃描可利用微型化光纖探頭在體內(nèi)準確測量遠達第9～10 代的支氣管結(jié)構(gòu)，并提供客觀的具有微米分辨率的三維圖像[28]。定量CT 是在高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）的基礎上，利用各種指標對CT 圖像上氣體滯留區(qū)域進行分析來評估小氣道功能。其指標參數(shù)反應映射（parametric response mapping，PRM）是在體素基礎上進行吸氣和呼氣CT掃描圖像的對應匹配，每個體素有對應CT 密度值，以此來區(qū)分SAD 與肺氣腫。有研究發(fā)現(xiàn)肺氣腫體素（PRMEmph）和小氣道體素（PRMfSAD）與COPD 的存在和嚴重程度密切相關(guān)，且在疾病的早期階段，PRMfSAD似乎是發(fā)生肺氣腫的先兆[29]。超高分辨率CT（ultra-high resolution computed tomography，U-HRCT）是一種可以在不增加輻射劑量的情況下獲得1 024×1 024 矩陣、0.25 mm 層厚的活體圖像的技術(shù)[30]。與常規(guī)HRCT 相比，U-HRCT 可以直接精確量化直徑1～2 mm 管腔的大小，更充分地識別第六代氣道，且與FEV1/FVC 具有更強的相關(guān)性[31]。但由于其成像時間較長，還未能在臨床上應用，但近期研究發(fā)現(xiàn)雙殘差卷積神經(jīng)網(wǎng)絡模型在短時間內(nèi)對CT 圖像降噪效果更好[32]，這使得UHRCT 將來在臨床上評估小氣道功能更加容易。上述方法均可實現(xiàn)小氣道更精確的可視化，但均未能在臨床普及，需更加深入的研究和升級。

4 早期COPD 的防治

4.1 非藥物干預 吸煙是目前已知導致COPD 發(fā)生、發(fā)展的最重要原因之一，因此對吸煙的COPD 患者而言，治療上需首先倡導戒煙。在COPDGene 隊列研究中發(fā)現(xiàn)，約42.3%的GOLD 0 級吸煙者胸部CT 檢查已經(jīng)顯示有肺氣腫或氣道壁增厚，其中有23%的患者的改良呼吸困難指數(shù)量表評分≥2，而這一比例中從未吸煙者僅占4%[33]?？梢酝茰y，盡管早期COPD 尚未達到氣流受限的標準，但其肺部組織損傷已經(jīng)形成，因此早期避免接觸危險因素（如吸煙、生物燃料接觸等），無疑是必要的干預措施。

4.2 藥物干預 明確早期COPD 的定義并篩查此類患者，其目的是為了尋找早期干預的手段，盡可能減少其進展為不可逆的氣流受限。2017 年鐘南山院士團隊完成的Tie-COPD 研究顯示，對于臨床癥狀較輕的GOLD 1、2 級患者吸入噻托溴銨2 年能顯著減緩肺功能下降速率，并減少急性加重的次數(shù)，提示早期進行治療干預可延緩COPD 的疾病進程[34]。但是否有藥物可用于早期COPD 的干預治療尚未可知。有研究發(fā)現(xiàn)，約42%的GOLD 0 級吸煙者曾被醫(yī)生處方吸入支氣管擴張劑，23%曾使用吸入性糖皮質(zhì)激素，提示臨床醫(yī)生認為這類患者需要進行藥物干預[13]。但由于早期COPD 尚缺乏臨床確切的定義，因此在臨床研究中通常被排除在外，從而缺乏對這類患者高證據(jù)級別的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。但美國心肺與血液研究所新近完成的一項RCT 研究發(fā)現(xiàn)，吸入雙支氣管擴張劑（茚達特羅27.5 μg+格隆溴銨15.6 μg，2 次/d×3 個月）治療并未減少有癥狀的、肺功能保留的吸煙患者的呼吸道癥狀[35]。但該研究僅設計雙支擴劑使用3 個月，治療時間偏短，且僅以SGRQ 評分作為研究終點，顯然未能滿足臨床早期COPD 藥物干預的關(guān)鍵目標：（1）是否能減少其進展為COPD？（2）是否能延緩其肺功能下降？（3）是否能減少其急性加重？由此可見，迫切需要更多的RCT研究以確定最佳干預方案。

目前COPD 的藥物治療以吸入制劑為主，但大部分藥物沉積于口咽部和大氣道，其中只有一小部分到達小氣道[36]。由于前述SAD 與COPD 形成的密切關(guān)系，部分研究者認為臨床實踐中大量患者的癥狀并未通過常規(guī)用藥得到改善，可能與小氣道靶向性差有關(guān)，因此需要提高藥物沉積的精度，以提高吸入給藥的效率和效果?，F(xiàn)已有新型加壓吸入裝置（pressurized metered-dose inhaler，pMDI）和干粉吸入裝置（drypowder inhaler，DPI），如NEXThaler?DPI 或Foster?pMDI均能有效地靶向小氣道而增加藥物沉積率。其次，有研究表明超細顆粒吸入劑，如pMDI 二丙酸倍氯米松/富馬酸福莫特羅（BDP/FF，200/6 μg）治療SAD 時，臨床、功能和生物學指標均有顯著改善[37-38]。相比于常規(guī)吸入制劑組，超細顆粒吸入劑組患者的FEV1應答比例更高，且獲得更好改善，同時SGRQ 評分有明顯改善[39-40]。在COPD 疾病早期階段靶向SAD 進行治療干預，是否能夠預防及延緩COPD 的發(fā)生與發(fā)展，仍需要更多臨床研究加以論證。

5 總結(jié)與展望

早期COPD 作為COPD 起始階段，其定義還未在國際社會形成統(tǒng)一，本文對其定義進行歸納總結(jié)。而小氣道作為COPD 病變的主要區(qū)域，最先出現(xiàn)于COPD的早期階段，可以通過肺功能、惰性氣體沖洗法、脈沖震蕩及多種肺功能成像方法來評估其功能，并且已存在能夠?qū)π獾肋M行靶向治療的新型藥物、配方和吸入器，有效并及時地治療SAD 將有助于早期COPD 的診斷和疾病管理。但未來仍需明確早期COPD 的臨床可操作性的診斷標準，才能更好地進行篩查和干預，這對COPD 的防控與治療意義重大。