方 慧,劉俊宏,王淼蕾,符博雅,賴學(xué)倩,李 明,李亞靜,楊文通

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué),蘭州 730000;2.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,蘭州 730000)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種特發(fā)性、功能性胃腸道疾病,以大便形態(tài)改變、排便頻率增加和腹部不適為特征[1]。近年來,IBS發(fā)病率呈不斷上升且年輕化的趨勢,據(jù)估計全球約有1/10的人受到影響[2]。在我國該病的總體患病率達1.4%～11.5%[3],大學(xué)生綜合患病率為11.89%[4]。依據(jù)羅馬Ⅳ診斷標準[5]可將IBS分為4種亞型,包括便秘型(IBS with constipation,IBS-C)、腹瀉型(IBS with diarrhea,IBS-D)、混合型(IBS with mixed bowel habits,IBS-M)和不定型(IBS with unclassified,IBS-U),其中以IBS-D最為常見。IBS具有易復(fù)發(fā)的特點,給人們的日常生活帶來嚴重的影響及較大的經(jīng)濟負擔。目前臨床多選用促胃腸動力藥、止瀉藥、解痙藥和微生態(tài)制劑等緩解其腹瀉、便秘、疼痛等不適癥狀,但療效均不甚理想[6]。

痛瀉要方源自元代著名醫(yī)家朱丹溪所著《丹溪心法》,為治療IBS的經(jīng)典效方?！兜は姆āぞ矶ば篂a十》中記載“治痛泄:炒白術(shù)三兩,炒芍藥二兩,炒陳皮兩半,防風一兩。久瀉者加升麻六錢,上銼。分八貼,水煎或丸服”[7]。古籍指明方劑組成,共奏補脾柔肝、祛濕止瀉之功。目前研究結(jié)果顯示痛瀉要方通過修復(fù)腸道黏膜屏障、改善腸道菌群紊亂、減輕腸道輕度炎癥、緩解胃腸道動力異常、降低內(nèi)臟高敏感性、調(diào)節(jié)腦腸軸異常和緩解精神心理因素等多途徑發(fā)揮平衡胃腸道環(huán)境、改變腸道通透性、降低炎癥反應(yīng)及疏解情志等作用,達到治療IBS的效果?，F(xiàn)將近年來痛瀉要方治療IBS的實驗與臨床研究進行總結(jié)。

1 痛瀉要方治療IBS的作用機制研究

雖然IBS發(fā)病率很高,但其發(fā)病機制復(fù)雜多維,至今尚未完全闡明。目前大量文獻表明,本病的發(fā)生與腸道黏膜屏障受損、腸道菌群改變、腸道輕度炎癥、內(nèi)臟高敏感性、腦腸軸調(diào)節(jié)異常和精神心理因素等相關(guān)[8]。研究者多采用番瀉葉灌服與慢性束縛和母子分離方法建立IBS動物模型,實驗研究發(fā)現(xiàn)痛瀉要方可能通過以下途徑改善IBS病理狀態(tài)。

1.1 修復(fù)腸道黏膜屏障

腸道黏膜屏障對人體健康至關(guān)重要,它不僅可以幫助吸收營養(yǎng)物質(zhì),同時還可以防止細菌和有毒物質(zhì)穿過腸道侵襲機體,避免炎癥性腸病、乳糜瀉、IBS等疾病的發(fā)生與發(fā)展[9]。腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)復(fù)雜,主要由物理屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障、微生物屏障組成,其中,腸道物理屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性取決于緊密連接蛋白的表達[10]。緊密連接蛋白是構(gòu)成物理屏障的重要連接復(fù)合體,可以作為反映腸道通透性的敏感指標,包括跨膜蛋白(occludin,OCLN)、外周膜蛋白(zonula occludens,ZO)和連接黏附分子(junctional adhesion molecule,JAM)等[11]。OCLN是最先被鑒定形成緊密連接的完整膜蛋白,具有4個跨膜區(qū),為緊密連接的結(jié)構(gòu)成分和功能成分[12]。研究發(fā)現(xiàn),ZO-1是緊密連接的核心支架蛋白,可以與多種跨膜蛋白相互作用,對維持腸道屏障功能的完整性具有重要意義[13]。Hou等[14]實驗證明,痛瀉要方可明顯改善IBS-D模型大鼠排便頻率和糞便含水量,通過抑制核因子-kappaB(nuclear factor-kappaB,NF-κB)和Notch信號通路可顯著上調(diào)IBS-D模型大鼠OCLN和ZO-1的表達,促進腸黏膜屏障的修復(fù)。腸道黏膜屏障穩(wěn)定與腸道通透性息息相關(guān),腸道通透性的變化可受水通道蛋白(aquaporins,AQPs)影響[15]。AQPs是存在于細胞膜上轉(zhuǎn)運水的特異性通道蛋白,與IBS-D發(fā)生水液代謝異常時腸道屏障受損有關(guān)[16]。張薇等[17]運用痛瀉要方干預(yù)IBS-D模型大鼠后發(fā)現(xiàn)AQP4表達增加,除此之外,發(fā)現(xiàn)倍用防風時AQP4表達顯著增加,有助于修復(fù)腸黏膜屏障。

1.2 改善腸道菌群紊亂

腸道菌群與機體共存,健康人體內(nèi)定植數(shù)量約為1014個,超過1 000種,具有促進營養(yǎng)物質(zhì)消化及吸收、產(chǎn)生不同的有益化合物和激活腸道免疫系統(tǒng)等作用[18]。腸道菌群失衡是IBS發(fā)生并使其癥狀持續(xù)存在的潛在因素之一[19]。目前,西醫(yī)多采用糞便微生物群移植、口服合生元和益生菌膠囊等方法治療該病,但需要在醫(yī)治前識別相應(yīng)菌群方可提高療效,并且糞便微生物群移植法定植的途徑及制劑類型尚無共識。研究發(fā)現(xiàn),IBS-D腸道菌群與中醫(yī)證候之間存在相關(guān)性,脾腎陽虛證中梭桿菌和腸桿菌水平顯著升高,鏈球菌在肝郁脾虛證中更具特異性[20]。丁姮月等[21]通過對比實驗發(fā)現(xiàn),健康小鼠和IBS-D小鼠腸道菌群構(gòu)成及構(gòu)成比均存在差異。李凌一等[22]對IBS-D模型大鼠的腸道菌群分析結(jié)果顯示,伯克氏菌科、丹毒絲菌科等12科屬的腸道菌群豐度升高明顯,痛瀉要方改善腸道菌群紊亂的效果優(yōu)于微生態(tài)制劑,并且提高了腸道定植抗力。張建峰等[23]采用16srDNA測序法分析了IBS-D大鼠腸道菌群治療前后在不同分類層級上的變化,發(fā)現(xiàn)痛瀉要方治療后有益菌豐富度相對增加,病原菌豐富度降低,證明痛瀉要方可顯著促進腸道菌群紊亂恢復(fù)。彭思穎等[24]研究表明痛瀉要方組小鼠質(zhì)量和腹部退縮反射評分顯著高于模型組,且痛瀉要方上調(diào)了菌門糞便微生物群擬桿菌的豐度,而變形桿菌、螺旋藻和疣狀菌的豐度降低。

1.3 減輕腸道炎癥反應(yīng)

腸道是人體最大的免疫器官,IBS的發(fā)生與腸道黏膜低度炎癥及免疫失衡密切相關(guān),免疫細胞和細胞因子的異常改變促進了炎癥反應(yīng)的發(fā)展[25]。多項研究發(fā)現(xiàn),IBS患者腸道黏膜免疫細胞增加,結(jié)腸活檢多可見肥大細胞和嗜酸性粒細胞表達升高[26-27]。在IBS患者中細胞因子的作用不容忽視, 其中促炎細胞因子和抗炎細胞因子之間的不平衡在 IBS的發(fā)病機制中起著重要作用[28]。白細胞介素(interleukin,IL)-6、IL-8和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)是免疫系統(tǒng)中重要的促炎細胞因子,并充當黏膜損傷介質(zhì)[29]。IL-6可誘導(dǎo)多種控制急性炎癥的蛋白質(zhì)的表達,發(fā)揮促炎作用[30]。IL-8由單核細胞、內(nèi)皮細胞和各種上皮細胞產(chǎn)生,可影響感染反應(yīng)和各種炎癥性疾病[31]。TNF-α是一種刺激各種促炎分子產(chǎn)生,并最終導(dǎo)致細胞壞死或凋亡的多效性細胞分子[32]。研究發(fā)現(xiàn),中藥白術(shù)有效成分白術(shù)油通過抑制干細胞因子(stem cell factor,SCF)/ c-kit通路調(diào)節(jié)TNF-α、IL-6、IL-10的含量,改善腸道炎癥[33]。多項研究證實,痛瀉要方通過下調(diào)血清中促炎細胞因子IL-1β、IL-8、IL-12、TNF-α或上調(diào)抗炎細胞因子IL-10的含量,抑制腸道炎癥反應(yīng),調(diào)節(jié)腸道免疫,達到緩解IBS癥狀的作用[34-35],其中可能涉及影響p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號通路活化[36]、抑制NF-κB和Notch信號通路的異常激活[14]等。

1.4 緩解胃腸道動力異常

胃腸道動力異常是IBS發(fā)病的重要病理生理基礎(chǔ),以結(jié)腸表現(xiàn)為主,其不同亞型患者胃腸道動力的改變各不相同。胃腸道動力是胃腸道肌肉收縮或蠕動引起胃腸道運動或運輸障礙的一種能力,易受胃腸激素、腦腸肽、腸道菌群和Cajal間質(zhì)細胞等調(diào)控,其收縮的頻率和強度顯著影響患者的病情變化[37]。我國受胃腸道動力障礙困擾的就診人數(shù)超過40%,因IBS就診患者為其中之一[38]。徐暉等[39]證實了痛瀉要方可降低IBS-D模型大鼠平滑肌收縮,減慢其胃腸道蠕動,緩解腹瀉、腹痛癥狀,可能通過調(diào)控C-kit/SCF信號通路發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn),痛瀉要方可明顯延長IBS模型大鼠玻璃珠放電時間,有效改善大鼠結(jié)腸轉(zhuǎn)運的功能[40]。楊成等[41]通過實驗證明了痛瀉要方可減少IBS-D模型大鼠的結(jié)腸平滑肌運動指數(shù),抑制其收縮頻率,中藥干預(yù)后趨于正常水平。

1.5 降低內(nèi)臟高敏感性

內(nèi)臟高敏感性指機體內(nèi)臟器官的疼痛或不適感等對刺激的感知能力增強,明顯高于正常人。已經(jīng)證實IBS-D患者具有較低的結(jié)腸痛閾值,尤其在急性應(yīng)激、心理壓力、炎癥因素下,痛閾值與IBS癥狀嚴重程度顯著相關(guān)[42]。內(nèi)臟高敏感性被認為是導(dǎo)致IBS-D發(fā)生的重要機制之一[43]。瞬時受體電位(transient receptor potential,TRP)通道是研究最廣泛的導(dǎo)致內(nèi)臟高敏反應(yīng)的離子通道家族成員,IBS-D的發(fā)生多與外周感覺神經(jīng)元中瞬時受體電位陽離子通道(transient receptor potential cation channels,TRPV)中TRPV1上調(diào)和致敏有關(guān),表達水平與疾病的嚴重程度呈正相關(guān)[44-45]。吳嫣然[46]實驗證明了痛瀉要方可明顯降低內(nèi)臟高敏感性,其機制可能與下調(diào)TRPV1的表達相關(guān)。5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是腸道中一種關(guān)鍵的旁分泌和神經(jīng)分泌信號分子,在調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育與神經(jīng)發(fā)生、炎癥、感受、分泌和肝臟再生等方面起著至關(guān)重要的作用[47]。5-HT轉(zhuǎn)運蛋白(serotonin transporter,SERT)的作用是在有效部位快速再吸收5-HT,并調(diào)節(jié)5-HT的作用時間和強度[48]。苗艷芳等[49]研究證實了痛瀉要方可明顯改善IBS-D模型大鼠的癥狀,通過調(diào)節(jié)5-HT、SERT的表達抑制內(nèi)臟高敏感。任婷婷等[50-51]利用氣囊直腸刺激和腹壁回縮反射法探索實驗大鼠的內(nèi)臟高敏感性,驗證了痛瀉要方可顯著改善IBS-D癥狀,并且發(fā)現(xiàn)IBS-D的發(fā)病機制可能與下調(diào)5-HT受體5-HT1R、5-HT3R的表達密切相關(guān)。郭軍雄等[52]研究證實痛瀉要方通過下調(diào)p38 MAPK、絲裂原和應(yīng)激激酶(mitogen and stress kinase,MSK)1磷酸化和環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cyclic-AMP response binding protein,CREB)的表達,抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)亢進來降低IBS-D大鼠內(nèi)臟高敏感性。

1.6 調(diào)節(jié)腦腸軸異常

IBS作為身心受損的腸道疾病,腦腸軸的破壞和改變均會導(dǎo)致本病的發(fā)生。腦腸軸是胃腸道系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間相互作用的雙向調(diào)節(jié)軸[53],其互動多受腦腸肽調(diào)節(jié),腦腸肽具有神經(jīng)肽和胃腸激素的雙重身份,包括血管活性腸肽(vasoactive Intestinal Peptide,VIP)、P物質(zhì)(substanceP,SP)、神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)和5-HT等[54],影響腸道的蠕動功能。VIP具有調(diào)節(jié)腸道分泌和運動的作用,有助于快速促進腹瀉和刺激大鼠結(jié)腸運動功能加速[55]。SP是一種促炎感覺神經(jīng)肽,參與觸發(fā)內(nèi)臟痛敏感性和加速胃腸道運動[56]。NPY是一種由36個基因組成的神經(jīng)遞質(zhì),在消化道中,NPY在大腦中的傳遞主要是通過控制胃腸蠕動和電解質(zhì)分泌實現(xiàn)的[57]。胡瑩等[58]實驗證明痛瀉要方通過下調(diào)5-HT和SP含量明顯改善IBS-D大鼠稀便率、腹部退縮反射評分值及癥狀。臧希[59]實驗結(jié)果表明痛瀉要方可以通過下調(diào)SP、5-HT,升高NPY含量緩解IBS癥狀,削弱疼痛信號傳遞,降低黏液分泌,抑制腸道病態(tài)運動。岳寅等[40]采用母子分離的造模方法研究痛瀉要方對IBS大鼠腦腸軸的影響,亦得到相似結(jié)論。

1.7 緩解精神心理因素

IBS的發(fā)病與焦慮、抑郁等精神心理因素息息相關(guān),其同時發(fā)生率估計在 44%和84%之間,其中以IBS-M最多見[60]。精神心理因素會導(dǎo)致IBS患者免疫功能障礙[61]、腸道菌群變化[62],同時較低的社會經(jīng)濟地位和新型冠狀病毒大流行均會增加該病的發(fā)病率或加重本病癥狀[63-64]。一項研究分析并確認了6個IBS 的遺傳易感性位點,發(fā)現(xiàn)其中涉及的前4種基因(NCAM1、CADM2、PHF2/FAM120A、DOCK9)與情緒和焦慮癥有關(guān)[65]?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),痛瀉要方治療IBS和抑郁癥有6個相同的關(guān)鍵作用機制,包括氧化應(yīng)激、免疫調(diào)控、炎癥、凋亡以及內(nèi)分泌代謝[66]。張北華等[67]實驗結(jié)果表明痛瀉要方通過減少IBS-D模型大鼠5-HT含量來降低其內(nèi)臟高敏感性,緩解其焦慮、抑郁狀態(tài)。王珊珊等[68]發(fā)現(xiàn)痛瀉要方聯(lián)合針灸治療IBS-D患者效佳,其作用機制可能為通過調(diào)節(jié)ERK1 mRNA和ERK2 mRNA在MAPK信號通路中的表達,降低血清降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)和VIP水平,改善患者焦慮抑郁。

2 痛瀉要方治療IBS的臨床研究

IBS一直是國內(nèi)外研究的熱點、重點疾病,因發(fā)病機制不清楚和缺乏準確的治療靶點,臨床上只能選擇常規(guī)藥物對癥治療,短暫緩解腹痛、腹瀉、便秘或兼夾癥狀,效果欠佳。又常因炎癥性腸病或精神心理等因素誘發(fā),不能從根本上為患者消除困擾,嚴重影響其日常生活。多項研究表明,痛瀉要方治療IBS的安全性和有效性高于常規(guī)藥物,它還能顯著減低不良反應(yīng),延遲疾病復(fù)發(fā)[69-70]。痛瀉要方及其加減聯(lián)合常規(guī)西藥能夠顯著改善IBS患者不適癥狀,同時還能維持胃腸道正常功能,有效控制病情,防止疾病進一步發(fā)展。王栩芮等[71]臨床研究發(fā)現(xiàn),痛瀉要方治療IBS-D效果優(yōu)于匹維溴銨,明顯緩解腹痛、腹瀉癥狀并調(diào)節(jié)情志,可能與降低高敏感性相關(guān)。林峰[72]研究顯示,痛瀉要方治療IBS-D效果頗佳,通過調(diào)節(jié)IL-1β、IL-10達到減輕胃腸道炎癥、緩解不適癥狀的治療目的。姚思杰等[73]發(fā)現(xiàn)痛瀉要方治療IBS-D可以提高患者生活質(zhì)量,通過調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)、腦腸肽分泌來降低內(nèi)臟高敏感性。除此之外,痛瀉要方聯(lián)合中醫(yī)外治法亦可顯著緩解患者臨床癥狀,療效可靠,安全性也較高[74-76]。

3 結(jié)語

綜上所述,痛瀉要方治療IBS效果頗佳,值得推廣。作用機制研究顯示,痛瀉要方可通過修復(fù)腸道黏膜通透性、改善腸道菌群改變、減輕腸道輕度炎癥、緩解腸道動力異常、降低內(nèi)臟高敏感性、調(diào)節(jié)腦腸軸異常和緩解精神心理因素等途徑調(diào)節(jié)IBS動物模型的病理狀態(tài)。臨床研究結(jié)果表明,痛瀉要方能顯著改善IBS患者臨床癥狀、調(diào)節(jié)胃腸道功能、維持穩(wěn)定療效、降低不良反應(yīng),效果理想。但現(xiàn)有研究仍然存在一些不足。如,作用機制不清楚:目前關(guān)于IBS的作用機制研究還不完整,缺乏精準治療靶點,療效不能保證。研究樣本量小:實驗和臨床研究的樣本量都偏少,易存在誤差,可能導(dǎo)致科學(xué)證據(jù)的真實性不足。方藥劑量不統(tǒng)一:大量研究結(jié)果表明,痛瀉要方基礎(chǔ)方中不同方藥的劑量和加減方中的藥物用量不同,影響治病療效。缺乏系統(tǒng)的診療方案:IBS具有4個亞型,不同亞型又有不同的證型,臨床表現(xiàn)呈多樣性,診斷和治療需要更全面的指導(dǎo)。IBS患者依從性差:心理精神因素對IBS影響極大,治療個體化差異明顯,情緒調(diào)節(jié)和生活方式干預(yù)對疾病的恢復(fù)至關(guān)重要,然而大多患者不能嚴格遵守飲食調(diào)整、運動減壓等醫(yī)囑。所以,今后應(yīng)該著重解決以上問題,以期為痛瀉要方的實驗和臨床研究提供更深層次的科學(xué)依據(jù),為發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢治療本病提供更全面的參考。