沈亞卉，宋桂仙

（泰州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 泰州 225300）

冠心病是臨床頻發(fā)的心血管疾病之一，患者因冠狀動脈發(fā)生粥樣動脈硬化而導(dǎo)致冠狀動脈狹窄或阻塞，進(jìn)而誘發(fā)心肌缺血、缺氧或壞死。隨著病情不斷進(jìn)展，心肌細(xì)胞缺血、缺氧可使左心室發(fā)生重構(gòu)，發(fā)展至終末期階段患者心臟泵血功能下降，可并發(fā)慢性心力衰竭，對患者身心健康和生存質(zhì)量造成了極大的危害。臨床治療冠心病，多采用利尿劑、正性肌力藥及擴(kuò)血管藥物等展開對癥支持治療，并針對心力衰竭癥狀聯(lián)合使用β受體阻滯劑進(jìn)行治療，其中美托洛爾為常見的藥物，可有效降低房室傳導(dǎo)阻力，減少心臟做功，增加冠狀動脈血流量，改善心臟收縮功能，抑制病情發(fā)展，該治療方式雖然能有效抑制病情發(fā)展，但美托洛爾會增加血管阻力，誘發(fā)支氣管痙攣，前期小劑量用藥收效緩慢[1]。沙庫巴曲纈沙坦為血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑，可抑制內(nèi)源性腦啡肽酶來減少利鈉肽的降解，調(diào)控腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)（RAAS），阻滯心室重構(gòu)[2]。有研究表明，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合美托洛爾用藥可發(fā)揮雙靶點調(diào)節(jié)作用，充分增強(qiáng)治療效果，改善冠心病慢性心力衰竭臨床癥狀，增強(qiáng)心臟功能，改善預(yù)后水平[3]?；诖?，本研究旨在探討在美托洛爾用藥方案的基礎(chǔ)上加用沙庫巴曲纈沙坦對冠心病慢性心力衰竭患者的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將泰州市人民醫(yī)院2020年1月至2022年3月收治的82例冠心病慢性心力衰竭患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各41例。對照組患者：女性19例，男性22例；美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）[4]心功能分級：Ⅱ級21例，Ⅲ級10例，Ⅳ級10例；年齡47～73歲，平均（57.63±6.71）歲。觀察組患者：女性20例，男性21例；NYHA心功能分級：Ⅱ級20例，Ⅲ級14例，Ⅳ級7例；年齡46～74歲，平均（55.88±5.79）歲。兩組患者上述資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：本研究患者符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]中相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級者；經(jīng)冠狀動脈造影確診者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重的心血管疾病者；嚴(yán)重瓣膜病變或無法準(zhǔn)確評估心臟射血分?jǐn)?shù)者；合并嚴(yán)重肝、腎功能障礙者；對本研究用藥過敏者；病情突然發(fā)作或加重，需接受手術(shù)或搶救治療者等?；颊呔炇鹬橥鈺?，且院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)本研究。

1.2 治療方法兩組患者均采用對癥支持治療，包括服用利尿劑、正性肌力藥及擴(kuò)血管藥物等。對照組患者同時口服酒石酸美托洛爾片（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32025391，規(guī)格：25 mg/片）治療，用量用法：初始6.25 mg/次，2次/d，之后根據(jù)病情酌情加量，總劑量不超過100 mg/d，持續(xù)治療6個月。在對照組的基礎(chǔ)上，觀察組患者加用沙庫巴曲纈沙坦，口服沙庫巴曲纈沙坦鈉片（Novartis Pharma Stein AG，注冊證號J20171054，規(guī)格：100 mg/片），用量用法：初始50 mg/次，2次/d，之后根據(jù)病情耐受度逐步增加劑量，最終保持在100 mg/次，2次/d，持續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)①臨床效果。顯效：冠心病慢性心力衰竭患者臨床心力衰竭癥狀基本消失，心功能恢復(fù)正?；騈YHA心功能分級提高2級及以上；好轉(zhuǎn)：臨床心力衰竭癥狀獲得好轉(zhuǎn)，NYHA心功能分級提高1級；無效：臨床心力衰竭癥狀無好轉(zhuǎn)，甚至惡化，NYHA心功能分級未提高，治療總有效=顯效率+好轉(zhuǎn)率[5]。②血清學(xué)指標(biāo)。所有患者在治療前后，抽取肘靜脈血3 mL進(jìn)行離心分離（轉(zhuǎn)速2 500 r/min，半徑8 cm，時間5 min）取血清，以放射免疫法檢測血清氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）水平，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白（sST2）、血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）水平。③心功能指標(biāo)。采用超聲心動圖在患者治療前后展開心功能指標(biāo)檢測，包括每搏輸出量（SV），左心室舒張末期內(nèi)徑（LVDED），左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。④不良反應(yīng)。治療期間，記錄患者頭暈、失眠、低血壓等發(fā)生情況，以評估兩種用藥方案的安全性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法本研究計數(shù)資料、計量資料均采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料經(jīng)S-W法檢驗均符合正態(tài)分布，以()表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床效果比較觀察組患者的臨床總有效率較對照組顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較治療后，兩組患者血清學(xué)指標(biāo)水平均較治療前顯著降低，且觀察組顯著更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較( )

表2 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)比較( )

注：與治療前比，*P＜0.05。sST2：可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白；Ang Ⅱ：血管緊張素Ⅱ；NT-proBNP：氨基末端腦鈉肽前體。

組別 例數(shù) sST2(ng/mL) Ang Ⅱ(ng/L) NT-proBNP(pg/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 41 60.39±5.42 28.64±4.89* 134.44±20.48 115.68±18.65* 2 145.49±360.651 382.56±260.34*觀察組 41 60.48±5.49 17.07±3.02* 134.40±20.35 103.54±14.86* 2 164.63±370.591 067.48±120.29*t值 0.075 12.890 0.009 3.260 0.237 7.035 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者心功能指標(biāo)比較兩組患者治療后LVEF和SV水平均較治療前顯著升高，且觀察組顯著高于對照組；LVEDD均較治療前顯著縮短，且觀察組顯著短于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者心功能指標(biāo)比較( )

表3 兩組患者心功能指標(biāo)比較( )

注：與治療前比，*P＜0.05。LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)；LVDED：左心室舒張末期內(nèi)徑；SV：每搏輸出量。

組別 例數(shù) LVEF(%) LVEDD(mm) SV(mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 41 37.36±1.42 43.12±2.06* 64.60±6.45 59.29±5.16* 45.65±5.16 58.72±6.45*觀察組 41 37.25±1.35 49.05±3.12* 64.10±6.58 56.01±4.19* 45.48±5.09 65.65±7.49*t值 0.359 10.156 0.347 3.160 0.150 4.489 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較對比兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

冠心病可導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺血、缺氧，引發(fā)左心室重構(gòu)，導(dǎo)致心臟泵血功能下降，從而引發(fā)慢性心力衰竭。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活是慢性心力衰竭的基本機(jī)制，RAAS、交感神經(jīng)系統(tǒng)等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度興奮，可加速心臟的重構(gòu)和心肌細(xì)胞的死亡，加重病情，同時導(dǎo)致腎上腺素β受體下調(diào)，增加心肌耗氧量，可引起心律失常、心源性休克等不良心臟事件，對患者的生命健康造成危害。

美托洛爾是常規(guī)用于治療慢性心力衰竭的β受體阻滯劑，其能夠通過抑制腎上腺素能β受體，阻滯腎上腺能系統(tǒng)激活介導(dǎo)的心肌重構(gòu)，減少心臟做功，并削弱血管收縮活性，減慢心率，增加冠狀動脈血流量，強(qiáng)化心肌能量儲備，減少心肌細(xì)胞凋亡，減輕心臟負(fù)擔(dān)，控制病情發(fā)展，可作為治療冠心病慢性心力衰竭的重要方法 ；但由于冠心病合并慢性心力衰竭的病理機(jī)制復(fù)雜多變，且病情發(fā)展態(tài)勢較為嚴(yán)重，美托洛爾會在一定程度上抑制心肌收縮力，因此需要從低劑量開始用藥，且單獨用藥在治療早期可能無法取得顯著效果，臨床上需選擇更具有效性的用藥方案[6-7]。

沙庫巴曲纈沙坦屬于合成制劑，包含纈沙坦和沙庫巴曲兩種藥物，其中前者為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，后者屬于腦啡肽酶抑制劑，腦啡肽酶能夠降解多種血管活性肽，該藥物通過拮抗血管緊張素受體對RAAS產(chǎn)生影響，最終抑制醛固酮的分泌，阻抑心肌、血管的纖維化，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)；其還可通過抑制腦啡肽酶抑制心房利鈉肽的降解，從而擴(kuò)張血管，并有效促進(jìn)患者鈉尿排泄，減少水鈉潴留，減輕心臟負(fù)荷，改善血流動力學(xué)，減少心肌耗氧量，抑制壁室張力，減輕心室擴(kuò)張，以此改善患者的心功能；同時本藥在口服1.5～4.5 h后，便可達(dá)到血藥濃度峰值，生物利用度較好[8]。本研究中，治療后，觀察組患者LVEDD較對照組顯著縮短，較對照組的臨床總有效率、LVEF、SV水平顯著升高，表明沙庫巴曲纈沙坦和美托洛爾聯(lián)合使用可發(fā)揮良好的藥物協(xié)同機(jī)制，改善心肌收縮能力，綜合提高慢性心衰的治療效果，充分保護(hù)心肌功能。此外，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明加用沙庫巴曲纈沙坦不會顯著增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性良好，與鄭方芳等[9]的研究結(jié)果基本相符。

目前，在臨床研究中，常用sST2指標(biāo)作為監(jiān)測心力衰竭的特異性指標(biāo)，其主要通過捕捉心力衰竭發(fā)作時心室壁產(chǎn)生的室壁張力來反映病情。sST2是心肌細(xì)胞受到機(jī)械牽拉后產(chǎn)生的一種蛋白，其能競爭性結(jié)合白細(xì)胞介素-33（IL-33），阻礙IL-33與跨膜型生長刺激表達(dá)基因2蛋白（ST2L）結(jié)合，從而對心肌造成損傷，是當(dāng)下臨床上認(rèn)為繼NT-proBNP之外，另一種可反映心力衰竭程度和預(yù)后結(jié)局的生物標(biāo)志物，具有較高的準(zhǔn)確性和敏感性[10]。Ang Ⅱ?qū)儆谏窠?jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)受到異常激活后分泌的一種因子，是RAAS的關(guān)鍵因子，其水平升高可導(dǎo)致血管收縮，水、鈉潴留，加重心臟負(fù)荷，進(jìn)而促進(jìn)心力衰竭發(fā)展，是心功能和心室重構(gòu)的重要評估指標(biāo)；而NT-proBNP是心肌細(xì)胞形成的生物活性激素，當(dāng)心肌細(xì)胞受損時含量增多，其水平與心臟功能受損嚴(yán)重程度存在密切的關(guān)系[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者血清sST2、Ang Ⅱ、BNP水平均較對照組降低，表明沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合美托洛爾方案能夠顯著改善患者sST2、Ang Ⅱ、NT-proBNP水平，保護(hù)心肌細(xì)胞。分析其原因為，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂可引發(fā)動脈粥樣硬化而引起冠心病，且疾病進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致心臟收縮功能降低、心臟擴(kuò)大，從而并發(fā)慢性心力衰竭，沙庫巴曲纈沙坦可通過降低利鈉肽的降解提高利鈉肽濃度，并抑制RAAS活性，從而舒張血管平滑肌，抑制血管收縮，同時可抑制心肌細(xì)胞纖維化，部分逆轉(zhuǎn)患者的血管壁功能和結(jié)構(gòu)異常，對患者血管內(nèi)皮功能及心功能進(jìn)行有效改善，延緩心室重構(gòu)[12]。

綜上，在美托洛爾的基礎(chǔ)上加用沙庫巴曲纈沙坦治療冠心病慢性心力衰竭患者可改善患者sST2、Ang Ⅱ、NT-proBNP水平，促進(jìn)心功能恢復(fù)正常，治療效果更佳，且聯(lián)合用藥不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，值得臨床推廣。