郭慧娟，李天藝，李媛媛

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 老年內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450000)

糖尿病是當(dāng)今時(shí)代最常見的慢性疾病之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前中國(guó)是世界上糖尿病人數(shù)最多的國(guó)家，預(yù)計(jì)到2045年中國(guó)糖尿病人數(shù)將超過(guò)1.74億[1]。中老年糖尿病患者頸動(dòng)脈斑塊發(fā)生率高，其中頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊被認(rèn)為是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-3]，因此及時(shí)識(shí)別糖尿病患者頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊尤為重要。糖尿病是一種慢性炎癥性疾病被認(rèn)為可以加快動(dòng)脈硬化進(jìn)展，而慢性炎癥也被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及不穩(wěn)定性的重要影響因素之一[4]。既往研究表明，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素6(interleukin，IL-6)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)是頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的重要炎性標(biāo)志物，在其發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[5-7]。全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index，SII)作為新型免疫炎癥標(biāo)記物，是中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及血小板指標(biāo)的聯(lián)合，也是NLR及PLR指標(biāo)的綜合，可以更加全面地反映全身免疫炎癥狀態(tài)[8]，與CRP、IL-6等相比易于檢測(cè)、價(jià)格低、更加穩(wěn)定，目前關(guān)于SII與頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性方面的研究鮮有報(bào)道。本研究主要探討SII與中老年2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的相關(guān)性及預(yù)測(cè)價(jià)值，為缺血性腦卒中的預(yù)防提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年內(nèi)分泌科及內(nèi)分泌科2021年3月至2022年3月收治且經(jīng)過(guò)超聲檢查的431例中老年T2DM患者，其中男217例，女214例；年齡45～80(57.72±8.62)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》[9]中診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥45歲；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)除T2DM以外的其他類型糖尿病及T2DM急性并發(fā)癥；(2)各種原因引起的腦卒中、各種類型的感染及嚴(yán)重肝、腎損傷；(3)呼吸系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤。(4)近期服用他汀類及抗血小板藥物。

1.2 研究方法

1.2.1臨床資料收集 臨床資料包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、糖尿病病程、吸煙飲酒史、高血壓及冠心病病史等。計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。每日平均至少吸1支煙并且連續(xù)吸煙1 a以上為吸煙，每周飲酒至少50 g且連續(xù)飲酒1 a以上為飲酒[10]。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)高血壓防治指南(2018年修訂版)》[11]。冠心病由冠脈CT血管成像或冠狀動(dòng)脈造影診斷。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)收集 入院第2天清晨采集患者空腹靜脈血4～5 mL進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，其中中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞、尿酸(uric acid，UA)、甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、白蛋白通過(guò)cobas800儀器使用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)采用全自動(dòng)糖化分析儀高效液相法檢測(cè)，計(jì)算NLR、PLR、SII。SII為血小板乘以中性粒細(xì)胞再除以淋巴細(xì)胞。

1.2.3頸動(dòng)脈斑塊及穩(wěn)定性診斷 由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科專業(yè)醫(yī)生行雙側(cè)頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查，測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(intima-media thickness，IMT)。IMT<1.0 mm為正常，納入無(wú)斑塊組；IMT≥1.5 mm為斑塊，納入穩(wěn)定及不穩(wěn)定斑塊組[12]。根據(jù)彩超結(jié)果將斑塊進(jìn)一步分組：強(qiáng)回聲、中等回聲斑塊為穩(wěn)定斑塊，納入穩(wěn)定斑塊組；混合回聲、低回聲斑塊為不穩(wěn)定斑塊納入不穩(wěn)定斑塊組。頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲檢查見圖1。

A為正常頸動(dòng)脈；B為穩(wěn)定斑塊；C為不穩(wěn)定斑塊。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料根據(jù)頸動(dòng)脈斑塊有無(wú)及穩(wěn)定性與否分為：無(wú)斑塊組(158例)，穩(wěn)定斑塊組(115例)，不穩(wěn)定斑塊組(158例)。3組間年齡、男性比率、冠心病比率、吸煙比率、飲酒比率、糖尿病病程、NLR、PLR、SII、LDL-C、TC差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，進(jìn)一步兩兩比較顯示：穩(wěn)定斑塊組的年齡、糖尿病病程、NLR、SII、TC、LDL-C水平均高于無(wú)斑塊組(P<0.05)，不穩(wěn)定斑塊組的年齡、冠心病比率、吸煙比率、糖尿病病程、NLR、PLR、SII、LDL-C均高于無(wú)斑塊組(P<0.05)；不穩(wěn)定斑塊組的男性比率、吸煙比率、飲酒比率、糖尿病病程、NLR、PLR、SII、LDL-C均高于穩(wěn)定斑塊組(P<0.05)。3組間BMI、高血壓比率、HbA1c、UA、TG、HDL-C、白蛋白差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組臨床資料比較

2.2 多因素logistic回歸分析頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的危險(xiǎn)因素將頸動(dòng)脈斑塊是否穩(wěn)定作為因變量(穩(wěn)定斑塊=0，不穩(wěn)定斑塊=1)，NLR、PLR、SII分別作為自變量，對(duì)性別(女=0，男=1)、吸煙(否=0，是=1)、飲酒(否=0，是=1)、糖尿病病程、LDL-C進(jìn)行校正，多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，NLR、PLR、SII是影響頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

2.3 SII、NLR、PLR預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的價(jià)值ROC曲線結(jié)果顯示，SII、NLR、PLR曲線下面積(area under curve，AUC)分別為0.744、0.711、0.648，SII的AUC大于NLR及PLR。見表3。

表3 SII、NLR、PLR預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的價(jià)值

3 討論

腦卒中是糖尿病最常見的大血管并發(fā)癥，是當(dāng)今世界致殘、致死的主要原因之一，在未來(lái)會(huì)給全社會(huì)和個(gè)人帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)[13]。研究表明，急性腦血管事件中頸動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂的危險(xiǎn)程度高于斑塊狹窄[14]。因此，預(yù)防缺血性腦卒中的主要目標(biāo)是在急性癥狀出現(xiàn)之前及時(shí)識(shí)別頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊。不穩(wěn)定斑塊是指動(dòng)脈壁內(nèi)穩(wěn)定性差的斑塊，其易破裂、脫落，導(dǎo)致原位血栓或多發(fā)微栓子形成。不穩(wěn)定斑塊的病理特征主要包括薄纖維帽、大而富含脂質(zhì)的壞死核心、新生血管形成以及巨噬和炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[15]。導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性的因素包括血流動(dòng)力學(xué)改變、應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等，其中炎癥反應(yīng)在斑塊不穩(wěn)定和破裂中起著重要作用。

SII作為一種新型炎癥因子在越來(lái)越多疾病中起著重要作用。近年來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SII升高會(huì)增加缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊作為缺血性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素，SII可能與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊具有一定的相關(guān)性。Ruan等[6]發(fā)現(xiàn)在缺血性腦卒中人群中，NLR水平升高是頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.737，95% CI 3.404～6.592，P<0.001)；Wang等[18]發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征患者PLR是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.023，95% CI 1.005～1.041，P=0.012)；石程程等[7]研究發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR是急性腦梗死患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的危險(xiǎn)因素；一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)26 a的前瞻性研究表明，粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及SII(OR=1.19，95% CI 1.03～1.36，P=0.02)的增加與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病具有保護(hù)作用[19]。本研究發(fā)現(xiàn)在中老年T2DM人群中，不穩(wěn)定斑塊組SII的水平高于穩(wěn)定斑塊組，認(rèn)為SII的升高可能是判斷頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的重要標(biāo)志；多因素logistic回歸分析示，SII為頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；ROC曲線提示，SII對(duì)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊具有預(yù)測(cè)價(jià)值，其AUC為0.744，最佳截?cái)嘀怠㈧`敏度及特異性分別為455.01、62.7%、80.0%，且SII的AUC大于NLR、PLR，說(shuō)明SII對(duì)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。SII升高影響頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性的機(jī)制可能為：(1)中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放促炎細(xì)胞因子、氧自由基等活性分子引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化的形成，中性粒細(xì)胞也可以通過(guò)釋放髓過(guò)氧化物酶、金屬蛋白酶等顆粒蛋白促進(jìn)纖維帽的耗損和破裂，引起細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定，釋放的組織蛋白酶G和α-防御素等顆粒蛋白可以通過(guò)激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，進(jìn)而影響斑塊穩(wěn)定性[20-22]；中性粒細(xì)胞還可以釋放中性粒細(xì)胞外陷網(wǎng)(neutrophil extracellular trps，NETs)，而NETs通過(guò)INF-1信號(hào)通路誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡及促進(jìn)巨噬細(xì)胞聚集，進(jìn)而使斑塊的穩(wěn)定性降低[23]；(2)內(nèi)皮功能障礙時(shí)刺激血小板活化、聚集，活化血小板通過(guò)釋放趨化因子CXCL4、CCL5介導(dǎo)斑塊的失穩(wěn)定性[24]；血小板還可以通過(guò)氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，oxLDL)激活的CD40/CD40L通道活化及聚集，增加金屬蛋白酶的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊的形成[25]；(3)炎癥過(guò)程中淋巴細(xì)胞凋亡增加導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞的減少會(huì)減少抗炎細(xì)胞因子IL-4、IL-10的分泌，進(jìn)而促進(jìn)斑塊的發(fā)展[26]。綜上所述，SII升高可能在頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用。

本研究還發(fā)現(xiàn)LDL-C在不穩(wěn)定斑塊組高于穩(wěn)定斑塊組，這與Biscetti等[5]研究類似。其機(jī)制可能是：LDL-C進(jìn)入受損的血管內(nèi)皮內(nèi)膜中被活性氧氧化修飾，oxLDL通過(guò)刺激炎癥細(xì)胞因子的釋放及誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞上各種黏附分子的表達(dá)導(dǎo)致單核細(xì)胞募集進(jìn)入血管壁內(nèi)膜啟動(dòng)早期炎癥反應(yīng)等參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程，促進(jìn)動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊形成[27-28]。研究證明，及時(shí)應(yīng)用他汀類藥物可以通過(guò)抑制內(nèi)源性膽固醇合成降低LDL-C水平同時(shí)還能穩(wěn)定斑塊，甚至誘導(dǎo)斑塊消退[29]；因此，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用他汀類藥物治療頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊，可預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生。

本研究的局限在于：(1)頸動(dòng)脈斑塊IMT及穩(wěn)定與否是由不同的超聲科醫(yī)生判斷得來(lái)的，帶有主觀性；(2)本研究為回顧性研究，病例數(shù)量較少，并且為單中心研究，在未來(lái)仍需更大樣本、多中心的前瞻性研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，SII對(duì)中老年T2DM患者頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的診斷具有預(yù)測(cè)價(jià)值，有望成為預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的新型炎癥標(biāo)志物。SII是由血常規(guī)中血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)算得來(lái)，在臨床上易于檢測(cè)、價(jià)格低、更加穩(wěn)定，在未來(lái)可以用來(lái)提醒基層醫(yī)生對(duì)SII>455.01的中老年T2DM患者及時(shí)行頸部血管彩超檢查，早期發(fā)現(xiàn)及治療頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊，預(yù)防腦卒中等腦血管疾病的發(fā)生。