李周雷 陳仲本

CAR-T 療法在淋巴瘤治療中的應(yīng)用

嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor-engineered T cell，CAR-T）是治療難治性血液系統(tǒng)惡性腫瘤的新型有力工具。該療法基于通過病毒載體對患者來源的T細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾，從而表達(dá)人工嵌合抗原受體以識別特定的腫瘤抗原。其中，抗原CD19 在B 細(xì)胞惡性腫瘤，包括非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphomas，NHL）［如彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）、套細(xì)胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）和濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）］中廣泛表達(dá)，因此使靶向CD19的CAR-T治療NHL成為可能［1］。

最初開發(fā)的CAR-T 主要用于治療急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）和慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）［2-4］；2017 年，兩種新型CD19 靶向的CAR-T 藥物上市，用于復(fù)發(fā)/難治性侵襲性B 細(xì)胞NHL 患者治療，包括DLBCL、高級別B 細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔B 細(xì)胞淋巴瘤（primary mediastinal B cell lymphoma，PMBCL），以及經(jīng)過2 線或2 線以上治療后變異的FL 和MCL［5］。迄今為止，4 種靶向B 細(xì)胞CD19 抗原的CAR-T 療法已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）的批準(zhǔn)：阿基侖賽注射液（奕凱達(dá)，Axicabtagene Ciroleucel，Kite Pharma）［6,7］、Tisagenlecleucel（Kymriah，諾華制藥）［8,9］、Brexucabtagene Autoleucel（Tecartus，Kite Pharma）［10,11］和利基邁侖賽（Breyanzi，Lisocabtagene Maraleucel，Juno Therapeutics）［12,13］。

在后來的幾年中，幾項(xiàng)關(guān)于CAR-T 治療復(fù)發(fā)/難治性（relapsed/refractory，R/R）NHL［14-17］的多中心研究在R/R CD19陽性B 細(xì)胞惡性腫瘤患者中取得了令人興奮的效果。與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，總緩解率（overall response rate，ORR）和完全緩解（complete response，CR）比例增高，有效改善了臨床結(jié)局。

目前，CAR-T 治療根據(jù)細(xì)胞內(nèi)信號分子的數(shù)量分為四代［18,19］。第一代CAR-T 由CD3ζ 的單個細(xì)胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域組成，次代療法T 細(xì)胞未設(shè)置共刺激信號。為了增加抗腫瘤活性［20］，第二代和第三代CAR-T 分別設(shè)置CD3ζ 鏈結(jié)合一個或兩個共刺激信號結(jié)構(gòu)域，最常見的是CD28 或CD137（4-1BB）等［21-23］。最后，第四代療法又設(shè)置了“裝甲”CAR-T，額外表達(dá)共刺激配體或細(xì)胞因子，旨在改善CAR-T的殺瘤作用［24］。

CAR-T 治療通常包括幾個階段：從患者外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）的單采開始，然后分離T 細(xì)胞，用于離體轉(zhuǎn)導(dǎo)和擴(kuò)增；然后，將分離的T 細(xì)胞激活和轉(zhuǎn)導(dǎo)（例如使用病毒載體）以表達(dá)特定腫瘤抗原的受體。在該過程結(jié)束時，要擴(kuò)增經(jīng)過基因工程改造的T細(xì)胞以獲得足夠數(shù)量的T 細(xì)胞；最后階段包括解凍和輸注［25］?；颊咴诮邮帐状蜟AR-T 治療前，通常接受“橋接療法”以控制其疾病。此外，在CAR-T 再輸注前接受預(yù)處理化療，稱為“淋巴細(xì)胞耗竭化療”，通常單獨(dú)使用環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，Cy）或Cy 聯(lián)合氟達(dá)拉濱（fludarabine，F(xiàn)C），目的是減輕淋巴瘤負(fù)擔(dān)并提高CAR-T 療效。

成像對于CAR-T 治療前和治療期間的患者評估起著至關(guān)重要的作用。在這種情況下，18F-FDG PET/CT 具有重要作用，雖然目前報道不多［26］。本文將對與B 細(xì)胞淋巴瘤CAR-T 治療期間使用18F-FDG PET/CT 相關(guān)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)和主要發(fā)現(xiàn)進(jìn)行總結(jié)。

18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤CAR-T 治療的中表現(xiàn)

18F-FDG PET/CT 影像學(xué)檢查對疾病分期（結(jié)合臨床、形態(tài)學(xué)和組織學(xué)數(shù)據(jù)）及淋巴瘤患者的療效評估均有顯著貢獻(xiàn)，因此影像學(xué)檢查正成為有效制訂治療管理策略的重要組成部分［27］。隨著CAR-T 治療的快速發(fā)展，監(jiān)測療法響應(yīng)對盡早識別治療失敗以及正確區(qū)分應(yīng)答者和無應(yīng)答者至關(guān)重要。

在CAR-T 治療的背景下，患者通常通過活檢評估CD19 狀態(tài)和PET/CT 掃描時間。在輸注CAR-T 之前獲得兩次掃描：時間決定（time of decision，TD）PET/CT，用于評估下一個治療方法；輸血時間（time of transfusion，TT）PET/CT 則在CAR-T 輸注前立即進(jìn)行。隨后，行兩次PET/CT 掃描監(jiān)測治療反應(yīng)：治療后1 個月（month one，M1）PET/CT 和治療后3 個月（month three，M3）PET/CT，其中首次反應(yīng)評估時的敏感度和特異度分別為99%和100%［28,29］。此外，歐洲康復(fù)醫(yī)學(xué)學(xué)會（European Academy of Rehabilitation Medicine，EARM）指南還提供了一些可減少FDG 用量的建議，例如增加研究床位持續(xù)時間和使用現(xiàn)代PET/CT 系統(tǒng)，使用新的增強(qiáng)技術(shù)提高敏感度或改善性能［30］。

在臨床實(shí)踐中，基線通常僅行TD PET/CT，因?yàn)椴⒎撬嗅t(yī)療中心都進(jìn)行治療前掃描。因此，尚不確定在輸注CAR-T 后進(jìn)行的早期反應(yīng)評估是否為淋巴瘤對 “橋接”或“淋巴細(xì)胞消耗治療”的反應(yīng)，或者是否可以代表患者對CAR-T 治療的有效反應(yīng)。因此，CAR-T 治療期間的最佳成像時間尚未完全確定。另一方面，“橋接治療”本身仍處于討論領(lǐng)域［31］。

臨床CAR-T 治療中已經(jīng)有報道的幾個參數(shù)包括，多維爾5 點(diǎn)量表（Deauville scale，DS）、SUVmax及其在不同時間點(diǎn)之間的變化（ΔSUVmax）以及體積分析。DS 是一種國際量表，用于直觀地比較淋巴瘤病變與其他背景組織（如肝臟和縱隔）的攝取。在評估療效時，通常將攝取大于肝臟攝取量作為定義不利緩解的臨界值［32］。根據(jù)目前文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，無效響應(yīng)的定義為SUVmax的降低值不超過66%［33-37］。體積分析是應(yīng)用各種方法計(jì)算代謝活躍的淋巴瘤體積［38,39］，可作為治療開始前基線或M1 評估的預(yù)后因素。

在區(qū)分治療應(yīng)答和無應(yīng)答患者時，Cohen 等［40］建議使用DS 和ΔSUVmax方法。M1 PET/CT 掃描的Deauville 評分大于3 分，聯(lián)合TD-SUVmax作為比較參考。研究發(fā)現(xiàn)，輸注CAR-T 后一個月的ΔSUVmax的值，是評估OS 的最強(qiáng)預(yù)測指 標(biāo)。Galtier 等［41］也證實(shí)了DS量表與M1 PET/CT 在評估中的作用，與Kuhnl 等［42］最近研究結(jié)果一致，其研究證實(shí)DS 評分為3～4 的患者早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險為31%。Breen 等［32］分析了M1 PET/CT 的SUVmax值作為預(yù)測參數(shù)，并認(rèn)為閾值10 是部分反應(yīng)與穩(wěn)定疾?。╬artial response/stable disease，PR/SD）患者的重要預(yù)后預(yù)測因子。隨后，Al Zaki 等［43］也確定，SUVmax大于10 作為取自M1 PET/CT 的判定CAR-T 治療有效的標(biāo)志。

Shah 等［44］還評估了7 名DLBCL 和FL 患者接受CART 治療中期PET/CT 的定量參數(shù)。在M1 PET/CT 參數(shù)中，3 名患者無可測量的腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）、2 名患者M(jìn)TV 增加、2 名患者殘留MTV。僅那些沒有殘留MTV 的患者在隨訪期間顯示出CR 結(jié)局。

另外，M1 PET/CT 提示CR 時，患者表現(xiàn)出對T 細(xì)胞治療的長期響應(yīng)，且與患者對治療的敏感度有關(guān)。如果M1 PET/CT 清楚地預(yù)測出PR 或發(fā)現(xiàn)殘留的受累病灶則是無反應(yīng)者早期進(jìn)展標(biāo)志。在這種情況下，M1 評估似乎是治療響應(yīng)評估的首選時間段，可作為制定治療干預(yù)計(jì)劃的參考標(biāo)準(zhǔn)。