王瑛 操焱焱 張?chǎng)?梁惠民

肌肉減少癥（sarcopenia，SAR）以骨骼肌體積減小以及功能下降為主要特征［1］。過去十年中有研究證明SAR 可繼發(fā)于惡性腫瘤，如肺癌、上消化道癌及其他惡性腫瘤［2－5］。原發(fā)性肝癌是我國(guó)常見惡性腫瘤，其中肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是主要病理類型［6,7］。有研究顯示在27.5%的晚期HCC 患者中會(huì)出現(xiàn)SAR［8］。

CT 是評(píng)估SAR 的主要檢查手段［9］。由于HCC惡性程度高、侵襲性強(qiáng)，具有較高的致死率。所以早期識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者并進(jìn)行分層管理，對(duì)于干預(yù)疾病過程和提高生存率具有重要意義。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）是治療肝癌的一項(xiàng)重要手段［10］。本研究希望通過評(píng)估SAR 對(duì)于接受TACE 治療的HCC 患者術(shù)后總生存期（overall survival，OS）以及無進(jìn)展生存期（progression－free survival，PFS）的影響，為此類患者提供重要的預(yù)后信息，從而為臨床診療方案的選擇提供參考。

資料與方法

1.研究對(duì)象

據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)收集并篩選出我科2014年4月～2021年1月接受TACE治療的共253 例HCC 患者的臨床資料，其中納入SAR 組129 例，非SAR 組124 例。篩選流程見圖1。

圖1 篩選流程圖

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合HCC 診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］或經(jīng)手術(shù)及穿刺活檢病理檢查確診；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分0或1 分；首次治療均為我院TACE 治療；術(shù)前影像學(xué)檢查資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：TACE 術(shù)前接受其他治療或院外治療，本研究期間接受其他治療如肝臟切除或肝移植；存在TACE 治療的絕對(duì)禁忌證（如嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙）；合并或繼發(fā)于其他惡性腫瘤；TACE 術(shù)后失訪。

測(cè)量方法：將CT 值范圍為29～150 HU 的組織定義為肌肉。測(cè)量所有入選患者術(shù)前CT 平掃第三或第四腰椎（L3、L4）層面所有骨骼?。垩蠹?、腰小肌、腰方肌、豎脊肌、腹橫肌、腹外斜肌、腹內(nèi)斜肌，L3－全身骨骼肌面積（skeletal muscle area，SMA）］的總SMA（cm2），計(jì)算并記錄測(cè)量范圍內(nèi)所有肌肉平均CT 值（HU）。隨后，根據(jù)各患者的身高（m）將L3－SMA 標(biāo)準(zhǔn)化為L(zhǎng)3－骨骼肌指數(shù)（skeletal muscle index，SMI）（SMA/身 高2，cm2/m2）。根 據(jù) 日本肝臟協(xié)會(huì)（Japan Society of Hepatology，JSH）推薦的SAR 診斷標(biāo)準(zhǔn)（男性L3－SMI 小于42 cm2/m2、女性L3－SMI 小于38 cm2/m2）［12］將患者分為SAR 組以及非SAR 組。圖2 為HCC 患者TACE 術(shù)前定義為非SAR 組SMA 測(cè)量示意圖，圖3 為HCC 患者術(shù)前定義為SAR 組SMA 測(cè)量示意圖。所有測(cè)量均由兩位高年資醫(yī)生操作，再選取兩者平均值，并對(duì)每位操作者實(shí)行盲法。

圖2 男，53 歲，HCC 患者，CT 平掃軸位。a)首次TACE 治療前L3－SMA 測(cè)量示意圖，經(jīng)測(cè)量定義為非SAR；b)術(shù)后1 個(gè)月CT 平掃軸位L3－SMA 測(cè)量示意圖；c)術(shù)后6 個(gè)月CT 平掃軸位L3－SMA 測(cè)量示意圖 圖3 男，49 歲，HCC 患者，CT 平掃軸位。a)首次TACE 治療前CT 平掃軸位L3－SMA 測(cè)量示意圖，術(shù)前定義為SAR；b)術(shù)后1 個(gè)月CT 平掃軸位L3－SMA 測(cè)量示意圖；c)術(shù)后6 個(gè)月CT 平掃軸位L3－SMA 測(cè)量示意圖

2.手術(shù)方式

采用Seldinger 改良法穿刺股動(dòng)脈，通過造影明確腫瘤供血以及門靜脈血流，再將微導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}行栓塞治療。栓塞劑為碘化油（5～20 ml）和載藥微球（100～500 μm）（栓塞劑的選擇取決于操作者在治療時(shí)的經(jīng)驗(yàn)和偏好），化療藥物為表阿霉素（10～80 mg）。栓塞后再次行肝動(dòng)脈造影，根據(jù)腫瘤染色情況適當(dāng)補(bǔ)充栓塞劑直至栓塞滿意。術(shù)后評(píng)估栓塞后綜合征的嚴(yán)重程度并予以對(duì)癥處理。

3.觀察指標(biāo)及隨訪

本研究的主要觀察終點(diǎn)為TACE 術(shù)后隨訪期內(nèi)的OS，次要觀察終點(diǎn)為隨訪期內(nèi)的PFS。

首次TACE 術(shù)后4～6 周、其后每間隔3 個(gè)月復(fù)查，復(fù)查內(nèi)容包括肝臟影像學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查，影像學(xué)檢查包括CT 或磁共振平掃加增強(qiáng)掃描，實(shí)驗(yàn)室檢查包括血常規(guī)、甲胎蛋白（alpha－fetoprotein，AFP）、肝腎功能及凝血功能等。若患者隨訪觀察中發(fā)現(xiàn)腫瘤仍有強(qiáng)化或新發(fā)病灶，則再次予以TACE 治療。隨訪截止至患者死亡或本研究隨訪終點(diǎn)（2022 年9 月）。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)分析均采用R 3.3.3 以及SPSS 24.0 版本統(tǒng)計(jì)軟件。所有顯著性檢驗(yàn)均為雙尾檢驗(yàn)，P＜0.05 時(shí)視為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊吲R床特征中的連續(xù)變量采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示并采用t 檢驗(yàn)比較兩組間差異，分類變量采用構(gòu)成比來表示及采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確檢驗(yàn)比較差異。繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristics，ROC）和曲線下面積（area under the curve，AUC），根據(jù)最大約登指數(shù)計(jì)算腫瘤最大徑的最佳截?cái)嘀?。采用Kaplan－Meier 曲線計(jì)算兩組患者的OS 和PFS，并采用Log－rank 檢驗(yàn)比較兩者差異。

結(jié)果

1.兩組基線資料比較

本研究共納入253 例接受TACE 治療的HCC患者，其中SAR 組129 例、非SAR 組124 例。SAR與非SAR 組患者的性別、身高、肝癌病因等無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），體重、白蛋白等有顯著性差異（P＜0.05）（表1）。

2.兩組生存率比較

中位隨訪時(shí)間為17.5 個(gè)月。非SAR 組OS 在術(shù)后第12、24、36 個(gè)月比例分別為68.5、42.7%、28.2%，SAR 組OS 在12、24、36 個(gè)月的比例分別為45.7%、20.9%、9.3%，Kaplan－Meier 曲線顯示非SAR 組的累積生存率顯著高于SAR 組（Log－rank P＜0.001）（圖4）。單因素及多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示SAR［風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=2.266，95%CI=1.439～3.570，P＜0.001］為OS 的預(yù)測(cè)因子。此外AFP 超過200 ng/ml 和腫瘤最大徑超過9.7 cm（最佳截?cái)嘀担┮矠橛绊慣ACE 術(shù)后OS 的相關(guān)危險(xiǎn)因子（表2）。

表2 OS 單因素及多因素Cox 回歸分析

圖4 SAR 組與非SAR 組OS 比較

非SAR 組與SAR 組在術(shù)后第12、24、36 個(gè)月PFS 比例分別為30.6%和16.3%、16.9%和6.2%、8.1%和3.1%，Kaplan－Meier 分析結(jié)果顯示非SAR組的累積生存率顯著高于SAR 組（P＜0.001）（圖5）。單因素和多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示SAR（HR=1.538，95%CI=1.117～2.118，P=0.008）為PFS獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。另外多因素分析結(jié)果也顯示AFP超過200 ng/ml、腫瘤最大徑超過9.7 cm 以及多發(fā)腫瘤（≥3 個(gè)）同為影響PFS 的危險(xiǎn)因子。

圖5 SAR 組與非SAR 組PFS 曲線比較

討 論

SAR 是一種多因素疾病，與年齡、體力活動(dòng)減少和蛋白質(zhì)能量營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，但也與惡性腫瘤或慢性疾病引起的嚴(yán)重消瘦狀態(tài)有關(guān)［1,13］。評(píng)估HCC患者的營(yíng)養(yǎng)狀況具有重要臨床價(jià)值，特別是對(duì)于晚期患者，腹腔積液、水腫和其他慢性肝病相關(guān)的并發(fā)癥可能引起免疫功能、蛋白質(zhì)合成和腎功能異常，致使患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)以及身體組成成分的改變，從而進(jìn)一步影響預(yù)后［14］。有研究稱SAR 與肝硬化患者病死率增加有關(guān)［15］，可能與肝硬化患者的蛋白質(zhì)分解加速而合成減少以及其他多種機(jī)制［13,16-19］使肌肉損失的進(jìn)程進(jìn)一步加劇有關(guān)。目前臨床上常采用影像學(xué)方法評(píng)估SAR，其中CT檢查是目前評(píng)估肌肉質(zhì)量的最佳技術(shù)［20］。由于L3或L4 處的肌肉質(zhì)量受運(yùn)動(dòng)的影響較?。?1］，且此層面與全身骨骼肌面積（SMA）成線性關(guān)系［22］，因此據(jù)此調(diào)整得到的骨骼肌指數(shù)（SMI）可作為骨骼肌質(zhì)量評(píng)價(jià)方法。

表3 PFS 單因素和多因素COX 回歸分析

鑒于肝臟在新陳代謝中的特殊作用，肝病患者更容易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良［16］，因此需采用屬于國(guó)內(nèi)肝病患者的SAR 診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究中SAR 的標(biāo)準(zhǔn)是采納2015 年JSH［12］發(fā)布的關(guān)于肝病患者SAR 肌肉面積截?cái)嘀档慕ㄗh，更加貼合國(guó)人實(shí)際。

本研究結(jié)果顯示，與非SAR 組相比，SAR 與TACE術(shù)后患者更短的OS 及PFS 顯著相關(guān)，同時(shí)也是接受TACE 治療的HCC 患者的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。2013 年，Harimoto 等［23］首次就SAR 與HCC 患者行肝切除術(shù)預(yù)后之間的關(guān)系進(jìn)行一項(xiàng)回顧性研究，結(jié)果表明SAR 與肝功能不全顯著相關(guān)，而SAR 的存在預(yù)示著HCC 患者肝切除術(shù)后存在較差的OS。SAR 也影響肝移植術(shù)成功率，SAR 的存在與移植術(shù)后并發(fā)癥（包括致死率）、重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間和生存率有關(guān)［24,25］，其中，肺炎是導(dǎo)致重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間更長(zhǎng)（需要插管天數(shù)增加）的主要原因［25］。此外，同樣有研究稱射頻消融術(shù)前存在SAR 的HCC 患者在術(shù)后1、3、5 年的OS 均顯著低于無SAR 組，術(shù)前存在SAR 是導(dǎo)致更短OS 的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素［26］?？偠灾?，現(xiàn)有的大多數(shù)關(guān)于SAR 和癌癥患者生存期之間關(guān)系的研究結(jié)果提示治療前SAR 在預(yù)測(cè)術(shù)后患者腫瘤治療反應(yīng)及生存中的作用。本研究結(jié)果同樣證實(shí)，治療前SAR在預(yù)測(cè)TACE 治療后肝癌患者治療反應(yīng)方面的重要價(jià)值。因此通過TACE 治療前常規(guī)CT 掃描中獲取L3-SMA 和L3-SMI 信息，提前評(píng)估每個(gè)HCC患者在TACE 治療后的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，可輔助臨床醫(yī)生進(jìn)行更全面的臨床決策并制定個(gè)性化治療方案，從而改善患者預(yù)后，提高患者生存。

本研究的局限性：（1）未評(píng)估骨骼肌體積變化的臨床數(shù)據(jù)，在多次接受TACE 治療中，由于疾病的進(jìn)展或患者缺乏鍛煉等原因可能會(huì)導(dǎo)致SAR新發(fā)甚至加重；（2）肌肉面積的測(cè)量均由手動(dòng)測(cè)量及繪制，可能存在一定的誤差。

綜上所述，本研究結(jié)果提示SAR 是HCC 患者接受TACE 治療的不良預(yù)后因素，可幫助臨床醫(yī)師診療前識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)HCC 患者，協(xié)助臨床治療決策，幫助改善臨床療效。