趙紫薇，彭 婕，趙培泉

0 引言

家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變(familial exudative vitreoretinopathy，F(xiàn)EVR)是一種遺傳性的血管生成異常導(dǎo)致的玻璃體視網(wǎng)膜疾病，于1969年由Criswick和Schepens首次報(bào)道[1]，主要表現(xiàn)在不同程度的深層和周邊次級血管發(fā)育缺失或異常。FEVR在全年齡均有病變發(fā)展、威脅視力的可能，但兒童期發(fā)展更為迅速[2]。病變發(fā)展可導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離，晚期可繼發(fā)白內(nèi)障、青光眼、角膜混濁甚至眼球萎縮。隨著我國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜疾病篩查的全面展開，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)常能早期發(fā)現(xiàn)、治療，因而發(fā)展至視網(wǎng)膜脫離的ROP患兒減少。FEVR常見于足月兒，早期發(fā)現(xiàn)更為困難，是兒童、青少年視網(wǎng)膜脫離的主要原因之一。

FEVR相關(guān)視網(wǎng)膜脫離主要通過手術(shù)治療，手術(shù)方式選擇依據(jù)于患眼分型、分期、纖維增殖情況和前段并發(fā)癥等，不同分期患眼解剖及視覺預(yù)后大不相同。目前國內(nèi)外不乏對FEVR相關(guān)視網(wǎng)膜脫離的研究，但各研究存在一些問題，如單項(xiàng)研究總病例數(shù)少、晚期病例數(shù)更少、各研究中視網(wǎng)膜復(fù)位率差異較大等。晚期FEVR(即5期，全視網(wǎng)膜脫離)患者常無功能視力，可合并纖維增殖和前段異常、手術(shù)難度大、預(yù)后差，以往對其手術(shù)治療總體持保守態(tài)度，但近年有研究提出部分晚期患者可受益于手術(shù)治療。本文就FEVR相關(guān)視網(wǎng)膜脫離的手術(shù)治療效果與進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

FEVR的臨床表現(xiàn)與早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜疾病類似，但患兒常無早產(chǎn)史、吸氧史，約50%的患者具有家族史[3]?；颊叱殡p眼發(fā)病，單眼FEVR僅占5%以下[4]。隨著對FEVR臨床認(rèn)知的深入，Retcam、歐寶等廣角眼底成像系統(tǒng)的推廣，近年來FEVR的檢出率大幅增加。FEVR在我國嬰幼兒中的發(fā)病率約為1.19%[2]，一項(xiàng)多中心的前瞻性研究對64 632名新生兒進(jìn)行眼部篩查，報(bào)道FEVR在非早產(chǎn)兒中發(fā)病率占2.32%[5]。

2 發(fā)病機(jī)制

NDP、FZD4、LRP5、TSPAN12、ZNF408、KIF11、RCBTB1、CTNNB、JAG1、EVR3、ATOH7基因的突變被證實(shí)與FEVR有關(guān)，其中LRP5突變最為常見。其機(jī)制涉及常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳或X連鎖隱性遺傳，主要與Wnt和Norrin信號通路異常有關(guān)，當(dāng)FZD4、LRP5和TSPAN12形成的復(fù)合物與經(jīng)典Wnt或Norrin信號結(jié)合后產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號，該信號可以抑制細(xì)胞內(nèi)β-catenin的降解，增加細(xì)胞核內(nèi)β-catenin的濃度。β-catenin在細(xì)胞核內(nèi)通過與TCF/LEF形成復(fù)合物從而與靶基因結(jié)合，啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄[6]。而當(dāng)Wnt信號通路異常時(shí)，會影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，造成FEVR血管發(fā)育遲緩的表型。陽性家族史有助于診斷FEVR，但陰性家族史并不能排除FEVR的可能。

3 臨床特征

FEVR具有不對稱性、異質(zhì)性，即同一患者雙眼病情輕重可能完全不同，而具有同一基因型或同一家系的患者病情輕重亦可完全不同，且病情終身可能活動、進(jìn)展。FEVR最典型的臨床特征是周邊無血管區(qū)，血管交界處可出現(xiàn)新生血管，繼發(fā)纖維增殖表現(xiàn)，血管異常滲漏，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜內(nèi)、下的黃白色滲出。纖維血管膜牽拉視網(wǎng)膜導(dǎo)致血管走形僵直、血管弓夾角變小、黃斑異位、鐮狀視網(wǎng)膜皺襞等。研究發(fā)現(xiàn)，先天性鐮狀視網(wǎng)膜皺襞引起的視網(wǎng)膜脫離以牽引性視網(wǎng)膜脫離(tractional retinal detachment，TRD)(57.3%)和孔源性視網(wǎng)膜脫離(rhegmatogenous retinal detachment， RRD)(36.4%)為主，滲出性視網(wǎng)膜脫離(exudative retinal detachment， ERD)少見[7]。嚴(yán)重病例可繼發(fā)白內(nèi)障、前房消失、青光眼、角膜變性，甚至眼球萎縮。FEVR相關(guān)的RRD患者中，性別分布以男性為主，如Sen等[8]研究中男女比為11∶9，Ikeda等[9]研究中男女比為15∶8，Chen等[10]研究中男女比為18∶4，但其樣本量均較小，不具有一般性。Chen等[10]研究報(bào)告的FEVR相關(guān)視網(wǎng)膜脫離中，20%患者具有外傷史，Sen等[8]研究中該比例為9%[8]，外傷是FEVR患眼發(fā)生RRD的誘因之一。

4 分期

1998年P(guān)endergast等[11]首次提出FEVR分期系統(tǒng)。2014年Kashani等[12]在此基礎(chǔ)上提出了新的分期標(biāo)準(zhǔn)并被廣泛運(yùn)用，1期為視網(wǎng)膜周邊無血管區(qū)或視網(wǎng)膜內(nèi)新生血管形成；2期為視網(wǎng)膜周邊無血管區(qū)伴視網(wǎng)膜外新生血管形成；3期為不累及黃斑的視網(wǎng)膜脫離；4期為累及黃斑的視網(wǎng)膜脫離，前4期依據(jù)是否伴有滲出又分為A無滲出型和B有滲出型；5期為全視網(wǎng)膜脫離，其中5A為寬漏斗型，5B為閉漏斗型。

5 手術(shù)方式

FEVR臨床表現(xiàn)多變，進(jìn)展難以預(yù)測，使得治療方案難以標(biāo)準(zhǔn)化，其治療方式取決于視網(wǎng)膜脫離的主要機(jī)制。FEVR相關(guān)視網(wǎng)膜脫離的手術(shù)治療主要采用玻璃體切除術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)、鞏膜扣帶術(shù)(scleral buckling，SB)，有時(shí)聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝術(shù)(laser photocoagulation)、抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療等。

5.1鞏膜扣帶術(shù)一般而言，周邊視網(wǎng)膜裂孔導(dǎo)致的RRD和以周邊到赤道部為主的牽引可以行SB術(shù)，尤其是對于屈光介質(zhì)清晰，無明顯增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變(proliferative vitreoretinopathy，PVR)、后極部無裂孔的患者。SB術(shù)作為外眼手術(shù)，不破壞內(nèi)眼結(jié)構(gòu)；保留了晶狀體，防止視覺發(fā)育期因無晶狀體眼導(dǎo)致的斜視、弱視；在纖維增殖穩(wěn)定后，硅海綿可取出以解除對眼球發(fā)育的限制。因而SB術(shù)可作為手術(shù)治療的首選方案，許多手術(shù)者在不斷探索、拓展FEVR相關(guān)視網(wǎng)膜脫離行SB術(shù)的適應(yīng)邊界。Yamane等[13]研究認(rèn)為當(dāng)纖維增殖在視網(wǎng)膜周邊部且范圍小于2個(gè)象限時(shí)，可行SB術(shù)。何廣輝等[14]研究認(rèn)為，對于FEVR分期小于4A期，PVR分級小于C3級，裂孔較小且位于赤道部或赤道前，視網(wǎng)膜脫離范圍小于3個(gè)象限，視網(wǎng)膜增生下膜為主，視網(wǎng)膜活動度較好的患者，首選SB術(shù)；對于FEVR分期4B期以上，PVR分級C3級以上，裂孔較大，位于赤道后，視網(wǎng)膜增生前膜為主的患者，首選PPV手術(shù)。Huang等[15]研究認(rèn)為，對于FEVR分期3A或4A期，PVR分級A或B級的RRD患者可行鞏膜環(huán)扎聯(lián)合冷凍術(shù)，尤其是周邊多發(fā)裂孔時(shí)，療效較好。SB術(shù)還可Ⅰ期聯(lián)合PPV術(shù)，用以處理因玻璃體黏附難以去除而殘留的周邊牽引。研究表明，SB術(shù)不僅能解除周邊視網(wǎng)膜牽引，還可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜對VEGF的敏感性下降，減少增殖[13，16]。

5.2玻璃體切除術(shù)廣義的玻璃體手術(shù)包括保留晶狀體的玻璃體切除術(shù)(lens-sparing vitrectomy，LSV)、晶狀體切除術(shù)(lensectomy)、晶狀體切除聯(lián)合玻璃體切除術(shù)(lensectomy combined with vitrectomy)、分期晶狀體切除術(shù)和玻璃體切除術(shù)(staged lensectomy and vitrectomy)。PPV術(shù)的適應(yīng)證為嚴(yán)重的玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離伴視網(wǎng)膜前纖維增殖牽拉，不能通過鞏膜外加壓復(fù)位。PPV術(shù)的目的是去除增殖膜，吸除異常的玻璃體/玻璃體積血，降低VEGF水平。PPV術(shù)的關(guān)鍵是解除牽拉，包括視神經(jīng)、黃斑區(qū)異常玻璃體牽引，血管區(qū)分界處的玻璃體牽引，周邊—后極部之間的牽引。

一般而言，F(xiàn)EVR患者的玻璃體、纖維增殖膜常緊密地黏附于視網(wǎng)膜前，后脫離困難，因此僅推薦在避免血管大量出血和醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔的前提下，盡可能解除牽拉，尤其是兒童患者。El-Khoury等[17]對2期FEVR存在牽拉性前膜(通過OCT證實(shí))的患者進(jìn)行預(yù)防性PPV術(shù)、視網(wǎng)膜前膜切除術(shù)，獲得了良好的解剖和功能恢復(fù)。對晶狀體透明的患者盡量保留其晶狀體。Ma等[18]研究中51例3～4期FEVR患者通過25G LSV術(shù)分離連至晶狀體后的視網(wǎng)膜皺襞，術(shù)后7mo，42例患者皺襞回落至視網(wǎng)膜復(fù)位，術(shù)后所有患者晶狀體保持透明。Lyu等[19]對5例4期FEVR患者行LSV術(shù)，從后入路將黏彈劑注入Berger間隙使鐮狀皺襞與晶狀體后囊分離開從而保留了晶狀體，術(shù)后隨訪所有患者視軸均清晰，避免了二次手術(shù)。這種手術(shù)方式手術(shù)指征較為嚴(yán)格，對皺襞與晶狀體后囊接觸的程度和面積及術(shù)者手術(shù)技巧均有較高要求。對于全視網(wǎng)膜脫離的患者，可使用抗VEGF眼內(nèi)注射降低血管活動性，后續(xù)行PPV術(shù)治療，聯(lián)合視網(wǎng)膜切開、松解、光凝，硅油、C3F8等填充，部分患者可實(shí)現(xiàn)解剖復(fù)位。目前，對于全視網(wǎng)膜脫離完全剝除玻璃體和視網(wǎng)膜前膜的利弊權(quán)衡仍存在爭議。預(yù)期術(shù)后PVR嚴(yán)重，視網(wǎng)膜再脫離風(fēng)險(xiǎn)高，需慎重手術(shù)，尤其是患者“好眼”能滿足日常生活需求時(shí)，更建議保守治療，因?yàn)榧词挂暰W(wǎng)膜脫離術(shù)后解剖復(fù)位，患眼視力預(yù)后仍可能為光感或眼前手動。對于晚期、合并眼前段異常(角膜水腫、淺前房、繼發(fā)性青光眼、瞳孔后黏連等)的患者是否進(jìn)行手術(shù)治療，以往持保守態(tài)度，但Fei等[20]對無法合作體位的5期伴嚴(yán)重并發(fā)癥的FEVR患兒行PPV術(shù)，且僅使用透明玻璃質(zhì)酸鈉填充，能使視網(wǎng)膜部分展開附著，可能保留光感，避免眼球萎縮，術(shù)后41.7%的患眼視網(wǎng)膜復(fù)位，58.3%患眼視網(wǎng)膜部分復(fù)位。對于前房消失、角膜進(jìn)行性混濁或纖維血管增生活躍的患者，F(xiàn)ei等[20]推薦分期手術(shù)，Ⅰ期進(jìn)行晶狀體切除術(shù)、前房成形，挽救前房消失造成的角膜混濁或繼發(fā)性青光眼，待角膜稍透明、血管活動性下降再行Ⅱ期剝膜，然而增加手術(shù)次數(shù)是否會加速角膜的失代償需要進(jìn)一步研究。

5.3視網(wǎng)膜光凝術(shù)無論患者行SB術(shù)或PPV術(shù)，術(shù)中均需要根據(jù)情況予周邊無血管區(qū)、新生血管滲漏激光治療，以獲得更佳的手術(shù)效果，但當(dāng)纖維增殖已經(jīng)形成時(shí)，激光治療應(yīng)僅應(yīng)用于遠(yuǎn)離增殖的無血管區(qū)，以免造成視網(wǎng)膜裂孔。

5.4抗VEGF治療抗VEGF制劑被應(yīng)用于FEVR的治療以控制纖維血管活動性，然而其最佳時(shí)機(jī)和藥物劑量尚不確定，當(dāng)纖維增殖廣泛時(shí)，抗VEGF制劑可能導(dǎo)致纖維血管增殖收縮，加重視網(wǎng)膜牽拉，甚至可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離。玻璃體手術(shù)前使用抗VEGF制劑能降低血管活動性，防止術(shù)中玻璃體積血，但同時(shí)也有研究報(bào)告貝伐單抗的使用使纖維組織僵硬，使用玻切頭去除時(shí)更加困難[13]?？筕EGF制劑存在進(jìn)入體循環(huán)造成系統(tǒng)性影響的可能，雷珠單抗因半衰期短而相對更安全[21]，一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，雷珠單抗治療ROP并未發(fā)現(xiàn)全身VEGF的水平抑制[22]。Peng等[23]研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜下注射雷珠單抗可有效降低5期FEVR兒童患者的血管活動性，有助于降低圍手術(shù)期眼內(nèi)出血的發(fā)生率，提高手術(shù)成功率。

6 手術(shù)治療預(yù)后

目前關(guān)于FEVR相關(guān)視網(wǎng)膜脫離的手術(shù)治療及預(yù)后的研究數(shù)量有限，國內(nèi)外各項(xiàng)研究報(bào)道的術(shù)后解剖復(fù)位情況和視力預(yù)后差異大，多數(shù)樣本量較少，見表1[8-11, 13-15, 17-18, 20, 24-34]。因微創(chuàng)PPV術(shù)的革新，近10a的手術(shù)更有參考意義。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道主要集中于SB術(shù)，其視網(wǎng)膜復(fù)位率較為理想，這可能與國內(nèi)手術(shù)開展時(shí)間晚、患者多為青中年、多為不伴嚴(yán)重PVR的RRD有關(guān)。一項(xiàng)納入患者44眼的研究發(fā)現(xiàn)，PPV術(shù)治療FEVR相關(guān)視網(wǎng)膜脫離的一次手術(shù)成功率為73.3%，多次手術(shù)成功率為84.1%[8]。Ikeda等[9]研究中，85.7%的患者在平均1.9次手術(shù)后得到解剖復(fù)位，而71.4%的患者獲得視力改善。

FEVR手術(shù)治療后視網(wǎng)膜復(fù)位率與患眼分期有關(guān)，3、4期患眼視網(wǎng)膜復(fù)位率可達(dá)80%以上[13，15，18，24]，5期患眼視網(wǎng)膜復(fù)位率約為25%～44%[17，20，24-25]，而46.1%～95.8%的患者術(shù)后視力得到提高[13，15，18，24]。既往認(rèn)為5期FEVR患者常無功能視力、手術(shù)難度大、預(yù)后差，對其手術(shù)治療持保守態(tài)度，但研究顯示晚期合并眼前段并發(fā)癥的患者可受益于手術(shù)，分期手術(shù)能挽救前房消失、角膜混濁、繼發(fā)性青光眼，待角膜稍透明、血管活動性下降再行Ⅱ期剝膜可能使視網(wǎng)膜部分展開復(fù)位，保留光感，避免眼球萎縮[8，17，20]。

嚴(yán)重的PVR是視網(wǎng)膜復(fù)位失敗的主要原因，而術(shù)前嚴(yán)重的視網(wǎng)膜前纖維增殖往往伴隨著術(shù)后PVR。FEVR纖維血管增殖的特征因年齡而異，3歲以下的FEVR患者纖維血管增殖更為活躍，其血管化成分更多，更容易導(dǎo)致TRD范圍擴(kuò)大，快速進(jìn)展；年齡較大的患者，纖維增殖以膠原成分為主，更為局限，進(jìn)展慢[13]，這可能是RRD的復(fù)位率總體比TRD更高，成年患者的復(fù)位率比兒童更高的原因之一。

7 小結(jié)

FEVR相關(guān)視網(wǎng)膜脫離的手術(shù)治療主要采用PPV術(shù)、SB術(shù)，術(shù)中有時(shí)聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝術(shù)、抗VEGF治療等。FEVR手術(shù)治療的視網(wǎng)膜復(fù)位率與患眼分期、分型有關(guān)，近10a的研究顯示，3、4期FEVR患眼視網(wǎng)膜復(fù)位率可達(dá)80%以上，5期FEVR患眼視網(wǎng)膜復(fù)位率約為25%～44%，F(xiàn)EVR相關(guān)RRD成年患者的手術(shù)復(fù)位率較為理想，而FEVR相關(guān)TRD兒童患者手術(shù)復(fù)位率相對較低，這可能與患者本身病情重、手術(shù)難度大、纖維血管增殖活躍、更易發(fā)生術(shù)后PVR有關(guān)，提示早期發(fā)現(xiàn)FEVR患者、密切的臨床隨訪、必要且及時(shí)的手術(shù)介入的重要性。對于合并眼前段并發(fā)癥的晚期患者，可通過晶狀體切除聯(lián)合前房成形術(shù)挽救繼發(fā)性青光眼、前房消失，避免角膜混濁，這為部分患者Ⅱ期手術(shù)實(shí)現(xiàn)部分視網(wǎng)膜復(fù)位提供了條件。總的來說，對FEVR相關(guān)視網(wǎng)膜脫離的患者，應(yīng)根據(jù)詳細(xì)的術(shù)前、術(shù)中評估，選擇合適的手術(shù)方式，以期解剖復(fù)位和視功能的維持。