羅文靜，胡金維，胡淑瓊

0 引言

青光眼是一組以視神經(jīng)乳頭和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞進(jìn)行性退化和相應(yīng)的視野缺損為特征的神經(jīng)眼科疾病[1]，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國40歲以上人群青光眼的發(fā)病率約為1.5%～3.6%[2]，2010～2020年全世界青光眼患者數(shù)量將從6050萬人增加到7960萬人[3]，到2040年甚至還有可能增加到11180萬人[4]。近年來，隨著對青光眼觀察和研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識到青光眼不僅僅是局限于損害視網(wǎng)膜、視神經(jīng)等眼球結(jié)構(gòu)的眼部疾病，而是一組類似于阿爾茨海默癥的神經(jīng)退行性疾病，涉及多個(gè)大腦區(qū)域，包括視覺皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)以及運(yùn)動和感覺系統(tǒng)[5]。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)是一種可以反映組織或器官功能狀態(tài)的影像檢查方法，目前已廣泛應(yīng)用于腦功能的臨床和基礎(chǔ)研究，是將解剖、功能、影像三者相結(jié)合的一種影像學(xué)檢查手段，可將損傷的局部腦組織與缺失的功能對應(yīng)起來，目前被廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的組織形態(tài)學(xué)和病理機(jī)制的研究[6]。其中靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)可以檢測被檢者靜息狀態(tài)下大腦自發(fā)性神經(jīng)元活動，實(shí)現(xiàn)了在無創(chuàng)條件下觀察被檢者大腦微觀結(jié)構(gòu)的改變情況，是目前被應(yīng)用于研究神經(jīng)退行性疾病較為廣泛的影像學(xué)檢查方法[7]。既往有研究顯示，fMRI可檢測到傳統(tǒng)視覺信息檢查方法未能發(fā)現(xiàn)的視功能損害，其中rs-fMRI用于探討研究青光眼患者視覺相關(guān)腦區(qū)的結(jié)構(gòu)、功能和代謝改變，在青光眼視神經(jīng)、視神經(jīng)通路以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)用中逐漸成為研究熱點(diǎn)[8]。下面就rs-fMRI的基本原理以及其幾種常用的分析方法在青光眼領(lǐng)域的最新應(yīng)用進(jìn)展做一介紹。

1 rs-fMRI技術(shù)的基本原理

fMRI技術(shù)是一種無創(chuàng)性活體磁共振成像技術(shù)，在不同病理狀態(tài)下對人腦功能的影響機(jī)制研究方面具有顯著優(yōu)勢，目前在臨床上已得到了較為廣泛的應(yīng)用[9]。由于機(jī)體血液中的血紅蛋白包括兩類，即脫氧血紅蛋白和氧合血紅蛋白，其中脫氧血紅蛋白是一種順磁性物質(zhì)，可產(chǎn)生橫向磁化弛豫縮短效應(yīng)，而氧合血紅蛋白是抗磁性物質(zhì)，不會對質(zhì)子弛豫產(chǎn)生影響。當(dāng)腦部某處神經(jīng)元興奮時(shí)，對應(yīng)腦功能區(qū)血流量就會增加，局部脫氧血紅蛋白濃度隨之下降，引起相應(yīng)腦功能區(qū)周圍血管和組織局部磁場不均勻，導(dǎo)致對應(yīng)的腦功能區(qū)T2加權(quán)像信號增強(qiáng), fMRI信號增加，即T2加權(quán)像信號可以間接反映大腦神經(jīng)元活動情況，這就是血氧水平依賴(blood-oxygen level dependent，BOLD)效應(yīng)[10]。BOLD效應(yīng)利用脫氧血紅蛋白作為體內(nèi)的天然造影劑，實(shí)時(shí)檢測大腦血氧水平，血氧的變化間接反映了局部神經(jīng)元的活動，是fMRI的基礎(chǔ)[11]。fMRI又分為任務(wù)態(tài)fMRI(task-state functional magnetic resonance imaging, task-fMRI)與rs-fMRI，與task-fMRI相比，rs-fMRI消除了任務(wù)功能狀態(tài)下所產(chǎn)生不同差異的影響，被檢查者無需接受任何刺激或執(zhí)行任何任務(wù)，更適用應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的研究，目前已經(jīng)成為神經(jīng)影像學(xué)熱點(diǎn)研究手段[12]。

2 低頻振幅

低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)是rs-fMRI較為常用的分析方法之一,其原理是通過計(jì)算被檢者在一段較短時(shí)間內(nèi)的BOLD低頻振幅信號偏離正?；€水平的平均幅度，來反映大腦在相應(yīng)時(shí)間內(nèi)自發(fā)性活動強(qiáng)度，當(dāng)ALFF值越高時(shí)，表示局部腦功能區(qū)神經(jīng)活動越強(qiáng)[13]。而分?jǐn)?shù)低頻振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation， fALFF)是指局部頻率振幅在整個(gè)頻段中的相對比例，即局部ALFF值與整個(gè)頻段ALFF值的比值，是近年來在ALFF算法應(yīng)用基礎(chǔ)上提出的一種新型數(shù)據(jù)驅(qū)動分析方法，提高了自發(fā)性腦活動異常的檢測敏感性和特異性，降低了腦室系統(tǒng)及大血管腔隙等生理性噪聲的影響，具有可靠的可重復(fù)測量性[14]。ALFF和fALFF分析方法能夠較好地反映局部大腦自發(fā)性活動強(qiáng)度且重復(fù)測量的可信度較高，為探索青光眼的中樞神經(jīng)變化機(jī)制提供了有效手段[15]。

青光眼患者視覺皮層、感覺、運(yùn)動、情緒皮層等多個(gè)腦區(qū)均表現(xiàn)出異常的自發(fā)神經(jīng)活動[16]。Li等[17]通過分析原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma, POAG)患者的低頻波動幅度，提出POAG是一種神經(jīng)退行性疾病，且涉及多個(gè)大腦區(qū)域，包括視覺皮質(zhì)、默認(rèn)模型網(wǎng)絡(luò)、邊緣系統(tǒng)以及運(yùn)動和感覺網(wǎng)絡(luò)等異常改變。Huang等[18]探索原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle-closure glaucoma, PACG)患者自發(fā)腦活動的局部特征已發(fā)現(xiàn)，PACG患者主要涉及額葉ALFF值異常，且與視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度(retina nerve fiber layer thickness，RNFLT)呈顯著負(fù)相關(guān)。在fALFF分析方法應(yīng)用于正常眼壓性青光眼(normal tension glaucoma, NTG)的研究中，Li等[19]也有類似發(fā)現(xiàn)，在NTG患者的多個(gè)腦區(qū)可檢測到異常自發(fā)活動,這些異常自發(fā)活動與RNFLT具有顯著相關(guān)性，患者腦部異常自發(fā)腦活動可能反映了潛在病理機(jī)制。Wang等[20]通過對42例PACG與21例健康對照組進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn)，患者主要在視覺和視覺功能相關(guān)的幾個(gè)大腦區(qū)域中表現(xiàn)出異常的自發(fā)神經(jīng)活動和連接，并且認(rèn)為左楔葉和雙側(cè)額上回的fALFF值可能是評估疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。最近一項(xiàng)關(guān)于新生血管性青光眼(neovascular glaucoma, NVG))的研究結(jié)果顯示，NVG患者多個(gè)功能腦區(qū)均出現(xiàn)異常，且患者焦慮、抑郁評分與相關(guān)異常腦區(qū)ALFF值具有顯著相關(guān)性，這一發(fā)現(xiàn)有利于揭示NVG患者相關(guān)大腦活動潛在的神經(jīng)機(jī)制[21]。Peng等[22]研究也發(fā)現(xiàn)NVG患者在不同腦區(qū)表現(xiàn)出異常的自發(fā)活動，并認(rèn)為特定大腦區(qū)域的異常變化可能是NVG潛在的臨床診斷指標(biāo)。

3 局部一致性

局部一致性(regional homogeneity, ReHo)是rs-fMRI最常采用的數(shù)據(jù)驅(qū)動影像學(xué)分析方法之一，通過計(jì)算全腦某個(gè)體素與周圍相鄰體素BOLD信號波動在相同時(shí)間序列中的一致性，即肯德爾和諧系數(shù)(Kendall coefficient of concordance, KCC),通過從靜息狀態(tài)下大腦神經(jīng)元自發(fā)活動一致性角度出發(fā),來反映局部腦功能區(qū)神經(jīng)元活動強(qiáng)度改變的相似程度，即局部腦區(qū)ReHo值異常時(shí)，表明相應(yīng)腦區(qū)可能存在功能上的異常[23]。ReHo在青光眼中的應(yīng)用研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)不同類型的青光眼患者大腦多個(gè)功能區(qū)域均存在異常改變，為疾病的病理生理機(jī)制研究提供了影像學(xué)支持。

李江等[24]采用ReHo的分析方法對POAG患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，POAG患者視覺、眼壓及認(rèn)知處理等多個(gè)功能腦區(qū)的ReHo值均存在異常改變，且額內(nèi)側(cè)回ReHo值與簡易精神狀態(tài)評分(mini-mentalstate examination, MMSE)具有明顯相關(guān)性。Song等[25]也有類似發(fā)現(xiàn)，POAG患者多個(gè)功能腦區(qū)存在異常ReHo值，并且這些異常ReHo值與某些臨床參數(shù)有關(guān)，大腦的異常自發(fā)活動可能在疾病的啟動和進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。在PACG的研究中也有類似發(fā)現(xiàn)，Chen等[26]使用ReHo分析方法，發(fā)現(xiàn)PACG左側(cè)梭形回、左側(cè)小腦前葉、右側(cè)額顳間隙和右側(cè)島葉、雙側(cè)枕中回和右側(cè)中央旁小葉等腦區(qū)均存在異常自發(fā)活動。江菲等[27]通過對比PACG患者與健康志愿者，發(fā)現(xiàn)PAGG患者存在多個(gè)腦區(qū)自發(fā)性腦活動異常，如視覺、感覺、運(yùn)動、情緒認(rèn)知等腦區(qū)，且各個(gè)腦區(qū)異常ReHo值與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，這為進(jìn)一步研究PACG的病理生理機(jī)制提供了幫助。

4 度中心度

度中心度(degree centrality，DC)是一種反映人腦功能連接的一種分析方法，通過采用體素單位來反映大腦功能連接的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，與ALFF/fALFF和ReHo分析方法不同，它不需要定義感興趣的區(qū)域[28]。DC是在體素水平上檢測全腦中不同節(jié)點(diǎn)之間的拓?fù)涔δ芫W(wǎng)絡(luò)變化，具有靈敏度高，特異性高以及重復(fù)測試可信度高等優(yōu)點(diǎn)，可以較為客觀且全面地反映大腦功能異常的區(qū)域[29]。目前DC已經(jīng)成功應(yīng)用于青光眼發(fā)病機(jī)制的研究[30]。

Zhang等[31]采用DC分析方法研究POAG患者的功能性腦網(wǎng)絡(luò)的變化發(fā)現(xiàn)，POAG患者左側(cè)額上回和左側(cè)中央后回DC值顯著降低，左側(cè)枕上回DC值顯著升高，認(rèn)為這反映了POAG的潛在病理機(jī)制。Cai等[30]利用DC分析方法對手術(shù)前后PACG患者大腦功能網(wǎng)絡(luò)的改變進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn)，PACG患者視覺系統(tǒng)的功能中心性降低，但認(rèn)知情緒處理區(qū)域的中心性程度有所增加，術(shù)后患者雙側(cè)視皮層和左側(cè)中央前回的DC值明顯高于術(shù)前，此功能中心性的變化可能揭示了視覺相關(guān)腦區(qū)的可塑性或退化的病理機(jī)制，為進(jìn)一步了解PACG的病理生理學(xué)提供了依據(jù)。

5 功能連接

人的大腦是一個(gè)高度復(fù)雜且精密的系統(tǒng)，通過各個(gè)腦區(qū)之間的互相協(xié)作來完成特定的任務(wù)，功能連接(functional connectivity, FC)是指這種協(xié)作方式可以通過定量地分析rs-fMRI數(shù)據(jù)來表達(dá)，這種表達(dá)方式稱為功能連接[32]。rs-fMRI已被廣泛用于青光眼的腦功能連接研究，揭示了青光眼患者腦網(wǎng)絡(luò)間協(xié)調(diào)活動的改變[33]。

青光眼患者局部網(wǎng)絡(luò)功能連接與健康人相比具有顯著差異性，大腦活動和認(rèn)知區(qū)域均會發(fā)生變化[34]。有研究顯示，青光眼患者與視力相關(guān)的腦區(qū)功能連接是降低的,且大腦功能變化與疾病嚴(yán)重程度具有相關(guān)性[35]。Di等[36]發(fā)現(xiàn)POAG患者腦功能連接發(fā)生了全腦結(jié)構(gòu)重組，包括視覺處理、運(yùn)動控制和情緒認(rèn)知功能的各種大腦區(qū)域，并認(rèn)為POAG導(dǎo)致的視力下降是由眼睛和大腦共同造成的。Dai等[37]發(fā)現(xiàn)POAG患者視覺皮質(zhì)和相關(guān)視覺區(qū)域之間的連接以及初級和高級視覺區(qū)域之間的連接中斷，Demaria等[38]研究結(jié)果卻顯示POAG患者全區(qū)域大腦水平上沒有發(fā)現(xiàn)功能連接中斷，只發(fā)生了局部網(wǎng)絡(luò)功能連接降低，而Frezzotti等[39]研究結(jié)果顯示POAG患者在視覺、工作記憶和背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)表現(xiàn)功能連接降低，但視覺和執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的功能連接增加，作者認(rèn)為這可能與納入研究對象疾病嚴(yán)重程度不同有關(guān)。Li等[40]通過對PACG患者手術(shù)前后初級視覺皮層的內(nèi)在功能連接變化發(fā)現(xiàn)，PACG患者初級視覺皮層通路中的視覺信息整合和視覺相關(guān)功能補(bǔ)償是逐漸減少的。有研究顯示，NVG以及高眼壓性青光眼(high-tension glaucoma, HTG)患者視覺皮層以及認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)FC也發(fā)生異常變化，這些發(fā)現(xiàn)可能有助于為揭示疾病的病理生理學(xué)機(jī)制和精準(zhǔn)治療提供新的靶點(diǎn)[41-42]。

6 其他

功能連接密度(functional connectivity density，F(xiàn)CD)可反映神經(jīng)元活動，是描述網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)重要性的指標(biāo)，Chen等[43]研究結(jié)果顯示PACG患者具有廣泛的腦FCD異常，長程和短程FCD具有不同的空間分布。Yu等[44]采用波動幅度(fluctuation amplitude, PerAF)的分析方法對NVG患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，NVG患者整個(gè)大腦均存在異常改變，而不僅僅是與視覺相關(guān)的視覺通路、下丘腦外側(cè)膝狀體核和初級視覺皮層等腦區(qū)，這為NVG的早期診斷和治療提供了潛在依據(jù)。Wang等[45]采用獨(dú)立成分分析(independent component analysis, ICA)這一分析方法，發(fā)現(xiàn)高眼壓性青光眼(high-tension glaucoma, HTG)大腦中初級和高級視覺皮層之間的功能連接降低，認(rèn)為眼壓升高可能是視覺網(wǎng)絡(luò)功能改變的原因。

7 展望

綜上所述，青光眼相關(guān)的損害可能不僅局限于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞或視神經(jīng)乳頭的退化，甚至?xí)奂案杏X、運(yùn)動、情緒和心理相關(guān)的其他大腦區(qū)域。rs-fMRI技術(shù)是研究和探討青光眼視通路、認(rèn)識青光眼發(fā)病機(jī)制的強(qiáng)有力工具，在研究青光眼的中樞損傷機(jī)制中具有良好的可行性，對評估青光眼視皮層功能的損害以及疾病的嚴(yán)重程度、觀察相應(yīng)的腦功能連接情況以及監(jiān)測青光眼的進(jìn)展具有重要意義，為青光眼特異的神經(jīng)退行性病變以及神經(jīng)退行性病變過程的病理生理學(xué)、發(fā)病機(jī)制研究提供了新視角。但是目前的研究仍存在許多不足，雖然我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)青光眼患者大腦結(jié)構(gòu)以及功能的變化，但對這些變化是如何影響皮質(zhì)功能網(wǎng)絡(luò)的完整性的以及這些變化如何與視覺功能相關(guān)聯(lián)的機(jī)制的認(rèn)識仍然不夠充分，而且目前沒有多中心、大樣本的研究，研究的廣度和深度也尚顯不足，未來研究可增加樣本量，進(jìn)行治療前后縱向?qū)Ρ妊芯俊?/p>

青光眼中樞損傷早期功能改變以及變化規(guī)律的研究是未來重要的研究方向，rs-fMRI技術(shù)可以為全面闡釋青光眼患者的腦功能連接模式、探索病理生理學(xué)的神經(jīng)影像生物學(xué)標(biāo)記物、探索青光眼發(fā)病的中樞機(jī)制以及檢測療效提供依據(jù)，將成為青光眼早期輔助診斷、評估療效的敏感方法之一。