王巧云，解來(lái)青

0 引言

鐵是人體生命活動(dòng)過(guò)程中必不可少的成分，它對(duì)視網(wǎng)膜中的視覺(jué)光導(dǎo)級(jí)聯(lián)至關(guān)重要。然而，過(guò)量的鐵是有害的，鐵的積累易使老化的視網(wǎng)膜細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，從而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，即鐵死亡(ferroptosis)。鐵死亡是一種新近發(fā)現(xiàn)的由脂質(zhì)過(guò)氧化引起、以鐵依賴(lài)性積累為特征的程序性細(xì)胞死亡[1]。視網(wǎng)膜光感受器(photoreceptor, PR)是高度專(zhuān)一的感覺(jué)神經(jīng)元，可通過(guò)其細(xì)胞外節(jié)感知光信號(hào)，具有獨(dú)特的代謝和生理功能，是視覺(jué)光導(dǎo)級(jí)聯(lián)的重要組成部分[2]。PR變性會(huì)導(dǎo)致不可逆的視功能損傷，包括年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)、視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa, RP)和糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)[3]等。PR變性的原因各異，其中視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(retinal pigment epithelium cells, RPECs)的鐵死亡近年來(lái)受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。作為血-視網(wǎng)膜外屏障的重要組件，RPECs及其構(gòu)成的緊密連接負(fù)責(zé)脈絡(luò)膜向PR提供葡萄糖、氧和各類(lèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)排泄PR代謝產(chǎn)生的終產(chǎn)物，以實(shí)現(xiàn)PR的視覺(jué)功能。因此，RPECs鐵死亡可導(dǎo)致PR損傷甚至死亡，進(jìn)而導(dǎo)致致盲性眼病的發(fā)生和發(fā)展[4]。本文將從鐵死亡的主要機(jī)制及其信號(hào)通路、RPECs功能下降相關(guān)眼病與RPECs鐵死亡的相關(guān)性及其機(jī)制、以及調(diào)控鐵死亡對(duì)RPECs相關(guān)眼病發(fā)生發(fā)展的作用進(jìn)行綜述，以期為RPECs相關(guān)眼病發(fā)病機(jī)制的研究提供參考。

1鐵死亡的基本概念

依據(jù)形態(tài)學(xué)特征，細(xì)胞死亡可分為細(xì)胞凋亡、細(xì)胞自噬和細(xì)胞壞死三種類(lèi)型。細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬均是一種程序性細(xì)胞死亡，而細(xì)胞壞死是一種不可控性細(xì)胞死亡。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)存在其他死亡途徑，其中以Stockwell團(tuán)隊(duì)提出的“鐵死亡”最受人們關(guān)注，并取得了顯著進(jìn)展[5]。鐵死亡是一種由細(xì)胞內(nèi)過(guò)量鐵積累和脂質(zhì)過(guò)氧化引起的細(xì)胞死亡類(lèi)型，在形態(tài)學(xué)、生物學(xué)和遺傳學(xué)上都不同于其他類(lèi)型的細(xì)胞死亡。鐵死亡屬于調(diào)控性壞死，比細(xì)胞凋亡更具有免疫原性[6]。與正常細(xì)胞相比，鐵死亡的細(xì)胞線(xiàn)粒體尺寸減小，線(xiàn)粒體膜萎縮，線(xiàn)粒體嵴減少，雙層膜密度增加。細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生和降解不平衡是導(dǎo)致鐵死亡的主要原因。鐵死亡誘導(dǎo)物直接或間接作用于谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathion peroxidases, GPXs)，導(dǎo)致ROS積累，細(xì)胞抗氧化能力喪失，細(xì)胞氧化損傷[7]。

2 RPECs鐵死亡與RPECs功能下降相關(guān)眼病的相關(guān)性及其機(jī)制

新近研究表明，RPECs功能下降相關(guān)眼病的發(fā)生與RPECs鐵死亡造成的PR的變性有關(guān)。PR外節(jié)段的高濃度多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFAs)是PR內(nèi)ROS的主要來(lái)源。過(guò)量光照會(huì)導(dǎo)致PR內(nèi)ROS累積，介導(dǎo)氧化應(yīng)激，進(jìn)而引起PR損傷[8]。因此，視網(wǎng)膜需要特別的抗氧化保護(hù)[9]。視網(wǎng)膜內(nèi)諸如谷胱甘肽(glutathione, GSH)和GPXs等多種細(xì)胞內(nèi)抗氧化機(jī)制很好地發(fā)揮了此項(xiàng)功能，從而使RPECs的氧化損傷獲得一定程度的限制。隨著年齡增長(zhǎng)，視網(wǎng)膜氧化還原系統(tǒng)的效率顯著下降，從而導(dǎo)致老年人群視網(wǎng)膜細(xì)胞更易受氧化應(yīng)激的影響。目前有關(guān)RPECs鐵死亡的通路主要包括氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)途徑、脂肪酸代謝途徑、鐵代謝途徑和炎癥反應(yīng)途徑，分述如下。

2.1RPECs鐵死亡與SystemXc-/GPX4/GSH信號(hào)通路胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(System Xc-)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4)和GSH通路是發(fā)現(xiàn)最早、最經(jīng)典、目前研究最多的鐵死亡通路[5]，在RPECs中亦如此。System Xc-在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著重要的抗氧化功能，它通過(guò)細(xì)胞膜上的胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體溶質(zhì)載體家族7成員11(solute carrier family 7 member 11, SLC7A11)排出細(xì)胞內(nèi)的谷氨酸(glutamic acid, Glu)，并攝取細(xì)胞外的胱氨酸(cystine, Cys)，將攝取的Cys還原為半胱氨酸(cysteine)，進(jìn)而參與GSH的合成[10]。GSH是一種強(qiáng)效的還原劑，System Xc-合成的GSH可作為GPX4的輔因子，參與細(xì)胞內(nèi)過(guò)氧化物的還原。GPX4是一種獨(dú)特的細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶，可直接消除細(xì)胞膜中產(chǎn)生的過(guò)氧化磷脂[11]。研究表明，使用GPX4抑制劑1S、3R-RSL3(RSL3)可增加溶酶體相關(guān)膜蛋白2(lysosome associated membraneprotein 2, LAMP2)基因敲除RPECs的細(xì)胞死亡量。補(bǔ)充半胱氨酸和谷氨酰胺可恢復(fù)GSH的功能，進(jìn)而抑制ROS誘導(dǎo)的LAMP2敲除的RPECs死亡[12]。生理狀態(tài)下，在System Xc-/GPX4/GSH信號(hào)通路的有效調(diào)控下，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化水平趨于穩(wěn)定，從而有效抑制細(xì)胞的鐵死亡。Zhao等[13]對(duì)SLC7A11在脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)模型中的作用及其機(jī)制進(jìn)行了初步探討，發(fā)現(xiàn)RPECs中SLC7A11蛋白的表達(dá)在激光處理小鼠后7d內(nèi)持續(xù)增加。SLC7A11蛋白的表達(dá)在激光處理后前3d與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表達(dá)峰值出現(xiàn)的時(shí)間一致，之后VEGF表達(dá)逐漸下降，至第7d時(shí)低于激光處理前水平，而腹腔注射SLC7A11抑制劑可使小鼠CNV的面積顯著增加。上述研究表明，SLC7A11可抑制RPECs對(duì)VEGF的表達(dá)，進(jìn)而有效縮小CNV的面積。與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)相對(duì)應(yīng)，體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了SLC7A11在A(yíng)RPE-19細(xì)胞(人RPECs細(xì)胞系)中廣泛表達(dá)，其對(duì)維持ARPE-19細(xì)胞的活力和抵抗細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化具有重要作用。敲除SLC7A11后，ARPE-19中的VEGF表達(dá)發(fā)生上調(diào)[13]。Scimone等[14]研究發(fā)現(xiàn)，用N-視黃醛-N-視黃乙醇胺(N-retinylidene-N-retinylethanolamine, A2E)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激后，人RPECs中GSH合成最佳限制酶谷氨酸/半胱氨酸連接酶修飾亞基(glutamate cysteine ligase modifier subunit, GCLM)、血紅素加氧酶1(heme oxygenase 1, HO-1)和SLC7A11的表達(dá)發(fā)生下調(diào)，這些基因聚集在同一個(gè)富集通路上，即鐵死亡通路。GCLM下調(diào)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)GSH生物合成減少，進(jìn)而破壞鐵平衡，誘發(fā)RPECs鐵死亡。

2.2RPECs鐵死亡與PUFAs 高耗氧、持續(xù)光照、PUFAs超載以及光敏劑的存在會(huì)增加視網(wǎng)膜中ROS的聚集，從而激發(fā)視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生[15-16]。鐵代謝過(guò)程中鐵的積累會(huì)加重ROS的形成，后者可與血漿和膜細(xì)胞器中的PUFAs反應(yīng)生成脂質(zhì)過(guò)氧化物。值得注意的是，PUFAs水平相對(duì)較高的細(xì)胞，如視網(wǎng)膜PR細(xì)胞，對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化高度敏感，容易受到氧化應(yīng)激導(dǎo)致其功能受損。而包括維生素E和GPX4在內(nèi)的脂質(zhì)抗氧化劑可降低PR細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化的敏感性[17]。視網(wǎng)膜PR細(xì)胞中較高的PUFAs含量可加重光氧化誘導(dǎo)的RPECs的衰老[18]，誘發(fā)RPECs鐵死亡，進(jìn)而造成視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)功能下降。酰基輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈家族成員4(acyl-CoA synthetase long-chain family member 4, ACSL4)是一種重要的PUFAs代謝同工酶，對(duì)鐵中毒敏感性具有決定性作用。研究表明，ACSL4通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化而加重神經(jīng)元的死亡，敲除ACSL4可抑制小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生從而對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞起到保護(hù)作用[19]。由此可見(jiàn)，ACSL4可通過(guò)促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生加重細(xì)胞的鐵死亡，但其在視網(wǎng)膜疾病中如何發(fā)揮作用有待進(jìn)一步研究。

2.3RPECs鐵死亡與鐵代謝

2.3.1HFE和轉(zhuǎn)鐵蛋白與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體HFE/Fe3+-Tf-TfR復(fù)合體通過(guò)RPECs基底外側(cè)膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其釋放的Fe3+在鐵還原酶的作用下被還原為Fe2+。Fe2+通過(guò)二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體1(divalent metal transporter 1, DMT1)穿過(guò)核內(nèi)體膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)[20]。此過(guò)程中人類(lèi)白細(xì)胞抗原Ⅰ類(lèi)樣蛋白(HFE)、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor, TfR)的分布及含量在維持RPECs鐵穩(wěn)態(tài)方面具有重要意義。HFE是主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)Ⅰ類(lèi)樣蛋白，參與鐵穩(wěn)態(tài)的維持。HFE通過(guò)與TfR1和TfR2相互作用識(shí)別Tf-結(jié)合鐵的飽和度[21-22]。HFE可與TfR1結(jié)合，一方面因其存在與轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin, Tf)接觸的重疊位點(diǎn)而降低Fe3+-Tf結(jié)合TfR1的親和力[23]，另一方面因螺旋域上的Tf接觸區(qū)域允許同時(shí)結(jié)合，從而形成三元HFE/TfR1/Fe3+-Tf絡(luò)合物。HFE/Fe3+-Tf通過(guò)TfR1進(jìn)入細(xì)胞，以動(dòng)態(tài)靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)的方式控制細(xì)胞內(nèi)的鐵濃度[1]。此外，HFE還可與TfR2結(jié)合調(diào)節(jié)鐵氧化物酶鐵調(diào)素(hepcidin, Hepc)的轉(zhuǎn)錄，并通過(guò)觸發(fā)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ferroportin, FPN)的降解來(lái)抑制鐵攝取。HFE缺乏會(huì)導(dǎo)致鐵超載[24-25]。Martin等[21]研究發(fā)現(xiàn)，僅可在RPE基底外側(cè)膜檢測(cè)到HFE，表明HFE與TfR1/2相互作用介導(dǎo)脈絡(luò)膜血液中的鐵吸收進(jìn)入視網(wǎng)膜。Gnana-Prakasam等[26]研究表明，HFE沉默的RPECs表現(xiàn)出衰老減少、遷移增強(qiáng)和葡萄糖攝取增加等腫瘤細(xì)胞的諸多特征。鐵超載的小鼠模型可觀(guān)察到RPECs肥大，而HFE缺失導(dǎo)致的鐵超載會(huì)誘發(fā)RPECs的氧化應(yīng)激，進(jìn)而促進(jìn)RPECs過(guò)度增殖肥大，最終導(dǎo)致RPE失去其生理功能。

2.3.2DMT1與FPN1 DMT1是一種質(zhì)子/Fe2+的轉(zhuǎn)運(yùn)體，位于核內(nèi)體膜上[20]，存在于RPECs、棒狀雙極細(xì)胞、水平細(xì)胞和PR內(nèi)節(jié)段中。DMT1在受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)鐵蛋白-鐵的內(nèi)吞作用下，促進(jìn)Fe2+進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)[22, 27]。未被RPECs使用或儲(chǔ)存的Fe2+通過(guò)FPN出細(xì)胞，在Hepc和血漿銅藍(lán)蛋白(ceruloplasmin, Cp)作用下被氧化為Fe3+，并與細(xì)胞外Tf結(jié)合，形成鐵輸入-輸出循環(huán)[28]。新近研究發(fā)現(xiàn)，增高的鐵輸入蛋白DMT1和由增高的鐵調(diào)節(jié)蛋白1(iron regulatory protein 1, IRP1)下調(diào)的鐵輸出蛋白鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(ferroportin 1, FPN1)均可引起鐵沉積[27]。此外，DMT1多態(tài)性是AMD潛在的環(huán)境相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物[29]。Datta等[8]研究發(fā)現(xiàn)，叔丁基過(guò)氧化氫(tert-butyl hydroperoxide, tBH)暴露后，F(xiàn)PN1表達(dá)下調(diào)，促進(jìn)RPECs內(nèi)Fe2+蓄積，進(jìn)而誘發(fā)RPECs鐵死亡。

2.4RPECs鐵死亡與炎癥反應(yīng)大量研究表明，ROS可導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞的損傷和視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生，如AMD。ROS可使脂氧合酶(lipoxygenases, LOXs)代謝產(chǎn)物增加，LOXs與ROS反應(yīng)誘導(dǎo)脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)而導(dǎo)致鐵死亡。Lee等[30]近期使用碘酸鈉(odium iodate, NaIO3)抑制RPE細(xì)胞系A(chǔ)RPE-19中5-LOX的功能，觀(guān)察其對(duì)ROS誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的影響。作者同時(shí)在A(yíng)MD小鼠模型中觀(guān)察NaIO3氧化應(yīng)激后鐵死亡相關(guān)指標(biāo)的變化。NaIO3處理后3d，RPE單層逐漸出現(xiàn)具有阿米巴、圓形或橢圓形的Iba1陽(yáng)性染色的活性小膠質(zhì)細(xì)胞和單核細(xì)胞。應(yīng)用5-LOX的特異性抑制劑齊留通(抗白三烯類(lèi)藥物)預(yù)處理后，Iba1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)出現(xiàn)明顯下降，RPE細(xì)胞中的CD80、TNF等促炎基因的表達(dá)受到抑制。上述研究證實(shí)，NaIO3引起小鼠視網(wǎng)膜RPE丟失、炎癥損傷的機(jī)制是鐵死亡機(jī)制誘導(dǎo)的RPECs死亡，而5-LOX的抑制劑齊留通通過(guò)抑制鐵死亡從而減輕NaIO3誘導(dǎo)的小鼠視網(wǎng)膜的損傷和RPE單層細(xì)胞的變性。Scimone等[14]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用A2E處理培養(yǎng)的人RPECs 3h后，包括GCLM、HO-1和SLC7A11在內(nèi)的鐵死亡相關(guān)信號(hào)分子表達(dá)下調(diào)，促炎細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)，這一結(jié)果與培養(yǎng)的人RPECs中白介素-6(interleukin-6, IL-6)和白介素-1(interleukin-1, IL-1)信號(hào)通路相對(duì)富集有關(guān)。上述研究表明，在氧化應(yīng)激條件下，RPE試圖通過(guò)增加IL-6、IL-1等炎癥因子的表達(dá)來(lái)拯救PR，結(jié)果觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)導(dǎo)致感光細(xì)胞的進(jìn)一步損傷，進(jìn)而使PR細(xì)胞功能損傷的進(jìn)程進(jìn)入惡性循環(huán)，最終出現(xiàn)諸如AMD、DR和RP的典型PR功能受損的疾病特征[31]。

3 調(diào)控鐵死亡對(duì)RPECs相關(guān)眼病發(fā)生發(fā)展的作用

雖然“鐵死亡”概念的提出至今不過(guò)10a時(shí)間，其分子機(jī)制及調(diào)控通路已取得重大突破。在眼科領(lǐng)域，RPECs鐵死亡的調(diào)控性研究涉及多種眼病，包括AMD、RP和DR等。早在1960年代，鐵就被認(rèn)為可參與視網(wǎng)膜脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程，這一作用可通過(guò)維生素E來(lái)預(yù)防[17]。新近研究指出，食物中補(bǔ)充具有脂質(zhì)抗氧化特性的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(如葉黃素、玉米黃質(zhì)、鋅、維生素C、維生素E以及β-胡蘿卜素)可降低AMD進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與上述營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可降低RPECs鐵死亡的敏感性從而發(fā)揮其對(duì)神經(jīng)視網(wǎng)膜細(xì)胞的保護(hù)作用有關(guān)[32-33]。最近又有報(bào)道，應(yīng)用鐵抑制素(ferrostatin-1, Fer1)和去鐵胺(deferoxamine, DFO)抑制tBH誘導(dǎo)的RPECs鐵死亡，可獲得比單純的凋亡或壞死抑制劑更好的視網(wǎng)膜保護(hù)效果[34]。該研究為RPECs功能障礙和PR細(xì)胞凋亡所致的干性AMD的治療提供了一種潛在的方法。Zhao等[13]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用SLC7A11抑制劑或敲除SLC7A11基因可增強(qiáng)ARPE-19細(xì)胞的脂質(zhì)過(guò)氧化水平，降低體外培養(yǎng)的ARPE-19的活力，而應(yīng)用Fer1抑制鐵死亡途徑后，ARPE-19細(xì)胞的活力獲得顯著逆轉(zhuǎn)。相反，過(guò)表達(dá)SLC7A11可顯著抑制鐵死亡誘導(dǎo)劑愛(ài)拉斯汀(erastin)或RSL3的功能，對(duì)ARPE-19細(xì)胞的活力具有明顯的保護(hù)作用。作者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，敲除調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(NF-E2-related factor 2, NRF2)后，SLC7A11的表達(dá)發(fā)生明顯下調(diào)。上述研究證明，SLC7A11和NRF2可能成為AMD治療的新靶點(diǎn)。Tang等[35]通過(guò)直接敲除HO-1或應(yīng)用HO-1抑制劑鋅原卟啉(zinc protoporphyrin, ZnPP)發(fā)現(xiàn)，特異性抑制HO-1可顯著降低RPECs的鐵死亡。他們認(rèn)為ZnPP可抑制RPECs變性，從而有效保護(hù)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和視覺(jué)功能。上述研究表明，抑制HO-1介導(dǎo)的RPECs鐵死亡可能成為視網(wǎng)膜退行性疾病(如AMD、RP和DR等)的另外一條有效的策略。5-LOX的特異性抑制劑齊留通可減少NaIO3誘導(dǎo)的RPECs脂質(zhì)過(guò)氧化[30]，減輕視網(wǎng)膜炎癥反應(yīng)，減少神經(jīng)視網(wǎng)膜和RPECs的變性，從而有效減少PR細(xì)胞的死亡。抑制LOXs或許亦可成為AMD治療的新方向。RP的特點(diǎn)是PR細(xì)胞的不可逆損傷，RPECs的鐵死亡參與該過(guò)程。目前針對(duì)RP的治療缺乏有效的方法，除使用鐵螯合劑外，增強(qiáng)與鐵死亡相關(guān)的GSH和GPX4的表達(dá)[36]，降低ACSL4的表達(dá)[19]，可能對(duì)RP病情的進(jìn)展起到一定的延緩作用。Singh等[37]發(fā)現(xiàn)，在高糖環(huán)境下培養(yǎng)的ARPE-19中加入花生四烯酸5-脂氧合酶(arachidonate 5-lipoxygenase, ALOX5)抑制劑抑制PUFAs的過(guò)氧化，可削弱ARPE-19的鐵死亡，從而對(duì)高糖環(huán)境下培養(yǎng)的ARPE-19細(xì)胞的活力產(chǎn)生保護(hù)作用。上述研究為抑制鐵死亡在DR治療上的作用提供了新的思路。

4 總結(jié)與展望

大量研究證實(shí)，靶向抑制RPECs鐵死亡的相關(guān)信號(hào)通路對(duì)RPECs損傷相關(guān)眼病的進(jìn)展具有顯著的抑制作用。近年來(lái)，隨著鐵死亡相關(guān)信號(hào)通路研究的不斷深入，鐵死亡機(jī)制在眼病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演的角色也越來(lái)越受到眼科領(lǐng)域?qū)W者的重視。鐵死亡參與RPECs損傷相關(guān)眼病的機(jī)制主要涉及System Xc-/GPX4/GSH信號(hào)通路、PUFAs途徑、鐵代謝途徑和炎癥反應(yīng)途徑，而它們是如何調(diào)控包括RPECs在內(nèi)的視網(wǎng)膜細(xì)胞的損傷，參與眼病的發(fā)生與發(fā)展，這些機(jī)制尚不清楚。此外，CoA/PUFAs、DMT1/FPN1/IL-6通路如何在RPECs鐵死亡中發(fā)揮作用，如何調(diào)控這些通路來(lái)治療包括AMD、RP和DR在內(nèi)的眼病，有待進(jìn)一步研究解釋。相信在不久的將來(lái)，隨著對(duì)鐵死亡機(jī)制研究的進(jìn)一步深入，RPECs損傷相關(guān)眼病的治療也必將迎來(lái)新的突破。