盧俊偉，劉志茂，夏勁松，唐州，李翔，陳建

靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）是腫瘤患者常見的并發(fā)癥，其主要包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE）和深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT），可嚴重影響患者預后［1-2］。膠質母細胞瘤是起源于腦部膠質細胞的高級別腫瘤，也是最常見的原發(fā)性腦部惡性腫瘤，約占成人原發(fā)性腦腫瘤的15%［3］。由于釋放相關組織因子等原因，膠質母細胞瘤患者全周期VTE發(fā)生風險明顯高于其他腫瘤患者，且常伴隨較高的顱內出血風險［4］，這對臨床醫(yī)護人員處理血栓與出血、制定最優(yōu)治療方案提出了更高的要求。本文對膠質母細胞瘤并發(fā)VTE的流行病學、診斷、危險因素、生物標志物及治療研究進展做一綜述，以期提高臨床醫(yī)生對膠質母細胞瘤并發(fā)VTE的診療水平。

1 膠質母細胞瘤并發(fā)VTE的流行病學

膠質母細胞瘤是成年人最常見、最具有侵襲性的原發(fā)性腦腫瘤，年發(fā)病率為3/10萬［5-6］。據(jù)統(tǒng)計，我國每年新發(fā)膠質母細胞瘤患者4萬～5萬例，發(fā)病高峰年齡為45～70歲，膠質母細胞瘤患者發(fā)生VTE的風險較高，基于不同的血栓預防措施與檢測標準，其發(fā)病率最高可達39%，遠高于其他類型腫瘤［7-8］。VTE已成為導致腫瘤患者死亡的第二大原因，且很多死亡患者存在未被發(fā)現(xiàn)的輕中度VTE［9］。

2 膠質母細胞瘤并發(fā)VTE的診斷

磁共振成像為診斷膠質母細胞瘤較為敏感的工具，但確診該病還需要結合病理檢查及免疫組化檢查結果［10］。VTE包括DVT和PE，其診斷主要依靠影像學檢查［11］。未來仍需要基于高質量隨機對照試驗證據(jù)制定膠質母細胞瘤并發(fā)VTE的診斷標準。

3 膠質母細胞瘤并發(fā)VTE的危險因素

膠質母細胞瘤并發(fā)VTE受到多種因素的共同影響，常難以通過單一分子和生物標志物來評估其發(fā)病風險，其主要影響因素大致可分為個體相關危險因素和腫瘤相關危險因素。

3.1 個體相關危險因素

3.1.1 年齡 研究表明，年齡與VTE發(fā)生相關，年齡＞60歲者常被認為有血栓高風險［12］。分析原因為：老年人靜脈瓣出現(xiàn)退化，且血管彈性逐漸減退；老年人常合并腦血管病，且血管自身修復能力差、血流緩慢等，從而易發(fā)生VTE［13］。因此，老年膠質母細胞瘤患者應加強VTE的預防。

3.1.2 有VTE史 目前研究表明，與首次發(fā)生VTE的患者相比，有VTE史的患者更容易發(fā)生VTE，此外其慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的發(fā)生風險也會明顯升高［14］。研究發(fā)現(xiàn)，有VTE史的患者自身血管條件相對較差，且其血栓易感性較高，當合并腫瘤時，腫瘤相關因素（如癌細胞的侵襲等）也會加重血栓的發(fā)生風險［15］。在臨床工作中，針對有VTE史的膠質母細胞瘤患者，應給予足夠的重視，以降低其并發(fā)VTE的風險。

3.1.3 高血壓 高血壓也是膠質母細胞瘤患者發(fā)生VTE的高危因素，主要是因為血壓增高可損傷血管內皮細胞，激活凝血機制，引起血流動力學紊亂，進而導致VTE的發(fā)生［16-17］。因此，針對膠質母細胞瘤合并高血壓患者應重視血壓的管理。

3.1.4 白介素與白細胞計數(shù)增多 白介素作為一種可傳遞信息的多效性促炎細胞因子，與DVT的發(fā)生密切相關［18］。研究發(fā)現(xiàn)，白細胞計數(shù)增多與腫瘤患者VTE發(fā)生風險增加有關，而單核細胞可表達促凝血蛋白組織因子，提示單核細胞與腫瘤相關性血栓的形成有關［19］。

3.2 腫瘤相關危險因素

3.2.1 膠質瘤分級 膠質瘤分級是評估膠質母細胞瘤患者VTE發(fā)生風險的指標之一［20］。世界衛(wèi)生組織根據(jù)組織學特征將膠質瘤分為Ⅰ～Ⅳ級［21］，其中膠質母細胞瘤屬于Ⅳ級，最具侵襲性，該病患者VTE發(fā)生率高達30.0%，而Ⅲ級膠質瘤患者VTE發(fā)生率為9.2%，Ⅱ級膠質瘤患者VTE發(fā)生率為8.2%［20］，提示VTE發(fā)生風險隨膠質瘤分級的升高而增加。

3.2.2 平足蛋白表達水平 平足蛋白是一種表達于淋巴管內皮細胞、癌細胞、癌癥相關成纖維細胞和腫瘤間質細胞的糖蛋白，其可通過結合c型凝集素受體2而誘導血小板活化。有研究發(fā)現(xiàn)，平足蛋白的表達與膠質母細胞瘤患者發(fā)生VTE密切相關［22］。平足蛋白可促進腫瘤生長和靜脈血栓形成，在小鼠卵巢癌的靜脈血栓模型中，HeyA8卵巢癌細胞可釋放平足蛋白陽性的微囊泡，而敲除平足蛋白基因后HeyA8卵巢癌細胞分泌的微囊泡中平足蛋白呈陰性且VTE發(fā)生風險明顯降低。另外，平足蛋白陽性血栓中的血小板含量高于平足蛋白陰性的血栓［23］。上述研究結果提示，平足蛋白可能通過微囊泡進行運輸并參與靜脈血栓形成。

3.2.3 異枸櫞酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）基因突變 IDH基因突變是膠質母細胞瘤常見的點突變，其會使腫瘤的多種診斷特征發(fā)生改變，也會導致患者VTE發(fā)生風險發(fā)生改變［24］。一項納入2 600例膠質母細胞瘤患者的Meta分析結果顯示，與IDH野生型患者相比，IDH突變型患者VTE發(fā)生風險降低〔OR=0.21，95%CI（0.09，0.46）〕［25］。此外，在所有級別膠質瘤患者中，IDH野生型患者和IDH突變型患者VTE累積發(fā)生率分別為26.5%和8.7%，IDH野生型患者VTE發(fā)生風險較IDH突變型患者約提高了3倍［26］。但是IDH野生型患者與IDH突變型患者圍術期凝血酶原和活化部分凝血活酶時間比較無統(tǒng)計學差異，表明凝血因子功能未受到IDH基因突變的影響［27］。有研究對IDH基因突變與VTE發(fā)生機制做出如下解釋：在IDH突變型膠質母細胞瘤中，突變體IDH1或IDH2將α-酮戊二酸還原為D-2-羥戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，D2HG）并消耗了還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，而D2HG可以抑制參與組蛋白與DNA去甲基化的酶的活性［28］，這導致IDH突變型膠質母細胞瘤患者體內具有更多甲基化DNA和組蛋白，從而促進膠質母細胞瘤中相關組織因子和平足蛋白相關基因的甲基化［29］，提示IDH基因突變可能促進相關基因的甲基化，從而減少相關組織因子和平足蛋白的表達，進而降低VTE發(fā)生風險。

4 膠質母細胞瘤并發(fā)VTE的生物標志物

4.1 組織因子 研究發(fā)現(xiàn)，組織因子的表達與VTE的發(fā)生有關，組織因子表達每增加1倍，VTE的發(fā)生風險增加1.289倍，且組織因子有可能成為預測和評估膠質母細胞瘤患者并發(fā)VTE風險的生物標志物［30］。研究表明，組織因子及其循環(huán)載體可導致膠質母細胞瘤患者發(fā)生VTE，腫瘤細胞可釋放攜帶組織因子的微粒進入血液循環(huán)，從而激活凝血系統(tǒng)［31］，而這些組織因子同時也可以促進腫瘤和宿主組織的血管內皮生長因子的表達。微囊泡是絕大部分細胞釋放到細胞外的小膜封閉結構，而腫瘤細胞可釋放攜帶組織因子或其他促凝物質的微囊泡，進而導致腫瘤相關血栓形成［32］。研究表明，膠質母細胞瘤患者術前循環(huán)中組織因子微?；钚耘cVTE的發(fā)生呈正相關［33］。當對膠質母細胞瘤進行活檢或手術切除時，為了促進創(chuàng)口凝血，組織因子水平明顯上升，這就導致機體在避免創(chuàng)口出血的同時也極大地增加了血栓形成的風險［34］，這可能是圍術期患者VTE發(fā)生風險增加的原因之一。

4.2 D-二聚體與凝血因子Ⅷ 膠質母細胞瘤患者血漿D-二聚體水平與血栓形成之間可能存在一定聯(lián)系，POSCH等［35］研究結果顯示，50例原發(fā)性膠質母細胞瘤患者存在不同程度的D-二聚體水平升高，但一部分患者并未發(fā)生VTE，其原因可能為手術等應激也會導致D-二聚體水平升高；發(fā)生VTE的患者D-二聚體水平大幅度升高，且血漿D-二聚體水平在診斷膠質母細胞瘤患者發(fā)生VTE方面具有較高的靈敏度，但其特異度相對不足，其風險預測能力也較弱。血漿凝血因子Ⅷ水平也是一個值得注意的指標，研究發(fā)現(xiàn)，約20%的腫瘤合并VTE患者血漿凝血因子Ⅷ水平升高，而合并血漿凝血因子Ⅷ水平升高的膠質母細胞瘤患者VTE發(fā)生風險提升了約2.1倍［36］。

5 膠質母細胞瘤并發(fā)VTE的治療

膠質母細胞瘤并發(fā)VTE患者的主要表現(xiàn)包括DVT癥狀（如下肢沉重感、皮溫升高、靜脈擴張等）和PE癥狀（如呼吸困難、胸痛胸悶等），其高發(fā)病率和高死亡率引起臨床關注［37］。若出現(xiàn)VTE典型癥狀，患者需要進行藥物抗凝治療或放置下腔靜脈濾器［38］。然而，膠質母細胞瘤并發(fā)VTE的治療方案是基于其他腫瘤并發(fā)VTE的治療方案［39］。根據(jù)《中國臨床腫瘤學會（CSCO）常見惡性腫瘤診療指南2020》［40］：確診DVT或PE不伴抗凝禁忌證的腫瘤患者應予以抗凝治療（Ⅰ級推薦，2A類證據(jù)）；DVT或PE伴低血壓患者還應進行溶栓治療。其中抗凝治療藥物主要包括普通肝素、低分子肝素、直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulants，DOACs）［41］。普通肝素由于其t1/2較短以及和魚精蛋白蛋白結合的可逆性，主要用于出血高風險或腎功能不全的患者［42］。目前臨床實踐指南推薦，低分子肝素用于腫瘤并發(fā)VTE患者的早期治療，而口服抗凝藥物如凝血因子和凝血酶抑制劑會增加出血風險，因此僅可用于出血風險不高的患者［43］。然而膠質母細胞瘤患者常伴隨較高出血風險，尚缺乏針對性的治療指南。

針對膠質母細胞瘤并發(fā)VTE患者的抗凝治療方案，目前尚缺乏充足的前瞻性研究，未形成統(tǒng)一的治療方案。一項納入672例膠質母細胞瘤患者的臨床研究表明，低分子肝素與華法林出血風險相似，但其能更有效地降低VTE發(fā)生風險［44］。另一項納入584例膠質母細胞瘤患者的回顧性研究顯示，8%的患者術后發(fā)生了PE，其中30%的患者接受了個體化DOACs治療，70%的患者接受了低分子肝素治療，且接受兩種治療方案的患者間顱內出血、血栓再形成或再栓塞發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，接受DOACs治療的患者總生存率較高［4］。另一項回顧性研究顯示，未發(fā)生VTE的膠質母細胞瘤患者1年內顱內出血發(fā)生率為13%，而發(fā)生VTE的膠質母細胞瘤患者接受低分子肝素或DOACs治療后1年內顱內出血發(fā)生率分別為17%及9%（P=0.36）［45］。不同膠質母細胞瘤患者抗凝治療后顱內出血風險存在差異的可能原因是顱內出血是一個多因素影響的病理過程，不同患者基礎狀態(tài)差異較大。此外，不同研究對顱內出血的診斷與嚴重程度判斷缺乏統(tǒng)一的標準，同時相關研究多為回顧性研究且樣本量較少，這可能導致結果存在差異。

由于膠質母細胞瘤具有高度血管化的間質細胞，故其相關顱內出血較為常見，據(jù)統(tǒng)計，0.5%～3.4%的膠質母細胞瘤患者以腫瘤內出血為首發(fā)癥狀，2%～8%的膠質母細胞瘤患者在病情進展過程中發(fā)生自發(fā)性腫瘤內出血［46］，這也干擾了患者確診VTE后的抗凝治療方案［47］。

6 小結

綜上所述，膠質母細胞瘤患者存在發(fā)生VTE的高危因素，在臨床工作中應結合VTE的生物標志物及時做出診斷。在防治方面，口服抗凝藥特別是新型口服抗凝藥，是膠質母細胞瘤并發(fā)VTE患者的較優(yōu)選擇。同時，近年來隨著護理學與基礎醫(yī)學、基因組學交叉研究的開展，后期可以對膠質母細胞瘤并發(fā)VTE患者進行基因檢測，以從基因層面對該病患者進行篩查。

作者貢獻：盧俊偉進行文章的構思與設計，論文撰寫；盧俊偉、陳建進行研究的實施與可行性分析，論文的修訂；劉志茂、夏勁松進行資料收集；唐州進行資料整理；李翔、陳建負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。