李 彥，王向紅，荊 琳，何名江，閆 奇，王立鎖，劉興興，趙傳偉，張洪美△

1 中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院關節(jié)一科，北京 100102；

2 中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091； 3 銀川市中醫(yī)醫(yī)院外科，寧夏 銀川 750001

膝骨關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是關節(jié)炎中最常見的一種疾病，早期以膝關節(jié)軟骨退變?yōu)樘卣?，以關節(jié)疼痛、僵硬和活動功能障礙為主要表現(xiàn)，中晚期嚴重者可致殘疾［1-2］。KOA 威脅人們的生活質量和對健康生活的追求，給社會帶來沉重負擔［3-4］。中醫(yī)藥治療早中期KOA有一定臨床優(yōu)勢，但需準確辨證論治和合理處方用藥，方中藥物君、臣、佐、使的合理有效配伍可作用于疾病的不同靶點，其協(xié)同作用有利于疾病治療［5］。張洪美教授多年臨床經驗證實溫陽益髓方可多通路、多靶點調控蛋白多糖和膠原纖維表達，從而延緩和修復軟骨退變，現(xiàn)將張洪美教授溫陽益髓方加減治療早中期KOA的經驗進行總結。

張洪美教授是中國中醫(yī)科學院望京醫(yī)院骨關節(jié)一科主任，國家中醫(yī)藥管理局、中國中醫(yī)研究院重點?？茖２。ㄏス顷P節(jié)炎及股骨頭壞死疾?。┙ㄔO科室學術帶頭人。張教授認為該病病性虛實夾雜，以命門火衰、腎虛精虧、氣血不足為本，風寒濕侵襲為標，屬本虛標實證，治療以補腎溫命門、填精益髓治本，祛風除濕、祛瘀通絡治標，提出“溫陽益髓”的KOA中醫(yī)治法。

1 張教授對于膝痹病的病因病機認識

膝痹的病因病機歷代醫(yī)家各有論述?！端貑枴つ嬲{論篇》載：“腎者水也，而生于骨，腎不生，則髓不能滿……腎孤藏也，一水不能勝二火，故不能凍慄，病名曰骨痹……”提出骨痹的中醫(yī)病名，論述了腎-髓-骨的關系?！端貑枴け哉撈份d：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。痹在骨則重……在于筋則屈不伸，在于肉則不仁……”強調了風寒濕是痹證發(fā)生的三要素，論述了痹病在骨、筋、肉的臨床表現(xiàn)特點。張璐《張氏醫(yī)通》中載“膝為筋之府，膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風寒濕氣襲之?！敝赋鱿ネ吹膬纫驗楦文I不足，外因為風寒濕侵襲。清代王清任認為“痹證有瘀血”。指出痹證發(fā)病的瘀血機制為該病的另一種病機。張洪美教授贊同歷代醫(yī)家對于膝骨痹的病因病機論述，同時他認為“命門火衰”是該病發(fā)生的始要病機，治療時需充分考慮。

2 從“命門火衰”到“溫陽益髓法”的思考

從“命門火衰”的中醫(yī)病機分析到“溫陽益髓法”的提出是張洪美教授多年來潛心鉆研中醫(yī)辨證思路的重要結晶。《景岳全書·傳忠錄》載：“命門為元氣之根，為水火之宅，五臟之陰氣非此不能滋，五臟之陽氣非此不能發(fā)?！睆埡槊澜淌谡J為膝痹病發(fā)生的始要因素是命門火衰，全身陽氣不足，邪氣才有可乘之機，而關節(jié)又為“八虛”之處，邪氣容易停留于此?！饵S帝內經·太素·刺法》載：“八虛者，兩肘、兩腋、兩髀、兩腘”?！鹅`樞·邪客》篇載：“人有八虛，各何以候？……凡此八虛者，皆機關之室，真氣之所過，血絡之所游，邪氣惡血，固不得住留，住留則傷筋絡骨節(jié)機關，不得屈伸，故拘攣也?！睆埡槊澜淌谕ㄟ^對“八虛”思想的挖掘和分析，認為人體各關節(jié)之處氣血容易阻滯不通，影響人體陽氣運行，陽氣不能到達該處則陽虛。由于膝關節(jié)是除踝關節(jié)外身體負重最大的關節(jié)，也是負重大關節(jié)中最靈活的，也必然是“八虛”中最容易出現(xiàn)勞損的，因此，膝關節(jié)最易氣血流滯不通，人體之陽氣不能經此，以陽氣虛為主?；谏鲜隼碚搹埡槊澜淌谔岢隽恕皽仃枴狈?，溫陽則命門火不衰，而命門所藏元陰、元陽為人體陰精、陽氣的根源，只有命門火旺，五臟陽氣皆可旺，五臟功能協(xié)調，有利于防御疾病入侵和抗邪外出。“益髓”法提出源于《素問·痿論篇》：“腎主身之骨髓……骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”?！夺t(yī)精經義》載：“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者，腎之合也；髓者，精之所生也，精足則髓足，髓在骨內，髓足者則骨強”。張教授將上述經典原文概括為“髓在內則骨有所養(yǎng)而能堅，骨在外則髓有所安則能填”，故益髓則腎精足，才能促進骨的生成。張教授提出治療膝骨痹的獨特方法——溫陽益髓法，根據溫陽益髓法擬定的溫陽益髓方具有臨床療效。

3 溫陽益髓方的理法方藥

1）理。命門為人體生命之本源，命門之水火為人體真陰和真陽，“五臟之陽氣非此不能發(fā)，五臟之陰氣非此不能滋”，命門火衰則五臟陽氣皆衰，陽損及陰則五臟陰氣皆不足，五臟功能隨之減退，“腎主骨生髓”“肝主筋藏血”機能減退，又因“膝為筋之府”，則膝關節(jié)容易受到風寒濕外邪侵襲，初則痹阻經脈不痛為膝痹，久則肌肉削瘦為筋痿是該病的病機。2）法。溫陽益髓、補益肝腎、祛風除濕、祛瘀通絡。3）藥。熟地黃15 g，肉桂6 g，鹿角膠12 g，龜板膠12 g，杜仲10 g，菟絲子9 g，獨活10 g，威靈仙10 g，當歸15 g，川牛膝10 g，甘草6 g。4）方。溫陽益髓方是張教授依《景岳全書》右歸丸加減而成，主治腎陽不足、寒濕瘀滯證。方中熟地黃、肉桂和鹿角膠為君藥，溫陽益髓，補益肝腎，體現(xiàn)右歸丸“陰中求陽，陽中求陰”的思想；龜板膠、杜仲、菟絲子為臣藥，助君藥滋補及溫陽之力，肝腎同補，兼強壯腰膝；獨活、威靈仙為佐藥，祛風除濕，另外，考慮到寒濕日久易致瘀，佐當歸活血化瘀，則瘀血去，絡脈通，當歸亦能養(yǎng)血，助鹿角膠補養(yǎng)精血，以使精血互化；川牛膝引藥下行到達病所，甘草調和諸藥，兩藥共為使藥。本方補而不膩，溫而不過，標本兼治，適于命門火衰，腎之陰陽不足，寒濕瘀滯型膝痹病。

4 溫陽益髓方的現(xiàn)代藥理研究

溫陽益髓方中核心中藥的現(xiàn)代研究證實具有調節(jié)骨代謝，減緩和修復軟骨退變的作用。溫陽益髓方源自右歸丸，張?zhí)黻坏龋?］運用右歸丸干預去卵巢大鼠，觀察骨髓微環(huán)境變化，認為右歸丸能夠抑制股骨脂肪分化，影響骨髓C/EBα、C/EBPβ、PPARγ等蛋白表達，這為中醫(yī)“腎主骨生髓”理論增加了客觀依據。熟地黃為溫陽益髓方中的君藥，許云騰等［7］對熟地黃提取物——熟地黃醇研究得出：熟地黃醇可通過轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）信號通路調控改善膝骨關節(jié)炎大鼠軟骨下異常骨代謝，延緩KOA 病理進程。龜板膠、鹿角膠為溫陽益髓方中的君臣兩藥，有研究［8］證實：鹿角膠、龜板膠通過Raf/MEK/ERK 信號通路調控豚鼠OA 軟骨細胞增殖，減緩其軟骨退變。肉桂在溫陽益髓方中有引火歸元，溫命門火衰的作用，其有效成分肉桂醛對人軟骨肉瘤細胞（SW1353 細胞）和原代軟骨細胞炎癥均有一定抑制作用，能抑制MMP1、MMP3、MMP13、ADAMTS4、ADAMTS5表達，該作用機制與抑制核轉錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和p38-JNK信號通路相關［9］。有關方中杜仲和當歸的合理配伍，孫亮亮等［10］研究發(fā)現(xiàn)杜仲+當歸藥對對OA 具有明確治療作用，主要通過降低血清腫瘤壞死因子α和白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）含量及關節(jié)軟骨中MMP13 含量發(fā)揮作用。另外，劉映岐［11］運用菟絲子提取物干預大鼠KOA 證實其療效確切，延緩和治療KOA 大鼠軟骨退變作用優(yōu)于氨基葡萄糖。鄭香松等［12］研究表明：獨活有效成分香豆素和酚類化合物治療OA 疼痛的作用靶點為IL-6 和IL-1β。而IL-6 和IL-1β表達與KOA 的嚴重程度呈正相關［13］。潘婭嵐等［14］研究表明：威靈仙通過抑制Wnt3/β-catenin 信號通路表達干預兔KOA。溫陽益髓方中的使藥牛膝，其主要有效成分為牛膝醇，可干預滑膜成纖維細胞的外泌體功能，能降低滑膜液內MMP1 和MMP3 表達，抑制細胞外基質降解，升高糖胺聚糖水平，改善兔KOA模型的膝關節(jié)活動度［15］。

5 溫陽益髓方治療KOA作用機制研究和展望

張洪美教授研究發(fā)現(xiàn)：溫陽益髓方可有效調控TGF-β、聚蛋白多糖酶5、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、基質金屬蛋白酶等相關因子，抑制軟骨基質降解；同時證實，溫陽益髓方可通過調控miR-140 表達影響TGF-β/BMP/Smads 信號通路及相關蛋白表達［16-18］。流式細胞實驗發(fā)現(xiàn)：溫陽益髓法通過抑制PI3K/Akt 信號通路，干預軟骨細胞增殖，降低IL-1β誘導的軟骨細胞凋亡比例，降低B 細胞關聯(lián)蛋白X、半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶9 表達，阻止軟骨細胞凋亡［19］。張教授團隊以溫陽益髓法擬補腎除濕方研究發(fā)現(xiàn)，該方主要通過抑制基質降解酶、清除氧自由基、調節(jié)細胞因子水平等途徑保護關節(jié)軟骨，減少軟骨及基質破壞，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用，進而有效減輕疼痛，改善膝關節(jié)功能［20］。近年來自噬在OA 研究中逐漸成為熱點，WU 等［21］研究證明虎杖苷可通過MAPK 和PI3K/Akt 信號通路激活軟骨細胞中的自噬通量，延緩軟骨細胞退變。HE 等［22］研究發(fā)現(xiàn)可通過PI3K/Akt/mTOR 信號通路靶向ATG10抑制軟骨細胞增殖和自噬。LI 等［23］研究表明：姜黃素可提高自噬相關蛋白表達，抑制軟骨細胞凋亡。沈金明等［24］研究發(fā)現(xiàn)四妙散可升高OA 大鼠軟骨細胞LC3表達，降低Fas相關死亡域蛋白及半胱氨酸蛋白酶-3 表達，證實四妙散可通過激活軟骨細胞自噬抑制細胞凋亡。張洪美教授提出溫陽益髓方可通過AKT-TFEB 信號軸調控自噬-溶酶體途徑，增強自噬水平，抑制軟骨細胞凋亡和炎性因子表達，達到治療OA 的目的，為研究溫陽益髓方治療KOA提出新依據。

6 典型病例

案患者，王某，女，68 歲，2021 年1 月4 日初診。主訴：反復右膝關節(jié)疼痛3 年，加重伴活動受限1 月?；颊? 年前因勞累及受寒后出現(xiàn)右膝關節(jié)疼痛，可耐受，熱敷后可緩解。此后上述癥狀每于勞累及受寒后加重，上下樓梯及久坐站起時亦可加重，保暖、熱敷及休息后減輕。1 月前患者因行走過多后右膝疼痛加重，活動受限，經休息及保暖、熱敷等措施后均未明顯減輕，遂來就診，刻下癥見：右膝關節(jié)疼痛，腫脹，活動受限，怕冷，納可，夜尿頻多，大便偏稀，每日1～2 次。舌淡苔白，脈沉，舌下略青紫。查體：右膝無畸形腫脹，皮溫正常，膝內外側關節(jié)間隙有壓痛。右側浮髕試驗（+），挺髕實驗（-），髕骨研磨試驗（+），內、外側方擠壓實驗（-），前后抽屜試驗（-），Lachman 實驗（-），回旋擠壓試驗（+）。右膝屈曲90°，過伸0°。右下肢感覺和肌力正常。余未見異常。輔助檢查：右膝X-ray 片示：膝關節(jié)內側間隙略狹窄，右側脛骨髁間棘變尖，髕骨上緣骨質增生。中醫(yī)診斷：膝痹（腎陰陽兩虛，寒濕瘀滯證）；西醫(yī)診斷：膝骨關節(jié)炎。治則：溫陽益髓、補益肝腎、祛風除濕、祛瘀通絡。藥物組成：熟地黃15 g，制附子（先煎）6 g，肉桂6 g，鹿角膠12 g，龜板膠12 g，杜仲10 g，菟絲子9 g，獨活10 g，威靈仙10 g，當歸15 g，川牛膝10 g，甘草6 g。7 劑，水煎400 mL，分兩次飯后半小時溫服。二診：2021 年1 月11 日復診，患者訴膝關節(jié)疼痛及功能活動度較前改善，怕冷改善不明顯，膝關節(jié)仍腫脹，納可，夜尿減少，每晚2～3 次，大便略偏稀，每日1～2 次。舌淡苔白，脈沉，舌下略青紫。由于患者癥狀改善明顯，在上方基礎上加量制附子（先煎）10 g，加肉豆蔻12 g，繼進7劑，1周后復查。三診：2021年1月18日復診，患者訴膝關節(jié)疼痛緩解，活動無明顯受限，腫脹減輕，怕冷略減輕，納眠可，大小便正常，余無不適。舌淡苔白，脈沉滑，舌下略青紫。前方加通草10 g、瞿麥20 g，7 劑，服法同前。四診：2021 年1 月25 日復診，患者訴膝關節(jié)疼痛緩解，無活動受限，無明顯腫脹，怕冷改善明顯，納眠可，大小便正常，余無不適。舌淡苔白，脈弦滑，舌下無青紫。于前方加木瓜10 g，炙黃芪30 g。繼服10劑后，電話隨訪患者訴癥狀痊愈。

按患者為老年女性，結合患者癥狀及舌脈特征，張洪美教授認為本患者病機為命門火衰，肝腎陰虧，寒濕瘀滯，病性為本虛標實，病位在肝、脾、腎及膀胱?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈份d：“女子五七，陽明脈衰……，六七，三陽脈衰于上……”故該患者年近古稀，陽氣自衰，以命門火衰為根本。治療以溫陽益髓、補益肝腎、祛風除濕、祛瘀通絡。初診在溫陽益髓方的基礎上加附子以補火助陽，附子和肉桂急溫命門之火，能有效緩解癥狀。二診患者命門火衰依然存在，故在前方基礎上加重附子用量，加肉豆蔻脾腎同溫。三診患者膝關節(jié)疼痛基本緩解，功能活動基本正常，大小便正常，但患者仍訴怕冷，考慮患者已用附子、肉桂等大熱之品，不宜繼續(xù)加用溫陽藥物，結合葉天士《溫熱論》：“通陽不在溫而在利小便……”思路，加通草和瞿麥以利尿通淋，破血通經。四診患者癥狀緩解，怕冷改善明顯，加木瓜舒筋活絡，黃芪補氣升陽，益胃固表，鞏固療效，體現(xiàn)了治療KOA“筋骨并重”的中醫(yī)治療理念。