王 蕾，鄭昌吉，崔然吉,2

（1.延邊大學藥學院，延吉 133002；2.吉林大學第二醫(yī)院，長春 130041)

1 引言

1.1 抑郁癥

抑郁癥是最常見的精神疾病之一，包括更年期抑郁，腦卒中抑郁等[1，2]。其特征是長期情緒低落，自殺是其最嚴重的結果。有調(diào)查顯示，患病率最高的是18～29歲的年輕人群，45歲以上老年人的患病率較低[3]。抑郁癥患病率持續(xù)上升。目前，臨床上使用的抗抑郁藥物有幾種，包括三環(huán)類抗抑郁藥（TCAs）；單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）[4]。然而，這些抗抑郁藥有嚴重的副作用，如嗜睡、口干、頭痛、惡心和性功能障礙。此外，長期或急性使用抗抑郁藥物還會使患者體重增加，一般情況，TCAs和MAOIs可能比SNRIs更容易引起體重增長[5]。然而，過度使用抗抑郁藥可能會導致癲癇發(fā)作或肝毒性，表現(xiàn)為肌肝酶的短暫增加，最終導致暴發(fā)性肝衰竭[6，7]。因此，臨床上也需要優(yōu)化抗抑郁藥的治療效果，并且也迫切需要開發(fā)毒性較小的新藥。

1.2 芍藥苷

芍藥（Paeonia lactiflora Pall.）是芍藥科、芍藥屬的多年生草本植物。根藥用，稱“白芍”，能鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)痙、祛瘀、通經(jīng)。芍藥苷是一種單萜苷，從芍藥或牡丹的根中提取，從白芍中提取，白芍是一種傳統(tǒng)的低毒中草藥[8，9]。迄今為止，芍藥苷的藥理學機制已被證實（如，抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡或神經(jīng)保護作用）[10～13]。對相關的實驗進行總結歸納，列舉芍藥苷對受損神經(jīng)元產(chǎn)生的保護作用機制，為芍藥苷的開發(fā)和臨床應用提供有益參考。

2 神經(jīng)保護作用

臨床前研究表明，慢性壓力會導致與情緒障礙相關的大腦區(qū)域中神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞的數(shù)量和形狀發(fā)生變化，包括海馬、前額葉皮層、扣帶皮層、伏隔核和杏仁核。腦成像和尸檢研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的分支程度、樹突的復雜性以及這些大腦區(qū)域中神經(jīng)元和神經(jīng)膠質細胞的數(shù)量減少[14]。

具體實驗也表明，抗抑郁治療的發(fā)病機制與海馬體積減少和前額葉皮層功能障礙有關。因此，神經(jīng)元損傷也是與抑郁癥相關的病理之一[15,16]。目前，許多體外和體內(nèi)實驗表明，芍藥苷對各種類型的神經(jīng)元損傷具有神經(jīng)保護作用，接下來我們將總結芍藥苷可能存在的神經(jīng)保護機制（表1）。

表1 芍藥苷神經(jīng)保護作用的體內(nèi)外研究

3 抑制氧化應激

氧化應激被定義為活性氧的產(chǎn)生與細胞抗氧化能力之間的不平衡。氧化應激是導致抑郁癥的主要原因[17]。大腦特別容易受到氧化應激的影響，因為它的抗氧化能力較低。氧化應激可以通過很多種不同的途徑影響大腦并導致抑郁癥，例如，氧化應激通過降低大腦的抗氧化能力，并刺激炎癥的發(fā)生[18]。單胺類神經(jīng)遞質減少的同時也增加了氧自由基的生成，因此，氧化應激反應的過度激活與抑郁發(fā)生密切相關。

事實上，在抑郁癥患者腦中，廣泛存在異常的氧化應激標記物，包括脂質過氧化產(chǎn)物丙二醛、DNA損傷產(chǎn)物8-羥基脫氧鳥苷（8-hydroxy-2′-deoxyguanosine，8-OHdG）及一氧化氮水平升高，并且抑郁患者的抗氧化物水平降低[19]。在衰老的大腦中，氧化應激水平升高，蛋白質和DNA也是活性氧的目標[20]。有研究顯示，在重度抑郁癥患者的大腦的布羅德曼第10區(qū)中DNA氧化水平升高[21]。這些都說明氧化應激在抑郁癥患者的發(fā)病機制中的重要影響因素。

在PM2.5誘導的人支氣管上皮細胞損害的模型中，細胞存活率顯著降低，而用芍藥苷處理后逆轉了細胞存活率的降低，同時上清液中丙二醛和細胞內(nèi)活性氧水平也降低，這表明芍藥苷對PM2.5損害的人支氣管上皮細胞有保護作用，并且其作用機制可能是芍藥苷發(fā)揮的抗氧化作用[22]。在患有大腦認知功能障礙的動物模型中活性氧含量增加，細胞活力下降。而中、高濃度的芍藥苷都能使皮質神經(jīng)元內(nèi)活性氧產(chǎn)生減少。這表明芍藥苷可以抵抗神經(jīng)元氧化應激反應，減少或抑制活性氧表達[23]。這些實驗都提示芍藥苷具有神經(jīng)保護作用。

4 抑制細胞凋亡

神經(jīng)元細胞凋亡在維持組織穩(wěn)態(tài)起著關鍵的作用，它也是抑郁癥的發(fā)病的原因之一。在臨床研究表明，抑郁癥患者的神經(jīng)元細胞包體大小顯著減小，神經(jīng)元凋亡增加[24,25]。動物實驗發(fā)現(xiàn)慢性應激可誘導皮質和海馬中神經(jīng)元凋亡和減少神經(jīng)發(fā)生，導致海馬體積減少[26]。一些研究證實，有些中草藥可以通過減少神經(jīng)元凋亡和促進海馬神經(jīng)發(fā)生來改善抑郁癥[27,28]。

在慢性不可預知應激（CUMS）抑郁模型中，實驗研究逍遙散中芍藥苷的抗抑郁作用效果，結果顯示，芍藥苷可以逆轉抑郁大鼠模型中的海馬神經(jīng)元凋亡，芍藥苷還可以上調(diào)CUMS模型中miR-29b基因表達，miR-29b是逍遙散發(fā)揮神經(jīng)保護作用的靶點[29]。在利血平誘導的小鼠急性抑郁模型中，芍藥苷顯著提高了抑郁小鼠的強迫游泳的不動時間和懸尾實驗的不動時間，此外芍藥苷治療逆轉了利血平誘導的抑郁小鼠CA1神經(jīng)元內(nèi)樹突棘的減少[30]。這些都提示芍藥苷具有抗抑郁作用。

5 抑制神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥是與重度抑郁癥的三個神經(jīng)生物學相關因素相互作用的關鍵因素：大腦血清素的消耗、下丘腦-垂體-腎上腺軸的失調(diào)和成人連續(xù)生產(chǎn)的改變海馬齒狀回中產(chǎn)生的神經(jīng)元[31]。炎癥反應可誘發(fā)許多種腦損傷反應，包括神經(jīng)退行性疾病在內(nèi)，是長期持續(xù)性的反應。炎癥反應的發(fā)生也會伴隨著小膠質細胞的激活，而過度激活也會有害。在抑郁癥患者中，腦脊液或血清中促炎細胞因子如白細胞介素1β（IL-1β）、白細胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的濃度升高[32,33]。

成纖維細胞生長因子2(FGF-2)是一種多功能生長因子，在細胞發(fā)育中起著至關重要的作用。FGF-2小膠質細胞活化和促炎細胞因子釋放有抑制作用[34]，而脂多糖誘導的使神經(jīng)炎癥FGF-2水平降低[35]。在脂多糖誘導的小鼠抑郁模型中，芍藥苷降低脂多糖誘導小鼠海馬中的促炎細胞因子水平和小膠質細胞活化，提高了神經(jīng)元FGF-2的水平和樹突棘的密度，并且表明芍藥苷的作用需要FGF-2/FGFR1活化[36]。還有實驗顯示，芍藥苷可以顯著減輕單側坐骨神經(jīng)袖帶引起的痛覺過敏和抑郁行為，降低促炎細胞因子水平，抑制小膠質細胞過度激活。此外芍藥苷還能下調(diào)海馬中TLR4/NF-κB信號通路相關蛋白的表達水平[37]。這些實驗都證實了芍藥苷能夠用于抑郁癥的治療并且發(fā)揮對海馬神經(jīng)元的保護作用。

6 結論

總之，我們對芍藥苷治療抑郁的有關體內(nèi)體外實驗，都證實了芍藥苷顯著改善模型動物的抑郁癥狀，在神經(jīng)元損傷模型中，芍藥苷通過抑制氧化應激、神經(jīng)元凋亡和抑制神經(jīng)炎癥等保護不同毒素引起的神經(jīng)元損傷。

雖然許多實驗證實了芍藥苷的抗抑郁作用，但也存在一些問題。例如，芍藥苷是一種具有低脂肪溶解度的親水性化合物，很難穿過血腦屏障[38]。因此，未來需要更多的實驗來發(fā)現(xiàn)芍藥苷的新的神經(jīng)保護作用，探索芍藥苷順利通過血腦屏障的新途徑，提高芍藥苷的抗抑郁作用，并優(yōu)化治療方案。尋找治療抑郁癥的最佳芍藥苷濃度和劑量也是必要的。最重要的是，芍藥苷可以作為抑郁癥非常有效的治療靶點。我們希望通過其他相關實驗彌補不足，盡快將芍藥苷應用于抑郁癥的臨床治療。