黃 也，竇德強(qiáng)

（遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院·遼寧 大連·116600）

心力衰竭（heart failure）是各種心血管疾病的終末階段，是最重要的心血管疾病之一。心力衰竭患病率隨著患者年齡增長(zhǎng)而上升，70歲以上發(fā)病率可達(dá)10%[1]，預(yù)后較差，臨床數(shù)據(jù)表明患者患病30天、1年和5年后的死亡率分別為10.4%、22%和42.3%[2]，與惡性腫瘤相比死亡率較高?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為心力衰竭是一組由心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常引起的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和肢體浮腫等，且與多種非心血管疾病如慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、痛風(fēng)、慢性腎病等密切相關(guān)[3]。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，心力衰竭在中醫(yī)藥理論中主要分屬于胸痹、心悸、水腫、喘證等范疇，基本證候特征為心氣虛證[4]。中醫(yī)治療心衰常以補(bǔ)益心氣為主[5]，補(bǔ)氣類中藥人參、人參葉、西洋參、三七及人參炮制品紅參、黑參廣泛用于心衰疾病的治療，可緩解心氣虛癥狀，改善心功能，且毒副作用較小。

雖然中藥治療心力衰竭的療效已有許多研究，但由于中藥具有“多成分、多途徑、多靶點(diǎn)”的特點(diǎn)，且炮制后的化學(xué)成分種類及含量發(fā)生了顯著變化，其發(fā)揮藥效的關(guān)鍵成分和作用靶點(diǎn)、機(jī)制尚不清楚。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基于傳統(tǒng)藥理學(xué)、生物網(wǎng)絡(luò)學(xué)、計(jì)算生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)分析等學(xué)科，系統(tǒng)地揭示藥物、疾病靶點(diǎn)和生物信號(hào)通路之間的相互作用關(guān)系[6]，已被廣泛應(yīng)用于研究中藥活性成分、預(yù)測(cè)作用靶點(diǎn)及作用機(jī)制等方面。本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究人參、人參葉、紅參、黑參、西洋參、三七治療心力衰竭的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，為進(jìn)一步研究提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫(kù)及數(shù)據(jù)來(lái)源

中醫(yī)藥整合藥理學(xué)研究平臺(tái)v2.0（Integrative Pharmacology-based Research Platform of Traditional Chinese Medicine，TCMIP）；PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）；Swiss Target Prediction數(shù)據(jù) 庫(kù) (http://www. swisstargetprediction. ch/）；GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.genecards.org/)；人類孟德?tīng)栠z傳（OMIM）數(shù)據(jù)庫(kù)（http://www.omim.org/）；Therapeutic Target Database（TTD）數(shù)據(jù)庫(kù)（http://db.idrblab.net/ttd/）；Drugbank數(shù)據(jù)庫(kù)（https://go.drugbank.com/）；STRING數(shù)據(jù)庫(kù)（https://string-db.org/）；Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)（http://metascape.org/）；Venny2.1在線軟件作圖工具平臺(tái) (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/)；CytoScape3.7.1軟件。

1.2 藥物活性成分篩選及其靶點(diǎn)獲取

結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)研和實(shí)驗(yàn)室前期研究成果，利用TCMIP v2.0中藥材數(shù)據(jù)庫(kù)，以“人參”、“紅參”、“人參葉”、“西洋參”、“三七”為關(guān)鍵詞檢索獲得藥物的化學(xué)成分以及所對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)信息，選擇相似性分?jǐn)?shù)≥0.8的藥物所對(duì)應(yīng)的靶標(biāo)作為候選靶點(diǎn)。經(jīng)過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研選取黑參的活性成分，在TCMIP v2.0中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)中獲得所對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)信息。利用PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)化合物信息進(jìn)行名稱的矯正和統(tǒng)一，并上傳到Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫(kù)，靶點(diǎn)種類設(shè)定為“Homo sapiens”，將靶點(diǎn)概率值（Probability）≥0的分子作為該成分有效靶點(diǎn)，對(duì)藥物的靶點(diǎn)信息進(jìn)行補(bǔ)充。

1.3 疾病靶點(diǎn)及交集靶點(diǎn)獲取

通過(guò)GeneCards、OMIM、TTD、Drugbank數(shù)據(jù)庫(kù)，以“heart failure”作為關(guān)鍵詞檢索收集與心力衰竭相關(guān)的靶點(diǎn)。將結(jié)果進(jìn)行匯總并剔除重復(fù)項(xiàng)，得到HF潛在靶點(diǎn)。將篩選過(guò)的靶點(diǎn)上傳至在線韋恩圖，得到藥物與HF的交集基因。

1.4 “藥物-成分-疾病-靶點(diǎn)”網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

使用CytoScape3.8.0軟件,構(gòu)建“藥物-成分-疾病-靶點(diǎn)”相互作用網(wǎng)絡(luò)圖，使用Network Analyzer功能對(duì)中藥主要活性成分進(jìn)行分析。

1.5 蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及核心靶點(diǎn)分析

將上述交集基因?qū)隨tring數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建蛋白質(zhì)之間的PPI，將PPI網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)入CytoScape3.8.0軟件進(jìn)行調(diào)整構(gòu)建并分析交互網(wǎng)絡(luò)，利用cytoHubba插件得到關(guān)鍵靶點(diǎn)并根據(jù)蛋白之間的關(guān)聯(lián)度進(jìn)行排序。

1.6 KEGG通路和GO功能富集分析

基因本體論（GO）數(shù)據(jù)庫(kù)可用于分析潛在的生物分子機(jī)制，進(jìn)一步解釋交集基因在分子功能、生物過(guò)程和細(xì)胞組成抗HF的過(guò)程。京都基因與基因組百科全書(shū)（KEGG），KEGG富集分析可用于研究交集基因涉及的主要抗HF信號(hào)通路。本研究利用Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)（http://metascape.org/）對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)中篩選出的核心靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能注釋和KEGG通路分析，將富集分析結(jié)果可視化。同時(shí)構(gòu)建“藥物-主要通路-心力衰竭”核心靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。

1.7 藥性歸屬靶點(diǎn)信息

人參為五加科植物人參Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根和根莖，性微溫。紅參為五加科植物人參Panax ginseng C.A.Mey.的栽培品經(jīng)蒸制后的干燥根和根莖，性溫。黑參為五加科植物人參Panax ginseng C.A.Mey.的栽培品經(jīng)多次蒸曬（多九蒸九曬）的干燥根和根莖，性溫。西洋參為五加科植物西洋參Panax quinquefolium L.的干燥根，性涼。人參葉為五加科植物人參Panax ginseng C.A.Mey.的干燥葉，性寒。三七為五加科植物三七Panax notoginseng（Burk.）F.H.Chen的干燥根和根莖，性溫[7]。

將藥性寒、涼、微溫、溫依次賦值為-2、-1、0.5、1，與藥物成分、靶點(diǎn)、通路的degree加權(quán)。通過(guò)對(duì)比去重的方法剔除寒涼、溫性中藥共同涉及的治療HF的成分、靶點(diǎn)、代謝通路，得到寒涼性中藥和溫性中藥的特異性代謝通路。

2 結(jié)果

2.1 化學(xué)成分及對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)分析

通過(guò)TCMIP v2.0檢測(cè)人參、紅參、人參葉、西洋參和三七的化學(xué)成分以及所對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)信息，利用PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)化合物信息進(jìn)行名稱的矯正和統(tǒng)一，并上傳到Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫(kù)，靶點(diǎn)種類設(shè)定為“Homo sapiens”，將靶點(diǎn)概率值（Probability）≥0的分子作為該成分有效靶點(diǎn)，對(duì)藥物的靶點(diǎn)信息進(jìn)行補(bǔ)充。去除結(jié)構(gòu)未知及靶點(diǎn)與疾病不相關(guān)的成分，并結(jié)合文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室前期研究進(jìn)行篩選及補(bǔ)充，分別得到人參活性成分64個(gè)及靶點(diǎn)615個(gè)、紅參活性成分30個(gè)及靶點(diǎn)359個(gè)、人參葉活性成分27個(gè)及靶點(diǎn)195個(gè)、西洋參活性成分26個(gè)及靶點(diǎn)257個(gè)和三七活性成分40個(gè)及靶點(diǎn)296個(gè)。經(jīng)文獻(xiàn)調(diào)研[8～10]和實(shí)驗(yàn)室前期研究選取黑參的活性成分，在TCMIPv2.0中藥成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)并經(jīng)上述條件篩選后獲得所對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)信息，得到黑參活性成分15個(gè)及靶點(diǎn)399個(gè)。各藥物靶點(diǎn)數(shù)目前10名的成分信息，詳見(jiàn)表1。

表1 各藥物成分及靶點(diǎn)信息

2.2 藥物-疾病共同靶點(diǎn)的獲取

在GeneCards、OMIM、TTD、Drugbank數(shù) 據(jù) 庫(kù) 以“heart failure”作為關(guān)鍵詞檢索，分別篩選出13391、140、75、74個(gè)HF相關(guān)基因，選取相關(guān)性數(shù)值（Relevance score）＞10作為篩選條件剔除相關(guān)性得分較小的基因，將結(jié)果合并剔除重復(fù)基因，共得到1286個(gè)高分靶點(diǎn)。在Venny2.1工具平臺(tái)上將得到的HF高分靶點(diǎn)分別與人參、紅參、黑參、人參葉、西洋參和三七素潛在靶點(diǎn)信息取交集，得到各藥物治療心力衰竭潛在靶點(diǎn)為157、108、96、80、93、106個(gè)。

2.3 藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建

將人參、紅參、黑參、人參葉、西洋參和三七素的潛在活性成分與藥物-疾病共同靶點(diǎn)點(diǎn)輸入Cytoscape軟件中，繪制出“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”相互作用的網(wǎng)絡(luò)圖。結(jié)果見(jiàn)圖1～6。圖中胡各色三角代表藥物，藍(lán)色方塊代表各藥物的活性成分，紅色圓圈代表 包 括MAPK1、STAT3、VEGFA、AKT1、TNF、EGFR在內(nèi)的共同靶點(diǎn)，綠色菱形代表疾病。各藥物治療HF活性成分的Degree值前10名的成分，詳見(jiàn)表2。

表2 各藥物治療HF有效成分Degree值

圖1 人參藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖

圖2 紅參藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖

圖3 黑參藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖

圖4 人參葉藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖

圖5 西洋參藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖

圖6 三七藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖

根據(jù)各有效成分的Degree值可以推測(cè)原人參三醇、Ginsenoside Rh3、Ginsenoside Rh4、山奈酚、谷甾醇及有機(jī)酸類化合物可能為治療HF的活性成分，黑參中稀有皂苷Rk3、Rg5也有較強(qiáng)活性。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)及治療HF的關(guān)鍵靶點(diǎn)

在STRING數(shù)據(jù)庫(kù)中錄入上述各藥物與疾病的交集靶點(diǎn)，物種限定為人“Homo sapiens”，得到蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，將其進(jìn)一步導(dǎo)入Cytoscape軟件進(jìn)行可視化分析。利用Analyze Network及cytoNCA插件計(jì)算介數(shù) 中 心 性 （Betweenness centrality）、接 近 中 心 性（Closeness centrality）、點(diǎn)度中心性（degree centrality）、特征向量（Eigenvector）、局部平均連通性（Local Average Connenctivity-based mathod）、網(wǎng)絡(luò)中心度（Network centrality），綜合得到Degree排名各藥物前10治療HF的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

結(jié)果顯示，人參PPI網(wǎng)絡(luò)中剔除與其他蛋白沒(méi)有相互作用關(guān)系的GAA后，發(fā)現(xiàn)有58個(gè)節(jié)點(diǎn)的度值大平均值（degree=23.5），占總節(jié)點(diǎn)數(shù)的37.2%，其中度值最高的為AKT1（degree=89）。紅參PPI網(wǎng)絡(luò)中剔除與其他蛋白沒(méi)有相互作用關(guān)系的LIMK1、KCNA5后，發(fā)現(xiàn)有41個(gè)節(jié)點(diǎn)的度值大平均值（degree=16.9），占總節(jié)點(diǎn)數(shù)的38.7%，其中度值最高的為AKT1（degree=67）。黑參PPI網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)有38個(gè)節(jié)點(diǎn)的度值大平均值（degree=15.7），占總節(jié)點(diǎn)數(shù)的39.6%，其中度值最高的為AKT1（degree=57）。人參葉PPI網(wǎng)絡(luò)中剔除與其他蛋白沒(méi)有相互作用關(guān)系的LIMK1后，發(fā)現(xiàn)有37個(gè)節(jié)點(diǎn)的度值大平均值（degree=17.3），占總節(jié)點(diǎn)數(shù)的40.2%，其中度值最高的為AKT1（degree=62）。西洋參PPI網(wǎng)絡(luò)中剔除與其他蛋白沒(méi)有相互作用關(guān)系的LIMK1后，發(fā)現(xiàn)有37個(gè)節(jié)點(diǎn)的度值大平均值（degree=16.9），占總節(jié)點(diǎn)數(shù)的40.7%，其中度值最高的為AKT1（degree=60）。三七PPI網(wǎng)絡(luò)中發(fā)現(xiàn)有45個(gè)節(jié)點(diǎn)的度值大平均值 （degree=18.8），占總節(jié)點(diǎn)數(shù)的43.4%，其中度值最高的為AKT1（degree=66）。其中AKT1、CASP3、STAT3、TNF、VEGFA、EGFR在6種 藥物的PPI網(wǎng)絡(luò)中中都具有很高Degree排名，可能為人參、紅參、黑參、人參葉、西洋參和三七治療HF的關(guān)鍵靶點(diǎn)。詳見(jiàn)圖7～12、表3。

表3 各藥物治療HF靶點(diǎn)Degree值

圖7 人參核心PPI網(wǎng)絡(luò)

圖8 紅參核心PPI網(wǎng)絡(luò)

圖9 黑參核心PPI網(wǎng)絡(luò)

圖10 人參葉參核心PPI網(wǎng)絡(luò)

圖11 西洋參核心PPI網(wǎng)絡(luò)

圖12 三七核心PPI網(wǎng)絡(luò)

2.5 GO富集分析

在Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)人參、紅參、黑參、人參葉、西洋參和三七治療HF的關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行生物過(guò)程（BP）、細(xì)胞組成（CC）、分子功能（MF）3方面的GO功能富集分析。結(jié)果顯示6種藥物治療HF的生物過(guò)程主要集中在：炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡信號(hào)通路的調(diào)節(jié)、血液循環(huán)過(guò)程、對(duì)激素水平的調(diào)節(jié)、蛋白質(zhì)磷酸化的調(diào)節(jié)、心臟收縮的負(fù)調(diào)節(jié)、細(xì)胞遷移的積極調(diào)節(jié)；分子功能生物過(guò)程主要集中在：蛋白激酶活性、脂質(zhì)結(jié)合、核受體活性、ATP酶結(jié)合、跨膜受體蛋白激酶活性、核受體活性、生長(zhǎng)因子受體結(jié)合；細(xì)胞組成主要集中在：膜筏、膜微域、質(zhì)膜蛋白復(fù)合物、神經(jīng)肌肉接頭、突觸前膜、囊泡腔。

2.6 KEGG富集分析

將人參、紅參、黑參、人參葉、西洋參和三七治療HF的關(guān)鍵靶點(diǎn)蛋白導(dǎo)入Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行KEGG通路注釋分析，分別富集出157、108、96、80、93、175條信號(hào)通路。其中前30是最具有顯著性的通路，將結(jié)果進(jìn)行可視化其中P值代表富集的顯著性，顏色越紅則顯著性越高，點(diǎn)的大小對(duì)應(yīng)于條目中注釋的基因數(shù)，詳情見(jiàn)圖13～18。其中Pathways in cancer為癌癥相關(guān)的通路，包括與維持血管生成相關(guān)的VEGF signaling pathway、HIF-1 signaling pathway；與細(xì)胞凋亡相關(guān)的PI3K-Akt signaling pathway、mTOR signaling pathway；與增殖相關(guān)的MAPK signaling pathway等。

圖13 人參KEGG通路富集分析結(jié)果圖

其中癌癥中的蛋白多糖（Proteoglycans in cancer）、EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥性通路（EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance）、PI3K-AKT信號(hào)通路 （PI3K-Akt signaling pathway）、糖尿 病 并 發(fā) 癥AGE-RAGE信號(hào)通路（AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications）、脂質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化通路（Lipid and atherosclerosis）、MAPK信 號(hào) 通 路 通 路（MAPK signaling pathway）、HIF-1信號(hào)通路（HIF-1 signaling pathway）、VEGF信號(hào)通路（VEGF signaling pathway）、腫瘤壞死因子信號(hào)通路 （TNF signaling pathway）在6種藥物的KEGG分析結(jié)果中都具有很高的富集顯著性，可能為人參、紅參、黑參、人參葉、西洋參和三七治療HF的關(guān)鍵通路。

14紅參KEGG通路富集分析結(jié)果

圖15 黑參KEGG通路富集分析結(jié)果

圖16 人參葉KEGG通路富集分析結(jié)果

圖17 西洋參KEGG通路富集分析結(jié)果圖

18三七KEGG通路富集分析結(jié)果

2.7 藥性歸屬靶點(diǎn)分析

2.7.1 各成分藥性歸屬分析

將藥性寒、涼、微溫、溫依次賦值為-2、-1、0.5、1，對(duì)比剔除寒熱藥治療HF相同成分后到寒熱特異性成分并與degree加權(quán)，歸屬排序各藥性所包含的成分，共得到溫?zé)嵝运幬镏委烪F成分82個(gè)，寒涼性藥物治療HF成分20個(gè)，詳見(jiàn)表4。

表4 各藥治療HF成分信息表

2.7.2 靶點(diǎn)藥性歸屬分析

將藥性寒、涼、微溫、溫依次賦值為-2、-1、0.5、1，剔除寒熱藥治療HF共有靶點(diǎn)后得到寒熱特異性靶點(diǎn)并與degree加權(quán)，歸屬排序各藥性所包含的靶點(diǎn)，共得到溫?zé)嵝运幬镏委烪F靶點(diǎn)70個(gè)，寒涼性藥物治療HF靶點(diǎn)10個(gè)，詳見(jiàn)表5。

表5 各藥物治療HF靶點(diǎn)信息表

將藥性寒、涼、微溫、溫依次賦值為-2、-1、0.5、1，與所有通路degree加權(quán)，通過(guò)對(duì)比去重的方法剔除寒涼、溫性中藥共同涉及的治療HF的代謝通路，得到寒涼性中藥和溫性中藥的特異性代謝通路并與Gene Ratio（%）加權(quán)。共得到溫?zé)嵝运幬镏委烪F通路32個(gè)，寒涼性藥物治療HF靶點(diǎn)15個(gè)，詳見(jiàn)表6。

表6 各藥物治療HF通路信息表

溫?zé)嵝运幹委烪F特異性成分可能為原人參三醇 、Ginsenoside Rh3、Ginsenoside Rh4、Ginsenoside Rg5、Ginsenoside Rk2；特異性靶點(diǎn)可能為CDK8、AGTR1、GYS1、MMP1、TRPV4；特異性通路可能為脂質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化通路（Lipid and atherosclerosis）、乙型 肝 炎 通 路 （Hepatitis B）、mTOR通 路（mTOR signaling pathway）、中樞碳代謝通路（Central carbon metabolism in cance r）、IL-17通路 （IL-17 signaling pathway）。

寒性藥治療HF特異性成分可能為，Ginsenoside Rh6、 異 丁 香 酚 （Isoeugenol）、Ginsenoside Rh7、Ginsenoside Rh8、硬脂酸（Stearic Acid）；特異性靶點(diǎn)可 能 為CYP1A2、EPAS1、ATP1A3、ATP1A2、ELANE特異性通路可能為受體激活通路（Chemical carcinogenesis-receptor activation）、甲狀腺激素信號(hào)通路（Thyroid hormone signaling pathway）、松弛素信號(hào)通路 （Relaxin signaling pathway）、PD-L1表達(dá)和PD-1檢查點(diǎn)通路 （PD-L1 expression and PD-1 checkpoint pathway in cancer）、小細(xì)胞肺癌相關(guān)通路（Small cell lung cancer）。

3 結(jié)論

心力衰竭中醫(yī)藥理論中主要分屬于胸痹、心悸、水腫、喘證等范疇?；颊叩闹饕C候要常以心脈淤阻、氣滯心胸、寒凝血脈、痰瘀互結(jié)、氣陰兩虛等為主。其中氣虛證與血瘀證是心力衰竭最為常見(jiàn)的證型。益氣活血類中藥人參、人參葉、西洋參、三七及人參炮制品紅參、黑參廣泛用于心衰疾病的治療，可緩解心氣虛癥狀，改善心功能[11～15]。有研究表明，復(fù)方人參補(bǔ)氣顆?？梢种菩募±w維化、改善心室重構(gòu)、抑制炎癥從而改善急性心梗后心衰大鼠的心肌損傷情況[16]。人參皂苷Rg1可改善冠狀動(dòng)脈左前降支結(jié)扎誘導(dǎo)的心衰大鼠的心功能，抑制心肌細(xì)胞細(xì)胞膜損傷，改善心衰心肌細(xì)胞動(dòng)作電位，且呈劑量依賴性[17]。臨床調(diào)查研究顯示，小劑量西洋參聯(lián)合常規(guī)利尿劑、擴(kuò)血管藥給藥可有效改善充血性心力衰竭患者心功能[18]。西洋參提取物可減輕特非那定所致心臟損傷模型斑馬魚(yú)的心包水腫和卵黃囊下瘀血、恢復(fù)血流速度、提高心律，心臟損傷相對(duì)修復(fù)率為75.48%～98.12%，具有一定的心臟保護(hù)作用[19]。三七皂苷R1可上調(diào)表達(dá)抗氧化AMPK/Nrf-2/HO-1通路、抑制心肌細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，從而改善冠心病大鼠心肌損傷[20]。

本研究篩選出人參、紅參、黑參、人參葉、西洋參和三七的有效活性成分、作用靶點(diǎn)、信號(hào)通路，構(gòu)建與心力衰竭相關(guān)的PPI網(wǎng)絡(luò)，以分析治療心力衰竭的潛在作用機(jī)制。其中原人參三醇、Ginsenoside Rh3、Ginsenoside Rh4、山奈酚、谷甾醇及有機(jī)酸類化合物可能為治療HF的活性成分；AKT1、CASP3、STAT3、TNF、VEGFA、EGFR等靶點(diǎn)可能為治療HF的關(guān)鍵靶點(diǎn)；癌癥中的蛋白多糖 （Proteoglycans in cancer）、EGFR酪氨酸激酶抑制劑耐藥性通路（EGFR tyrosine kinase inhibitor resistance）、PI3K-AKT信 號(hào) 通 路（PI3K-Akt signaling pathway）、糖尿病并發(fā)癥AGERAGE信號(hào)通路（AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications）、脂質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化通路（Lipid and atherosclerosis）等信號(hào)通路可能是治療HF的重要信號(hào)通路。通過(guò)各藥物成分、靶點(diǎn)、通路賦值得到溫?zé)嵝运幬镏委熜牧λソ叩闹饕煞譃樵藚⑷?、人參皂苷Rh3等，主要靶點(diǎn)為CDK8、AGTR1、GYS1、MMP1等，主要通路為脂質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化通路；寒性藥物治療心力衰竭的主要成分為人參皂苷Rh6等，主 要 靶 點(diǎn) 為CYP1A2、EPAS1、ATP1A3、ATP1A等，主要通路為受體活化通路。

在“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)”及富集分析中可以發(fā)現(xiàn)，藥物的每種活性成分對(duì)應(yīng)于多個(gè)靶點(diǎn)，每個(gè)靶點(diǎn)都與多種成分相關(guān)，體現(xiàn)藥物多成分和多靶點(diǎn)治療心力衰竭的作用機(jī)理；同一靶點(diǎn)將多個(gè)途徑連接起來(lái)，與多個(gè)活性成分發(fā)揮協(xié)同作用，體現(xiàn)中藥治療的“多成分、多途徑、多靶點(diǎn)”的特點(diǎn)。不同藥性的藥物治療心力衰竭的成分、靶點(diǎn)和信號(hào)通路有一定的差異性，在治療中可以選擇性用藥，為后續(xù)研究中藥傳統(tǒng)功效提供了新的思路與基礎(chǔ)。