王磊，韓暉瓊，秦艷茹

0 引言

結(jié)腸癌（colon cancer,CC）是最常見的惡性腫瘤之一，居世界癌癥死亡原因第五位[1]。結(jié)腸癌容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，大約有20%的患者在初始診斷時就已經(jīng)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，并且超過50%的局部腫瘤患者最終會發(fā)生轉(zhuǎn)移[2]。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌（metastatic colon cancer,mCC）患者的預(yù)后得到了顯著改善，但是在大多數(shù)情況下，mCC仍然是一種無法治愈的疾病[2]。腫瘤細(xì)胞基因的不穩(wěn)定性以及微環(huán)境中的各種因素導(dǎo)致許多患者產(chǎn)生耐藥性，這加速了癌癥的進(jìn)展[3]。對mCC進(jìn)行深入研究是有必要的。早期死亡通常定義為初始診斷后3個月內(nèi)死亡[4]。迄今為止，只有少數(shù)研究關(guān)注mCC患者的早期死亡。因此，迫切需要一種可以準(zhǔn)確預(yù)測mCC患者早期死亡風(fēng)險的可靠工具。我們從SEER數(shù)據(jù)庫中提取mCC患者的臨床病理學(xué)信息，構(gòu)建一個可以準(zhǔn)確預(yù)測mCC患者早期死亡的列線圖模型，旨在幫助醫(yī)生識別存在較高早期死亡風(fēng)險的患者，從而制定更加個性化的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從SEER數(shù)據(jù)庫中獲取2010—2015年診斷為mCC患者的數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）腫瘤原發(fā)部位位于結(jié)腸；（2）組織病理學(xué)為腺癌、黏液腺癌或印戒細(xì)胞癌；（3）有腫瘤轉(zhuǎn)移（M1）；（4）單原發(fā)癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡小于18歲；（2）隨訪情況不明；（3）TNM分期未知；（4）轉(zhuǎn)移情況未知；（5）含有其他未知的臨床病理學(xué)信息；（6）人口學(xué)信息未知。篩選流程見圖1。最終共有6 669例患者被納入到此研究，按照7:3的比例被隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗證集，訓(xùn)練集用來分析早期死亡相關(guān)的危險因素并構(gòu)建列線圖模型，驗證集用來對模型進(jìn)行驗證從而評估模型的準(zhǔn)確性。由于SEER數(shù)據(jù)庫是公開匿名的，因此本研究無需獲得倫理委員會批準(zhǔn)。

圖1 患者納入流程圖Figure 1 Flow chart for selection of patients

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集患者的基本信息：性別、年齡、種族、婚姻狀態(tài)、收入；臨床病理學(xué)資料：原發(fā)腫瘤位置、組織病理學(xué)信息、腫瘤分化等級、TNM分期、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、CEA。隨訪包括患者生存時間及死亡原因。本研究將早期死亡定義為初次病理明確診斷后3個月內(nèi)各種原因?qū)е碌乃劳觥?/p>

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS軟件（26.0）和R軟件（4.1.2）進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。訓(xùn)練集和驗證集各因素之間比較采用卡方檢驗。受試者工作特征（ROC）曲線用于確定連續(xù)變量閾值。采用單因素和多因素Logistic回歸分析篩選早期死亡的獨立危險因素，用于構(gòu)建列線圖。一致性指數(shù)（C-index）和校準(zhǔn)曲線用于評價預(yù)測圖的準(zhǔn)確性和判別能力。C-index范圍為0.5～1，>0.7表示出色的辨別力。校準(zhǔn)曲線用于衡量預(yù)測風(fēng)險與實際風(fēng)險的接近程度，曲線越靠近對角線，模型的預(yù)測能力就越高。決策曲線分析（DCA）用于評估模型的臨床可用性，量化不同閾值概率下的凈收益。列線圖的預(yù)測準(zhǔn)確性分別在訓(xùn)練集和驗證集上進(jìn)行評估。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本情況

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終從SEER數(shù)據(jù)庫中提取6 669例mCC患者。其中4 668例患者被隨機(jī)分配為訓(xùn)練集，2 001例患者被隨機(jī)分配為驗證集。986例患者早期死亡（因癌癥死亡903例，其他原因死亡83例），早期死亡率為14.8%。卡方檢驗結(jié)果顯示驗證集和訓(xùn)練集之間無統(tǒng)計學(xué)差異，見表1。

表1 mCC患者的臨床病理學(xué)特征 (n(%))Table 1 Clinicopathological characteristics of mCC patients (n(%))

2.2 早期死亡的危險因素

訓(xùn)練組的多因素Logistic回歸結(jié)果顯示，原發(fā)腫瘤位于右側(cè)結(jié)腸、較差的分化、較高的T分期、較高的M分期、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑大于5.6 cm，CEA升高、高齡和未婚是mCC患者早期死亡的獨立危險因素，見表2。

表2 訓(xùn)練隊列中早期死亡風(fēng)險因素的單變量和多變量Logistic回歸分析Table 2 Univariate and Multivariate Logistic Regression for Analyzing the Risk Factors for Early Death in the Training Cohort

2.3 列線圖模型的建立和驗證

基于多因素Logistic回歸的結(jié)果，我們構(gòu)建一個列線圖來預(yù)測mCC患者的早期死亡。列線圖顯示年齡是mCC患者早期死亡最重要的影響因素，其次是腫瘤腦轉(zhuǎn)移。列線圖將每一個影響因素量化為具體的分值，每個變量分值相加就可以計算出患者的總分,對應(yīng)下方可以得到早期死亡的概率，見圖2。

圖2 預(yù)測mCC患者早期死亡風(fēng)險的模型Figure 2 Models to predicting the risk for early death in patients with metastatic colon cancer

本研究中，訓(xùn)練集中列線圖的C-index為0.751（95%CI: 0.714～0.788），驗證集中的C-index為0.760（95%CI:0.702～0.818），說明列線圖具有良好的區(qū)分能力與預(yù)測準(zhǔn)確性，校準(zhǔn)曲線表明，訓(xùn)練集和驗證集結(jié)果均顯示預(yù)測點落在曲線的對角線上，說明預(yù)測結(jié)果和觀察結(jié)果高度一致，見圖3。此外，DCA曲線顯示，與TNM分期相比，列線圖在預(yù)測早期死亡方面顯示出更高的凈收益，見圖4。

圖3 訓(xùn)練集(A)和驗證集(B)列線圖準(zhǔn)確性的校準(zhǔn)曲線Figure 3 Calibration curves for evaluating prediction accuracy of nomogram on training(A) and validation(B) sets

圖4 訓(xùn)練集(A)和驗證集(B)列線圖臨床凈效益的決策曲線分析曲線Figure 4 Decision curve analysis for evaluating clinical net benefits of nomograms on training(A) and validation(B) sets

3 討論

結(jié)腸癌是一種死亡率很高的惡性腫瘤，2020年全球新發(fā)結(jié)腸癌病例超過110萬例，約有57萬例患者因此死亡[1]。早期篩查有助于結(jié)腸癌的治療，但是目前篩查采用率并不理想。一項調(diào)查顯示，遵循指南進(jìn)行早期篩查的人數(shù)不超過70%[5]。并且由于結(jié)腸癌易轉(zhuǎn)移的特點，近年來，mCC患者數(shù)量有所增加[6]。對于mCC患者，進(jìn)行綜合臨床管理包括全身藥物治療和營養(yǎng)支持等是目前主要的治療方式[7]，大多數(shù)mCC患者的OS已延長至24～36個月[2]。然而，盡管醫(yī)療技術(shù)取得了進(jìn)步，但仍有一部分mCC患者在診斷后3個月內(nèi)死亡,這被定義為早期死亡。早期死亡作為腫瘤進(jìn)展的不良事件，嚴(yán)重影響mCC患者的生存，所以，準(zhǔn)確識別mCC患者早期死亡的危險因素有助于積極進(jìn)行個體化治療并提高生存率。列線圖作為一個方便實用的數(shù)學(xué)模型相對于傳統(tǒng)的TNM分期具有更高的適用性。因此，本研究的目的是通過分析mCC患者早期死亡的危險因素，構(gòu)建并驗證列線圖預(yù)后模型。

本研究從SEER數(shù)據(jù)庫中提取的6 669例mCC患者中，早期死亡率為14.8%。通過單因素和多因素Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，多種因素與mCC早期死亡正相關(guān)，包括腫瘤位于右側(cè)結(jié)腸、較低分化、較高的T分期、較高的M分期、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、CEA升高、腫瘤直徑大于5.6 cm、高齡和未婚狀態(tài)。本研究結(jié)果與以往傳統(tǒng)的TNM分期系統(tǒng)一致，表明腫瘤患者的預(yù)后與腫瘤浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的程度密切相關(guān)[8]。以往研究也顯示，組織學(xué)分級與預(yù)后相關(guān)，低分化腫瘤通常代表生存率的減低[9]。本研究中，肝轉(zhuǎn)移對于早期死亡的影響無統(tǒng)計學(xué)意義，這與Tai等[9]的研究結(jié)果不一致，可能是因為本研究主要關(guān)注早期死亡，而Tai等重點關(guān)注患者的OS。對于肝轉(zhuǎn)移灶，可進(jìn)行局部治療，如動脈灌注化療或局部消融治療[7]，從而延長生存期，避免早期死亡。這種差異還提供了進(jìn)一步的證據(jù)，表明短期和長期生存相關(guān)的風(fēng)險因素并不總是一致的。除此之外，出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移的患者有著更高的早期死亡風(fēng)險。右側(cè)結(jié)腸癌的預(yù)后較差，這已在多項研究中得到證實，左側(cè)和右側(cè)結(jié)腸癌患者生存率差異的原因尚不清楚，但推測與胚胎起源以及診斷時間的差異有關(guān)[10-12]。有研究得出，老年人患腫瘤后的生存期較短[13]，我們的觀察支持了這一觀點。老年人往往伴隨更多的慢性病，包括高血壓、動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺病和糖尿病等，并且年輕患者似乎更能耐受治療的不良反應(yīng)，例如化療后的骨髓抑制[14]，此外，老年人群的免疫系統(tǒng)較弱，這會加速病情惡化并導(dǎo)致生存時間減少[15]。本研究中，未婚人群的早期死亡風(fēng)險較高，據(jù)報道，相對于已婚人群，未婚患者治療依從性較差，接受治療較晚，這可能是導(dǎo)致預(yù)后不良的主要原因之一[16]。

對于早期死亡風(fēng)險較高的患者，積極的治療是有效的干預(yù)方式。目前，全身化療是mCC的主要治療方式，主要包括兩種以5-Fu為基礎(chǔ)的方案，F(xiàn)OLFIRI（5-Fu、亞葉酸鈣和伊立替康）和FOLFOX（5-Fu、亞葉酸鈣和奧沙利鉑）[17-18]。除化療外，多種分子靶向藥也已應(yīng)用于臨床，包括抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）單克隆抗體和抗表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體[19-20]。此外，免疫治療是最近研究的重點，兩種抗PD-1單克隆抗體帕博利珠單抗和納武單抗已被批準(zhǔn)用于治療MSI-H/dMMR結(jié)腸癌患者[2,21]。最后，有研究結(jié)果顯示，對于mCC患者進(jìn)行原發(fā)腫瘤切除能夠延長生存期[9,22]。姑息性腸切除術(shù)在緩解癥狀方面仍然很重要，特別是在嚴(yán)重出血、腸梗阻或穿孔等緊急情況下[23]，約有15%～30%的CC患者因癥狀嚴(yán)重，行急診手術(shù)治療[24]。截止目前，對于晚期癌癥患者進(jìn)行手術(shù)仍然存在爭議，需要進(jìn)一步的研究。

本研究構(gòu)建了列線圖模型，可以準(zhǔn)確預(yù)測mCC患者的早期死亡。訓(xùn)練集和驗證集的 C-index分別為0.751和0.760，表明準(zhǔn)確度好。DCA曲線顯示，此模型相對于TNM分期能為患者帶來更高的臨床益處。然而，目前的研究仍然存在局限性：（1）一些已知的風(fēng)險因素，如PS評分、體重指數(shù)、家族史、合并癥等，沒有記錄在SEER數(shù)據(jù)庫中，因此未進(jìn)行研究；（2）手術(shù)和放化療的執(zhí)行具體時間、靶向和免疫治療均未找到相關(guān)信息。這些指標(biāo)將是我們進(jìn)一步研究的重點；（3）這是一項回顧性研究，需要前瞻性研究進(jìn)一步論證；（4）我們只對列線圖進(jìn)行內(nèi)部驗證，需要外部驗證才能擴(kuò)展模型的適用性。

綜上，基于從SEER數(shù)據(jù)庫中提取的mCC患者的臨床數(shù)據(jù)，本研究確定了部分與早期死亡相關(guān)的因素，并構(gòu)建了基于風(fēng)險因素準(zhǔn)確預(yù)測mCC患者早期死亡的列線圖。此預(yù)測模型將有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生識別有較高早期死亡風(fēng)險的mCC患者并進(jìn)行個體化診治。