王絢璇，陳茜，甘寧，王平

0 引言

研究顯示，中醫(yī)藥治療惡性腫瘤藥性溫和，毒副作用小，具有“培元固本”“扶正祛邪”的特點[1-2]。現代藥理研究證實，“扶正培元”方劑中很多核心藥物除自身藥理功效外，多藥配合使用情況下還具有促進骨髓造血、提高免疫功能的效果，可起到較好抗癌的作用[3]。岐黃學者王平教授著有《元氣論》，用調補元氣法治療惡性腫瘤，臨床療效滿意。本研究以湖北省腫瘤醫(yī)院運用中醫(yī)藥參與治療肺癌的實證研究為基礎，運用數據挖掘技術和網絡藥理學對中醫(yī)藥參與肺癌治療用藥規(guī)律進行分析，探索湖北省腫瘤醫(yī)院治療肺癌的中藥用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 患者一般情況

收集湖北省腫瘤醫(yī)院2017年1月—2020年12月參與中醫(yī)藥治療的3 234例肺癌住院患者的電子病案信息（門診號、住院號、姓名、性別、年齡、疾病分期、發(fā)病時間、治療方案、臨床癥狀、體征、四診信息、西醫(yī)診斷、中藥處方、劑型和劑量等）。3 234例肺癌患者中，男2 310例（71.43%），女924例（28.57%）；年齡范圍：10～88歲，平均年齡（59.02±9.92）歲，發(fā)病最多的年齡段為55～65歲，占總人數的35.19%。

1.2 診斷和納入標準

診斷和治療參照《中國臨床腫瘤學會（CSCO）肺癌診療指南（2017.V1）》要求，病理診斷參照國際癌癥機構（IARC）于2021年5月出版的《WHO胸部腫瘤分類（第5版）》[4]，疾病分期診斷參照AJCC癌癥分期手冊。對湖北省腫瘤醫(yī)院收治的診斷為肺癌患者的診斷和病例進行篩選。其中，處方納入標準：入選方劑須是由3味以上中藥組成；中藥復方務必藥味完全，藥量準確，主治明確，療效確實；因癥狀而作的加減用藥，也納入統計范疇內。排除精神病史或神經系統功能障礙，晚期危重癥（含并發(fā)癥）、預計生存期<6個月，患有心、肝、腎等嚴重器官損害，資料不全和拒絕配合治療等患者。所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.3 統計學方法

采用IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori關聯規(guī)則算法、FP-Growth算法、Label Propagation Algorithm（LPA）算法及岐黃數據AI工作站等軟件對湖北省腫瘤醫(yī)院運用中醫(yī)藥參與治療肺癌的用藥進行分析。

2 結果

2.1 藥物頻次統計

本研究共納入有效病例3 234例，處方11 293付，169味中藥，累計用藥頻次254 004次。按照藥物使用頻次從高到低進行排列篩選。為便于統計分析，我們主要收集使用頻次前30位的藥物數據進行分析。其中，茯苓使用頻次最高，達7 975次，使用頻率（頻次/總處方數）為70.62%，見圖1。

圖1 湖北省腫瘤醫(yī)院肺癌患者藥物使用頻次Figure 1 Frequency of herbs of lung cancer patients in Hubei Cancer Hospital

2.2 藥物性味歸經統計

2.2.1 藥性統計 結果發(fā)現湖北省腫瘤醫(yī)院中藥治療肺癌用藥以溫、平為主，頻次為46 079、43 262；寒、涼為次，頻次為36 198、17 742，見圖2。

圖2 湖北省腫瘤醫(yī)院中藥治療肺癌用藥藥性頻次統計雷達圖Figure 2 Radar chart of medicinal peculiarity of lung cancer in Hubei Cancer Hospital

2.2.2 藥味統計 湖北省腫瘤醫(yī)院肺癌患者用藥藥味以甘味為主，苦、辛為次，頻次分別為82 303次、76 966次和39 655次。淡味藥物頻次18 332次、澀味藥物頻次12 036次、酸味藥物頻次11 565次、咸味藥物頻次2 098次，見圖3。

圖3 湖北省腫瘤醫(yī)院中藥治療肺癌用藥藥味頻次統計雷達圖Figure 3 Radar chart of medicinal flavors of lung cancer in Hubei Cancer Hospital

2.2.3 歸經統計 用藥分析結果顯示，用藥歸經頻次分布前三的分別為肺經、脾經和肝經，頻次分別為81 184次、77 005次和72 764次。其次為胃經（48 951次）、腎經（36 900次）、心經（32 324次）、大腸經（14 286次）、膽經（12 515次）、膀胱經（4 567次）和心包經（2 020次），見圖4。

圖4 湖北省腫瘤醫(yī)院中藥治療肺癌用藥歸經頻次統計雷達圖Figure 4 Radar chart of medicinal channel affinity of lung cancer in Hubei Cancer Hospital

2.3 藥物關聯和聚類分析

基于FP-Growth算法挖掘病案中中藥間的關聯規(guī)則，得到藥物之間共現關系，設置最小支持度為20%（關聯規(guī)則至少在20%的病例中出現），最小置信度為80%（在前置藥物出現的前提下，后置藥物出現的概率大于80%），得出如下48條強關聯規(guī)則，見表1。

表1 肺癌患者用藥藥物關聯分析Table 1 Drug association analysis of lung cancer patients

根據關聯規(guī)則分析得到湖北省腫瘤醫(yī)院中藥參與治療肺癌的核心方如下：黃芪、茯苓、麩炒白術、紅景天、薏苡仁、麩炒枳殼、焦山楂。

2.4 藥物聚類分析

以藥品是否在某位肺癌患者身上使用為特征，使用層次聚類算法對超過1 000例的76種藥品進行聚類分析，找出可能的藥品聚類。結果發(fā)現以分組距離70為界，藥品可以分為4類。第一類（黃色）為黃芪、茯苓、紅景天；第二類（紅色）為北柴胡、赤芍、麩炒白術、甘草、當歸；第三類（綠色）為白英、女貞子、枸杞子等；第四類（藍色包含的藥物較多，可進一步以60為界，分類：（1）陳皮，（2）莪術、石見穿等，（3）南沙參、石上柏等，（4）炒王不留行等，（5）其他，見圖5。

圖5 藥物聚類分析圖Figure 5 Plot of herbs cluster analysis

2.5 復雜網絡核心方分析

本研究采用Jaccard距離進行復雜網絡構建，然后用復雜網絡分析中的Label Propagation Algorithm（LPA）算法進行核心方分析，得到治療肺癌的核心處方組成。

2.5.1 16味中藥核心方 設置參數，邊取0.1百分位數，節(jié)點取最大連接組，得到包含16味中藥的備選核心方，見圖6。

圖6 湖北省腫瘤醫(yī)院肺癌治療16味中藥核心方Figure 6 Sixteen core prescriptions for lung cancer in Hubei Cancer Hospital

2.5.2 23味中藥核心方 設置參數，邊取0.2百分位數，節(jié)點取最大連接組，得到包含23味中藥的備選核心方，見圖7。

圖7 湖北省腫瘤醫(yī)院肺癌治療23味中藥核心方Figure 7 Twenty-three core prescriptions for lung cancer in Hubei Cancer Hospital

3 討論

WHO發(fā)布的《全球癌癥負擔》報告顯示，2020年我國新發(fā)肺癌病例約82萬例，死亡病例約71萬例，死亡率近87%，占所有癌癥死亡的23.8%，肺癌新發(fā)病例和死亡病例近20年一直位居全球第一[5-7]。本研究結果發(fā)現，湖北省肺癌發(fā)病年齡主要以中老年為主，主要為元氣虧虛群體。在北歐和美國的研究中，肺癌男女患者比例約為1:0.58左右，患者主要以男性為主，這與導致肺癌的生活習慣有關[8-9]。

癌癥發(fā)病，多因正虛邪戀。所謂“正虛”者，是機體不足以維系陰陽平衡，抵御外邪和自我修復能力減弱，是故“邪之所湊，其氣必虛”；導致“邪戀”，致“久病多虛，久病必瘀”。姚舜宇等研究發(fā)現肺癌患者體質類型的比率及95%置信區(qū)間依次為氣虛質28%（23%～32%)、陽虛質14%（10%～18%)、陰虛質14%（11%～17%）、氣郁質11%（9%～12%)、痰濕質9%（7%～12%）、平和質8%（6%～11%)、血瘀質6%（4%～8%）、濕熱質5%（3%～6%)、特稟質1%（1%～2%）[10]。肺癌規(guī)范化治療手段通常為手術、放療和內科治療如化療、靶向及免疫治療等。手術為早期腫瘤的有效治療手段，但手術及放療等同外傷、火毒，耗損五臟精血。內科治療隨著化療、靶向藥物的攝入量和療程增加,治療過程中極容易引起患者口腔潰瘍、惡心、嘔吐、食欲減退、腹瀉等癥狀，嚴重影響患者進食，導致脾胃受損。高小月等[11]研究發(fā)現非小細胞肺癌患者化療后偏頗體質增至87.92%，且化療后無論是平和質還是偏頗體質，都更多地向氣虛質、陽虛質、氣郁質和血瘀質轉變。

本研究結果發(fā)現，納入分析的中藥方藥藥性以溫性為主，平、寒為次，藥味以甘味為主，苦、辛為次，歸經分布前三分別為肺經、脾經和肝經。從藥性及藥味分析結果可見，湖北省腫瘤醫(yī)院肺癌用藥皆以溫補培元為主。歸經分析可見肺脾同治，用藥直達病位所在，兼顧后天之本，法從“培土生金”。

通過關聯分析發(fā)現，本研究常用共現藥物主要有黃芪、茯苓、白術、紅景天、薏苡仁、枳殼、焦山楂。黃芪、白術主入脾、肺經，補中益氣，健脾補肺；茯苓入心、肺、脾、腎經，健脾滲濕，寧心化痰；薏苡仁、麩炒枳殼、焦山楂主入脾經、胃經，健脾和胃，補后天之氣；紅景天主入肺、心經，益氣活血，通脈平喘。常用共現藥物體現了肺癌“元氣虧虛”之病機貫穿始末，治法始終堅持“培元固本”，尤以補益肺脾藥物即“培土生金”為主，祛邪攻瘤為輔的特點。

聚類藥物組合中，第一類組合主要治則為補氣健脾活血，通脈平喘，體現肺癌治療調補元氣為第一要義。第二類組合主要以調補肝腎為主，治則為疏肝理氣，補氣養(yǎng)血，肺為五臟之華蓋，主氣，司呼吸，下通膀胱，腎與膀胱氣化不利必累及肺臟，故用藥入腎經，而肝藏血，主疏泄，肺與肝共同維持人體的經絡氣血調達，肝又為少陽樞機，故用藥入肝經，以調暢氣機，和解少陽。第三類組合主要治則為消腫散結，滋養(yǎng)肝腎；而第四類藥物多為臨證加減，辯證施治，共奏培元固本，扶正祛邪之功。

通過復雜網絡分析得出，湖北省腫瘤醫(yī)院治療肺癌的16味核心處方藥物組成為黃芪、茯苓、白術、紅景天、薏苡仁、枳殼、焦山楂、女貞子、枸杞子、香菇柄、白英、蜈蚣、天葵子、海藻、夏枯草、山慈菇。該藥物組合其主要功效是補氣健脾和胃，調補肝腎，軟堅散結。芪苓術并用，益氣以生血。黃芪之于人參，同為補氣，人參為大補元氣，而腫瘤患者多為表虛多汗，使用人參易加重汗出而傷陰。黃芪既補氣亦固表。正如李東垣曰：“仲景以人參為補血者，蓋血不自生，須得生陽氣之藥乃生，陽生則陰長，血乃旺矣。若陰虛單純補血，血無由而生，無陽故也”。方中黃芪為補氣藥之首，《湯液本草》云：“黃芪補五臟諸虛不足，而瀉陰火，去虛熱”[12]。紅景天，益氣活血且具通脈平喘之效。薏苡仁與茯苓共奏健脾利濕之功，但薏苡仁亦主治肺癰、癌腫。枳殼、焦山楂，調和肝脾，理氣和胃；女貞子、枸杞子，滋養(yǎng)肝腎；香菇柄為我院陳延昌老先生抗癌特色用藥；白英、蜈蚣、天葵子、海藻、夏枯草抗癌消腫散結。

大量的肺癌臨床研究和基礎實驗證實，中藥通過調控固有免疫和適應性免疫發(fā)揮“培元固本”、“扶正祛邪”的作用，聯合內科治療能夠減毒增效、提高晚期肺癌患者生存率、改善生活質量、延長生存期。中藥復方使用多味中藥組合，能夠對腫瘤患者免疫系統產生多方面的立體調控作用。以上復方緊密契合肺癌“虛為本、實為標”的主要病機，均采用“培元固本”法，尤以“培土生金”法為主要治法，以“消痰散結化瘀”為輔，堅守了中醫(yī)治療“攻不宜過，補不宜滯”的基本原則。本文的研究主要是用藥規(guī)律及和核心方的總結，在以后的進一步的研究中，還將對藥物的臨床療效數據進行進一步的分析與探討。