米艷 羅丹 王春婷 李湘玉 莫念春 王福軍

近年來,越來越多的研究表明,非抗心律失常藥物會引發(fā)QTc 延長,甚至尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速(torsade de pointes,Tdp),藥物引起QTc 延長的監(jiān)測越來越受到重視[1-2]。 國家藥品監(jiān)督管理局(簡稱國家藥監(jiān)局)要求自2023 年7 月31 日起,啟動的藥物臨床研究的相關(guān)要求適用《E14:非抗心律失常藥物致QT/QTc 間期延長及潛在致心律失常作用的臨床評價》(簡稱E14)[3]。 本文主要介紹非抗心律失常藥物導(dǎo)致QTc 延長的最新研究進展,旨在為臨床用藥提供參考。

1 QT 間期和QTc

1.1 QT 間期

QT 間期是自QRS 波群起始點至T 波終點的時間。 關(guān)于QT 間期的測量,目前暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),其爭議點主要集中在以下幾方面[4]:①如何辨別QRS波群起始點和T 波終點;②如何選擇恰當(dāng)?shù)膶?dǎo)聯(lián)進行測量;③如何根據(jù)QRS 波群時限及患者的性別、心率來校正QT 間期。 一般認(rèn)為,如以單導(dǎo)聯(lián)測量QT 間期,則以QT 間期最長的導(dǎo)聯(lián)(通常為V2或V3導(dǎo)聯(lián))為測定依據(jù)。 如果測得的QT 間期較其他導(dǎo)聯(lián)長40 ms 以上,則應(yīng)綜合其他導(dǎo)聯(lián)來確定QT 間期的正常值。 當(dāng)T-U 波融合難以辨認(rèn)時,建議采用肢體導(dǎo)聯(lián)aVR、aVL(U 波不明顯)測量QT 間期;當(dāng)T波形態(tài)多變時,沿T 波降支最陡峭的部分作切線,將其與T-P 段相交后的交點判為T 波終點,但此時測得的QT 間期可能會短于實際值。 當(dāng)T 波呈雙峰時,即雙峰間的切跡在基線2 mm 以上、雙峰之間的間期常＜150 ms,在T 波無雙峰的導(dǎo)聯(lián)確定T 波的終末部,進而測量QT 間期。

目前應(yīng)用的數(shù)字心電圖機可同步記錄多導(dǎo)聯(lián)心電圖,并對各導(dǎo)聯(lián)的波形進行排列與疊加,從而更精準(zhǔn)地確定QRS 波群起始點和T 波終點,同時將U 波與T 波區(qū)分開。 當(dāng)導(dǎo)聯(lián)基線不穩(wěn)、心率過快、T-U波融合時,數(shù)字心電圖機自動分析得到的QT 間期可能不準(zhǔn)確,需要進行人工校正。 由于心房顫動(簡稱房顫)時RR 間期多變,加之基線不穩(wěn),影響對T 波終點的判斷,因此,房顫發(fā)作時測量的QT 間期也是多變的。 關(guān)于房顫時如何準(zhǔn)確測量QT 間期,學(xué)界的意見并不統(tǒng)一。 在《心電圖標(biāo)準(zhǔn)化和解析的建議與臨床應(yīng)用國際指南2009》中,不建議在房顫發(fā)作時計算心率校正的QT 間期[4]。

1.2 QTc

在女性、年齡大和本身存在QRS 波群增寬的人群中,QT 間期相對較長;而校正心率對QT 間期的影響后,便可得到經(jīng)心率校正的QT 間期(即QTc)。選擇的計算公式不同,QTc 值會產(chǎn)生較大偏差。 臨床上QTc 的計算以Bazett 公式最為常用。 但國際指南中建議應(yīng)用線性回歸函數(shù)法計算QTc[4]。

國家藥監(jiān)局要求啟動的藥物臨床研究的相關(guān)要求適用E14,而由于最佳的QT 間期校正方法尚存在爭議,因此,申請時應(yīng)同時提交未經(jīng)校正的QT 間期和RR 間期數(shù)據(jù)、心率數(shù)據(jù),以及采用Bazett 公式、Fridericia 公式及其他公式校正的QT 間期數(shù)據(jù)。若采用新的QT 間期校正方法(如個體自身校正),則強烈建議設(shè)置同期陽性對照組,以確定新方法測定QT 間期的準(zhǔn)確性[3]。 也有學(xué)者認(rèn)為,根據(jù)計算公式得到的QTc 值不如依據(jù)預(yù)先制成的“QT 間期正常最高值表”和Lepeshkin 繪制的QT 間期正常范圍圖[5]更接近實際值。

1.3 QTc 延長的診斷標(biāo)準(zhǔn)

標(biāo)準(zhǔn)12 導(dǎo)聯(lián)心電圖將QTc 值正常范圍定義為320 ～440 ms,但仍有10% ～20%的正常人超出這個范圍。 美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心臟病學(xué)會(ACC)發(fā)表的院內(nèi)獲得性長QT 綜合征(long QT syndrome,LQTS)防治建議中,推薦QTc 正常值男性為470 ms,女性為480 ms;不論男女,QTc ＞500 ms都屬于明顯的異常。 2010 年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會心律失常學(xué)組建議暫采用AHA/ACC 推薦的QTc 異常延長的標(biāo)準(zhǔn)[6]。 美國食品藥品管理局(FDA)建議,如藥物可能引發(fā)QT 間期延長,則需在藥品研究報告中注明,按照嚴(yán)重程度由輕到重,QTc依次為≥350 ms、≥480 ms、≥500 ms。

2 可能引起QT 間期延長的常見非抗心律失常藥物

2.1 抗生素

2.1.1 大環(huán)內(nèi)酯類 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(如阿奇霉素、克拉霉素及紅霉素)會引起QT 間期延長,增加心臟性猝死(sudden cardiac death, SCD)或室性快速性心律失常(ventricular tachyarrhythmia,VTA)和心血管死亡的風(fēng)險[7]。 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素經(jīng)肝臟CYP3A4 代謝,當(dāng)需同時應(yīng)用經(jīng)肝臟CYP3A4 代謝的藥物(如特非那定、茶堿、阿司咪唑、環(huán)孢菌素、部分他汀類降脂藥、咪唑類抗真菌藥)時,SCD 或VTA 和心血管死亡的風(fēng)險將進一步增加。

2.1.2 喹諾酮類 喹諾酮類藥物幾乎都會引起QT間期延長。 臨床上氟喹諾酮類抗菌藥物引發(fā)TdP的相關(guān)報道中,TdP 發(fā)生率最高的為司帕沙星,其次為格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星。 司帕沙星也因可能引發(fā)QT 間期延長及光敏反應(yīng)而被部分國家限制使用[8]。 韓丹等[9]研究顯示,耐多藥結(jié)核病患者服用喹諾酮類藥物后2 ～8 個月,有3%發(fā)生QTc 延長;在第5 個月及5 個月后,發(fā)生QTc 延長的患者占66.7%。 胡麗萍[10]報道1 例老年患者應(yīng)用莫西沙星后,出現(xiàn)靜脈炎合并QT 間期延長的不良反應(yīng)。

2.1.3 抗真菌類藥物 氟康唑、酮康唑和伊曲康唑等抗真菌類藥物均能通過抑制IKr通道,引起QT 間期延長,甚至誘發(fā)TdP。 此類藥物還會抑制肝臟細(xì)胞色素P450 系統(tǒng)同工酶,故應(yīng)避免與通過P450 酶系代謝的藥物(如特非那定、阿司咪唑、紅霉素、硝苯地平、華法林、西沙必利)聯(lián)用,以免引起QT 間期延長。

2.2 抗精神障礙藥

2.2.1 抗精神病藥物 幾乎所有抗精神病藥物都能引起QT 間期延長,常用的利培酮、氯氮平、齊拉西酮等對QT 間期影響較大,阿立哌唑?qū)Tc 影響較小[11]。 邵青等[12]研究表明,使用氨磺必利的患者出現(xiàn)QT 間期延長的情況最多,其次為齊拉西酮、奧氮平、利培酮。 抗精神病藥物的多藥聯(lián)合治療,通常與QTc 延長風(fēng)險增加相關(guān)[13]。

2.2.2 抗抑郁藥 抗抑郁藥主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素能抗抑郁藥(NaSSAs)以及三環(huán)類(TCAs)、四環(huán)類抗抑郁藥(TeCAs)等。 治療劑量內(nèi)的所有SSRIs類藥物都可能延長QTc,且存在極顯著的濃度依賴性。 而與SSRIs 類藥物相比,TCAs 類藥物引發(fā)QTc延長更為顯著[14]。 西酞普蘭造成的QTc 延長顯著大于舍曲林、帕羅西汀和氟伏沙明[15]。 常見的可能引起QTc 延長的抗抑郁藥還有阿米替林、馬普替林、文拉法、辛丙米等。

2.3 抗組胺藥

第一代H1 抗組胺藥,如苯海拉明、異丙嗪等,曾有引起TdP 的報道[16]。 特非那定、阿司咪唑作為第二代H1 抗組胺藥,會延長QT 間期,導(dǎo)致室性心動過速。 阿司咪唑經(jīng)肝臟CYP3A4 代謝,而大環(huán)內(nèi)酯類抗生素會競爭性抑制肝臟CYP3A4,兩者一旦合用,就會導(dǎo)致TdP 的發(fā)生率升高。 第三代抗組胺藥非索非那定的心臟毒性較小,但仍有致心律失常的個案報道。

2.4 胃腸動力類藥物

胃腸動力類藥物西沙必利曾有導(dǎo)致嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)的報道[17],其中,常見的嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)為誘發(fā)QT 間期延長、心室顫動(簡稱室顫)及猝死。 該藥在美國于2000 年宣布停止使用。 FIELD等[18]將多潘立酮應(yīng)用于246 例受試者,其中有15例QTc 延長;11 例QTc ＞450 ms(男)或＞470 ms(女);QTc 延長量均≤500 ms;5 例QTc 較基線延長＞60 ms,61 例QTc 較基線延長≥20 ms 且＜60 ms。

2.5 抗瘧藥

鹵泛群、氯喹、噴他脒、喹寧等抗瘧藥均會引起QT 間期延長,并誘發(fā)TdP,其中鹵泛群致心律失常作用最強,可能會使QT 間期離散度(QT dispersion,QTd)延長65 ms 以上。 抗瘧藥具有潛在的廣譜抗病毒活性,GREWAL 等[19]研究表明,新型冠狀病毒肺炎患者服用氯喹和羥基氯喹后,其QTc 總體呈延長趨勢。

2.6 部分抗結(jié)核藥物

貝達(dá)喹啉為治療耐多藥結(jié)核病(multidrugresistant tuberculosis,MDR-TB)或利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin-resistant tuberculosis,RR-TB)的A 組藥物。 貝達(dá)喹啉通過延長鉀離子外流時程,造成QTc延長。 KATRAK 等[20]研究表明,在接受MDR-TB 治療的一組患者中,有11%出現(xiàn)非瞬時性QTc 延長＞500 ms,但未見心律失常發(fā)作。 陳艷等[21]報道,77例耐多藥肺結(jié)核病患者采用含貝達(dá)喹啉方案治療后,38 例(49.4%)發(fā)生QTc 延長,其中450 ms≤QTc ＜500 ms 者30 例(39.0%);QTc≥500 ms 者4例(5.2%);QTc 較基線延長≥60 ms 者28 例(36.4%)。

2.7 抗病毒類藥物

瑞德西韋是一種新型廣譜抗病毒藥物,GUPTA等[22]報道了1 例新型冠狀病毒感染患者在接受瑞德西韋治療后的第3 天,出現(xiàn)竇性心動過緩,QTc 延長至555 ms,T 波異常;停藥后,患者的心率在3 d內(nèi)恢復(fù)到基線,QT 間期也有所恢復(fù)。 朱素燕等[23]認(rèn)為,洛匹那韋或利托那韋存在引起QT 間期延長進而引發(fā)TdP 的潛在風(fēng)險。 另外,人類免疫缺陷病毒感染患者在接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后,與健康人群相比,QTc、QTd 均延長,心率加快[24]。

2.8 鎮(zhèn)痛類藥物

陳綺等[25]研究表明,應(yīng)用美沙酮進行鎮(zhèn)痛治療≥7 d 后,有15.38%的患者發(fā)生QTc 延長,其中5.98%顯著延長,9.40%的患者QTc 延長＞60 ms。WALROTH 等[26]研究指出,美沙酮常見的不良反應(yīng)為引發(fā)QTc 延長,且與用藥劑量增加存在相關(guān)性;如伴有其他TdP 風(fēng)險因素,則QTc 延長的發(fā)生率更高。

2.9 抗腫瘤藥物

紫杉醇可能會引起竇性心動過速、竇性心動過緩、QRS 波群低電壓、T 波低平、ST 段改變、QT 間期延長等。 紫杉醇治療患者化療結(jié)束后,心電圖異常發(fā)生率下降;隨著年齡的增長,心電圖異常發(fā)生率升高[27]。 合并糖尿病的惡性腫瘤患者與單純惡性腫瘤患者相比,其接受紫杉醇化療后心電損傷程度更重[28]。

蒽環(huán)類藥物(anthracyline,ANT)包括阿霉素、表柔比星、柔紅霉素等。 這類藥物具有心臟毒性,表現(xiàn)為QRS 波群低電壓、QT 間期延長及非特異性ST或T 波異常,以及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的各類異常改變?！?016 ESC 癌癥治療與心血管毒性立場聲明》指出,阿霉素治療患者QTc 平均延長14 ms;QTc 較基線延長60 ms 的占所有患者的11% ～14%;如果ANT 治療中出現(xiàn)QTc ＞500 ms(或QTc 較基線延長60 ms),則應(yīng)暫時中斷治療[29]。

血管內(nèi)皮生長因子抑制劑,如貝伐珠單抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑替尼、瑞戈非尼、奧希替尼等,會導(dǎo)致內(nèi)皮損傷、血管收縮及重構(gòu)、炎性反應(yīng),引發(fā)QT 間期延長,并使高血壓、心力衰竭等疾病的發(fā)生風(fēng)險增加[30]。 QT 間期延長是新型抗腫瘤藥物的典型心臟毒性之一,奧希替尼有致QTc 延長及TdP 的風(fēng)險。 KOBAT 等[31]報道了1 例72 歲的男性肺腺癌患者,接受了阿法替尼、吉非替尼、奧西替尼和卡鉑加培美曲塞化療,在奧西替尼治療的第15 個月出現(xiàn)QTc 延長。

患者口服靶向抗腫瘤藥物也有QTc 延長風(fēng)險。REEVES 等[32]研究表明,在接受口服靶向抗腫瘤藥物治療的患者中,QTc 延長(男性QTc ＞470 ms,女性QTc ＞480 ms,或QTc 較基線延長＞20 ms)的發(fā)生率為24%;3 例患者出現(xiàn)了顯著的QTc 延長(QTc＞500 ms 或較基線延長＞60 ms)。

2.10 促智類藥物

多奈哌齊是一種膽堿酯酶抑制劑,主要用于認(rèn)知損害和輕中度阿爾茨海默病癡呆癥狀的治療。MALIK 等[33]研究發(fā)現(xiàn),在大多數(shù)情況下,QTc 正常化與多奈哌齊的停用有關(guān)。 MALONE 等[34]研究表明,在15 例應(yīng)用多奈派齊的患者中,有10 例出現(xiàn)QTc 延長、5 例發(fā)生Tdp,且多奈哌齊的應(yīng)用與QTc延長或TdP 的發(fā)生風(fēng)險之間存在因果關(guān)系。 該研究還指出,發(fā)生TdP 的患者至少有兩個其他危險因素,包括可改變的危險因素,如電解質(zhì)紊亂、心動過緩、同時服用能導(dǎo)致QT 間期延長的藥物等。

3 QT 間期延長的影響機制

3.1 影響離子通道功能

心肌細(xì)胞復(fù)極的鉀電流主要包括瞬時外向鉀電流(Ito)、緩慢激活延遲整流鉀電流(IKs)和快速激活延遲整流鉀電流(IKr),其中,IKr最容易受到藥物的影響。 很多藥物通過阻滯IKr通道而致QT 間期延長。 如喹諾酮類藥物能抑制心室肌細(xì)胞的IKr通道,使動作電位時程(action potential duration,APD)延長,而且該類藥物對IKr通道的阻滯作用以及致QTc延長程度呈劑量依賴性。

hERG 通道共包含6 個跨膜螺旋狀亞單位,即S1—S6,其中Sl—S4 亞單位感知膜電位的變化;S5—S6 亞單位是鉀離子通透孔道,孔道螺旋上包含4 個殘基。 當(dāng)藥物影響hERG 通道亞單位上的殘基時,hERG 通道受影響,減少鉀離子外流,從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞的APD 延長,心電圖表現(xiàn)為QT 間期延長。值得注意的是,QT 間期延長并非由單一阻斷hERG通道所引起;并非所有能阻斷hERG 通道的藥物都會引起QT 間期延長,如氟哌啶醇阻斷hERG 通道與其他心肌細(xì)胞離子通道的相互作用,將抑制QT間期延長[35]。

IKs反映了人類心肌細(xì)胞的復(fù)極儲備能力。 在靜息狀態(tài)下,IKs電流很小,對復(fù)極幾乎不起作用;當(dāng)心率加快或其他復(fù)極電流(如IKr)受抑制時,IKs通道代償作用增強,可在一定程度上補償復(fù)極過程中其他通道功能的減退。 如果存在IKs基因異常、單核苷酸多態(tài)性等情況,則藥物的敏感性會增強,將導(dǎo)致IKs外向電流減弱,而其他鉀電流(IKr)又不能恢復(fù),復(fù)極儲備功能降低,造成藥物性LQTS。 例如,ANT能阻斷心肌細(xì)胞中的IKs通道,并造成心肌細(xì)胞和乳頭肌的APD 及QT 間期延長。

3.2 基因的遺傳易感性

與LQTS 有關(guān)的基因突變達(dá)到1 738 處,這些基因突變與內(nèi)在離子通道的不完全通透性有關(guān)。 最常見的基因突變發(fā)生在分別編碼IKr及IKs通道上a亞基的KCNH2 和KCNQI基因,以及編碼IKr通道上MiRP1B 亞基的KCNE2 基因中,因此,藥物誘導(dǎo)的QT 間期延長有遺傳易感性。 基因突變還將導(dǎo)致心臟復(fù)極儲備降低、猝死風(fēng)險增加,對藥物誘導(dǎo)的心律失常也更為敏感。

3.3 其他影響機制

部分藥物可以通過抑制膽堿酯酶,使心臟內(nèi)的乙酰膽堿濃度升高,迷走神經(jīng)張力增加,心率下降,QT間期延長。 紫杉醇引起QT 間期延長,可能與心肌細(xì)胞或線粒體生物膜上磷脂質(zhì)中不飽和脂肪酸發(fā)生過氧化反應(yīng),膜結(jié)構(gòu)和通透性發(fā)生改變有關(guān)。 阿米替林與丙米嗪通過阻斷心臟神經(jīng)細(xì)胞對去甲腎上腺素的攝取,使去甲腎上腺素減少,從而導(dǎo)致QTc 延長。

4 非抗心律失常藥物誘發(fā)QT 間期延長的易患因素

4.1 藥物交互作用

藥物交互作用是非抗心律失常藥物誘發(fā)QT 間期延長最常見的易患因素。 當(dāng)兩種能延長QT 間期的藥物合用時,會產(chǎn)生交互作用,使血藥濃度升高,協(xié)同延長QT 間期,進而誘發(fā)TdP。 抗生素與胺碘酮最易發(fā)生藥物交互作用。

4.2 性別與年齡

一般情況下,女性的離子通道密度低于男性,故女性QT 間期比男性長。 應(yīng)用喹諾酮類藥物的女性QT 間期延長發(fā)生率比男性高24%[36]。 隨著年齡的增長,心臟功能及結(jié)構(gòu)發(fā)生退行性變,心肌細(xì)胞膜的IKs及IKr通道數(shù)量減少,會導(dǎo)致QT 間期延長,使TdP 發(fā)生率升高。

4.3 電解質(zhì)紊亂和代謝紊亂

電解質(zhì)紊亂(低鉀、低鎂等)及代謝紊亂(肥胖、糖尿病等)患者應(yīng)用易致QT 間期延長的藥物時,容易引發(fā)TdP。 低鉀血癥和低鎂血癥可能通過影響心肌離子通道功能,增強IKr、IKs的抑制作用,加大心室復(fù)極的離散度,使TdP 及室顫的發(fā)生率升高。 糖尿病患者易發(fā)生微血管病變、心臟自主神經(jīng)病變、心肌病變(肥厚、纖維化)等,從而發(fā)生各種心律失常。肥胖通過全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及心臟形態(tài)代償性改變,進一步引起心肌纖維化[37],從而使心肌細(xì)胞離子通道功能發(fā)生障礙,引起QTc 延長。

4.4 肝腎功能損害

肝腎功能損害常見于肝硬化、慢性腎臟疾病、糖尿病腎病等患者。 當(dāng)肝腎功能受損時,藥物的代謝和排泄受到影響,從而影響血藥濃度,使不良反應(yīng)的發(fā)生率升高,引起QT 間期延長,甚至誘發(fā)TdP 及室顫。

4.5 基礎(chǔ)心臟病

心血管疾病,如心肌病、心肌缺血及梗死、心肌炎、心力衰竭等,將導(dǎo)致復(fù)極異常,表現(xiàn)為APD 延長、復(fù)極離散度增加、QT 間期延長。 此時,如使用可能引起QT 間期延長的藥物,則QT 間期延長更易發(fā)生,TdP 的發(fā)生風(fēng)險增高。

4.6 緩慢性心律失常

QT 間期存在心率依賴性:心率越慢,QT 間期一般越長。 在心動過緩、竇房阻滯、房室阻滯等緩慢性心律失?；颊咧?TdP 的發(fā)生率有所升高。

4.7 原有QTc 延長

在抗生素引發(fā)TdP 的病例中,患者用藥前QTc大多已處于正常高值或輕度延長(430 ～480 ms);在此基礎(chǔ)上應(yīng)用致QTc 延長的藥物,將造成QT 間期進一步延長,進而引發(fā)TdP[38]。

4.8 血藥濃度

IC50是指當(dāng)hERG(IKr)電流的50%被抑制時的藥物濃度。 IC50/Cmax＜10 或APD90 延長,或是＞10%的hERG 電流被抑制時的藥物濃度,都與有臨床意義的QTc 延長有關(guān),其中,Cmax是指達(dá)峰濃度,ADP90 是指動作電位復(fù)極90%時程。

5 小結(jié)

非抗心律失常藥物的致QTc 延長作用不容忽視。 臨床醫(yī)師應(yīng)充分認(rèn)識藥物引起心臟毒副作用的機制及相關(guān)易患因素,早期識別有預(yù)警價值的心電圖表現(xiàn),有助于及時預(yù)防、正確處理,避免誤治及不良后果。 在藥物臨床試驗中,也應(yīng)密切關(guān)注非抗心律失常新藥對QT/QTc 間期的影響,以提高藥物治療的安全性。