趙慧左 王躍兵

不明原因猝死(sudden unexplained death,SUD)是指從發(fā)病到死亡時(shí)間急驟,經(jīng)相關(guān)輔助檢查無法確定死因的死亡。 30%的成年人猝死是不明原因的,SUD 一直是學(xué)術(shù)界研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。 隨著分子遺傳學(xué)的發(fā)展,心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)患者的基因變異與猝死的關(guān)系逐漸得到揭示,遺傳性心律失常和遺傳性心肌病使SCD 發(fā)生的可能性增大[1],被認(rèn)為與SUD 高度相關(guān),近70%的猝死病例由SCD 引起[2]。 據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2021》估測(cè),中國(guó)每年有54.4 萬人發(fā)生SCD,相當(dāng)于每分鐘有1 人發(fā)生SCD,而搶救成功率不足1%,且發(fā)生率還在上升[3]。 國(guó)內(nèi)外學(xué)者從分子遺傳學(xué)、電生理學(xué)等多方面對(duì)SCD 發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)先天性的基因突變和后天的心臟功能負(fù)荷過重等原因能在一定程度上導(dǎo)致猝死性心律失常。2020 年亞太心律學(xué)會(huì)(APHRS)/美國(guó)心律學(xué)會(huì)(HRS)關(guān)于不明原因猝死者和心搏驟停幸存者及其家屬的專家共識(shí)指出,遺傳性心臟病的總患病率至少為0.2%,其對(duì)家庭和社區(qū)影響重大,早期調(diào)查和識(shí)別應(yīng)成為公共衛(wèi)生優(yōu)先事項(xiàng)[4]。

云南不明原因猝死(Yunnan sudden unexplained death,YNSUD)是指主要發(fā)生在滇中和滇西的部分貧困山區(qū),發(fā)病急,具有時(shí)間、空間和人群聚集性特征,無明顯前驅(qū)癥狀的SUD。 綜合前期研究結(jié)果,YNSUD 的病因被認(rèn)為是“多因一果”的復(fù)合病因模式。 根據(jù)存活者的臨床診斷、死者生前表現(xiàn)、病理解剖和顯著的SCD 發(fā)病特點(diǎn)(心電圖“U 波異?！?0.9%的檢出率,90%的猝死病例有心臟病理改變、心肌酶譜異常率較高)[5],目前認(rèn)為遺傳性心律失常和遺傳性心肌病可能是YNSUD 的病因之一。

1 遺傳性心律失常

遺傳性心律失常是由編碼離子通道或其相關(guān)蛋白的基因突變引起的,主要包含以下4 種疾病。這些罕見的疾病往往是年輕人SCD 的潛在病因[6]。

1.1 長(zhǎng)QT 綜合征

長(zhǎng)QT 綜合征(long QT syndrome,LQTS)是最早被發(fā)現(xiàn)的遺傳性心律失常之一,是基因突變引起的心肌離子通道紊亂。 心電圖顯示的QT 間期延長(zhǎng)和T 波改變,多發(fā)于交感神經(jīng)系統(tǒng)張力增加,如運(yùn)動(dòng)、興奮、驚恐等情形下。 LQTS 的臨床特征為復(fù)發(fā)性暈厥、癲癇甚至SCD[7],無明顯前驅(qū)癥狀,死亡率極高。 在約80%的LQTS 患者中能夠檢測(cè)到基因突變。 在中國(guó)西南地區(qū),33.7%SUD 患者有KCNQ1和KCNH2變異基因[8]。 目前已明確的LQTS 致病基因有20 個(gè)(KCNQ1、KCNH2、SCN5A、ANK2、KCNE1、KCXE2、KCNJ2、CACNAI、CAV3、SCX4B、AKA、SNTA1、KCXE3、KCXJ5、ALG10、CALM1、CALM2、CACXA1C、CAX9、KCNJ5),突變707 個(gè),其中KCNQ1、KCNH2、SCN5A基因突變約占基因診斷LQTS 患者的75%。在有暈厥和猝死史的LQTS 家系中,對(duì)生存者給予對(duì)癥治療可取得明顯療效,然而,仍有15% ～20%的LQTS 患者無法確定致病基因,提示存在尚未被發(fā)現(xiàn)的致病基因[9]。

1.2 短QT 綜合征

短QT 綜合征(short QT syndrome,SQTS)是一種以短QT 間期為特征的遺傳性高致死性心律失常。SQTS 可在靜息時(shí)發(fā)生,伴有暈厥、惡性心室不規(guī)則、心房顫動(dòng)、SCD 病史或器質(zhì)性心臟病家族史,無心臟結(jié)構(gòu)異常[10]。 不同病例之間存在顯著的臨床差異,大多數(shù)患者常規(guī)12 導(dǎo)聯(lián)心電圖出現(xiàn)連續(xù)QTc延長(zhǎng),卻無任何臨床癥狀[11]。 1993 年就有學(xué)者提出SQTS 與SCD 有關(guān)[12],直到2003 年3 個(gè)與SQTS相關(guān)的家系被報(bào)道[13],才引起全球相關(guān)領(lǐng)域?qū)W者的關(guān)注。 2022 年WALSH 等[14]利用基因管理框架重新評(píng)估了7 個(gè)SQTS 相關(guān)基因,發(fā)現(xiàn)KCNH2為確定的致病性基因,KCNQ1、KCNJ2、SLC4A3為可能的致病基因。

1.3 Brugada 綜合征

Brugada 綜合征(Brugada syndrome, BrS)是一種具有遺傳性和空間聚集性的心律失常,因多形性室性心動(dòng)過速或心室顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱室顫)而導(dǎo)致SCD。該病的特征是右束支阻滯,V1、V3導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高和T 波反轉(zhuǎn),高室顫風(fēng)險(xiǎn),一般無心臟結(jié)構(gòu)變化和臨床癥狀,多發(fā)生在青年男性[15],且常在迷走神經(jīng)興奮時(shí)發(fā)作。 1992 年BRUGADA 等[16]發(fā)表了有關(guān)BrS的首篇文章,科學(xué)解釋了部分東南亞青壯年睡眠中猝死的原因。 SINGH 等[17]研究發(fā)現(xiàn),在一些地區(qū),BrS 是中年男性死亡的主要原因,30%的BrS 患者以SCD 為首發(fā)癥狀,心臟結(jié)構(gòu)正常的SCD 患者中12% ～20%與BrS 相關(guān)。 經(jīng)統(tǒng)計(jì),目前有25 種突變基因與BrS 有關(guān),其中,SCN5A是BrS 的主要易感致病基因,占全部基因診斷患者的25%,SCN5A基因的293 個(gè)突變位點(diǎn)與BrS 相關(guān),其嚴(yán)重程度與突變位置有關(guān)[18]。 對(duì)于懷疑或明確診斷為BrS 的患者,應(yīng)盡快進(jìn)行基因檢測(cè)。

1.4 兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過速

兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia,CPVT)是一種高度致命的遺傳性心律失常,在運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)時(shí),可能會(huì)出現(xiàn)間斷性暈厥或心搏驟停。 心電圖常出現(xiàn)明顯的U 波,一般為雙向性和多形性室性心動(dòng)過速,多發(fā)于無器質(zhì)性心臟病且QTc正常的青少年。 RYR2 通道或CASQ2 蛋白功能異常導(dǎo)致舒張期肌質(zhì)網(wǎng)大量Ca2+外漏并進(jìn)入胞質(zhì),產(chǎn)生去極化的內(nèi)向電流,觸發(fā)延遲后除極活動(dòng),這是CPVT 發(fā)生心律失常的病理生理基礎(chǔ)[19]。 目前已發(fā)現(xiàn)RYR2基因突變位點(diǎn)100 多個(gè),新近發(fā)現(xiàn)的RYR2基因突變位點(diǎn)G3118R 與應(yīng)激性常染色體隱性遺傳性室顫和猝死有關(guān)[20]。 WALSH 等[14]在基因管理框架下對(duì)部分CPVT 有關(guān)基因重新進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果只得到了7 個(gè)確定的致病基因:RYR2、CALM1、CALM2、CALM3、CASQ2、TRDN、TECRL,建議臨床加強(qiáng)對(duì)可疑患者的檢測(cè)[16]。

2 遺傳性心肌病

遺傳性心肌病是一種由基因決定的心臟疾病,屬于心肌功能和結(jié)構(gòu)異常的異質(zhì)性疾病,會(huì)導(dǎo)致心律失常和猝死。 在所有心血管疾病中,心肌病的遺傳比例高達(dá)60%[21]。 常見與SUD 有關(guān)的心肌病主要有肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)、 擴(kuò) 張 型 心 肌 病(dilated cardiomyopathy,DCM)、致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC)和左心室心肌致密化不全(left ventricular noncompaction,LVNC)等[7]。

2.1 肥厚型心肌病

HCM 是運(yùn)動(dòng)員最常見的遺傳性心血管疾病,無明顯前驅(qū)癥狀。 SCD 是HCM 的主要死因,也是最嚴(yán)重、最難預(yù)料的并發(fā)癥,而攜帶HCM 有關(guān)突變基因者的后代有50%的概率可能遺傳到相同的基因變體。 對(duì)家族遺傳性HCM 患者進(jìn)行基因檢測(cè),結(jié)果顯示,約60%與HCM 有關(guān)的基因突變來自心肌纖維節(jié)相關(guān)編碼基因,包含MYH7、TPM、TNNT2、MYBCP3、MYL2、MYL3、ACTC1、TNNI3、MYH6、PRKAG2、MYOZ2、ACTN2等至少23 個(gè)致病基因突變,其中MYH7、MYBPC3、TNNT2及TNNI3是4 個(gè)最常見的突變基因[3]。 35% ～50% 的HCM 患者有MYH7基因突變,近200 個(gè)突變點(diǎn)位通過影響MYH7球狀頭端的三磷酸腺苷分解位點(diǎn)和肌動(dòng)蛋白的結(jié)合位點(diǎn),降低粗細(xì)肌絲的親和力,導(dǎo)致HCM[22-24],因此MYH7被稱為“惡性基因”[24]。MYBPC3是第一個(gè)與家族性HCM 相關(guān)的基因,20% ～25% 的HCM 由MYBPC3基因突變導(dǎo)致。 該突變包含90%以上的早期終止密碼子,并編碼截?cái)嗟牡鞍踪|(zhì)[22-23]。 心肌肌鈣蛋白T 基因(TNNT2)突變?cè)贖CM 患者中占5% ～15%,屬于可導(dǎo)致左心室擴(kuò)張并伴有不同程度心肌纖維化的錯(cuò)義突變,盡管其引起的HCM 癥狀較輕,但猝死風(fēng)險(xiǎn)較高,預(yù)后不理想[25]。 TNNI3 是肌鈣蛋白復(fù)合物的一個(gè)亞單位,沒有明顯的形態(tài)學(xué)特征[22,26]。 2022 年多個(gè)國(guó)際性心律學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的關(guān)于心臟疾病基因檢測(cè)現(xiàn)狀的專家共識(shí)指出,在同一家系中,HCM 發(fā)病年齡和疾病進(jìn)展存在較大的表型異質(zhì)性;基因檢測(cè)是發(fā)現(xiàn)HCM 潛在病例的最佳方式,對(duì)致病基因突變位點(diǎn)攜帶者及其未進(jìn)行基因檢測(cè)或基因檢測(cè)陰性的親屬,應(yīng)定期進(jìn)行篩查[27]。

2.2 擴(kuò)張型心肌病

DCM 是指在沒有異常負(fù)荷(高血壓、瓣膜病、冠狀動(dòng)脈疾病等)的條件下,存在的左心室或雙心室擴(kuò)張和收縮功能障礙。 DCM 患者存在左、右心不同程度的功能不全,預(yù)后極差,確診后的5 年生存率約50%,10 年生存率僅為25%;多數(shù)為散發(fā)病例,發(fā)病原因不明[28]。 40% ～60%的DCM 患者有基因突變或家族遺傳史,大多數(shù)家族性DCM 伴常染色體顯性遺傳,少部分為常染色體隱性遺傳。 2022 年多個(gè)國(guó)際性心律學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)布的關(guān)于心臟疾病基因檢測(cè)現(xiàn)狀的專家共識(shí)指出,約有100 個(gè)基因可能與DCM有關(guān),已明確的致病性基因有BAG3、DES、FLNC、LMNA、MYH7、PLN、RBM20、SCN5A、TNNC1、TNNT2、TTN、DSP、ACTC1、ACTN2、JPH2、NEXN、TNNI3、TPM1、VCL,其中以TTN的截短變異最為常見[27]。

2.3 致心律失常性右室心肌病

ARVC 是一類與橋粒蛋白編碼基因突變相關(guān),以右心室肌細(xì)胞逐漸被脂肪組織、纖維組織替代而繼發(fā)右心室功能障礙為主要病理特征的遺傳性心肌病,易導(dǎo)致心律失常和猝死[29]。 目前已證實(shí)ARVC 有15 個(gè)致病基因,其中5 個(gè)為橋粒蛋白基因(PKP2、DSP、DSG2、DSC2、JUP),10 個(gè)為非橋粒蛋白基因(RYR2、TMEM43、PLN、FLNC、DES、LMNA、TTN、CTNNA3、CDH2、TGFβ3)[29]。 近50%的ARVC患者具有一種或多種致病性橋粒,常見的致病突變基因?yàn)? 個(gè)橋粒蛋白基因。 王躍兵團(tuán)隊(duì)對(duì)云南省南澗縣、祥云縣、鶴慶縣等YNSUD 重點(diǎn)病區(qū)的猝死病例及其親屬、對(duì)照人群ARVC 進(jìn)行的研究,在大部分家庭中發(fā)現(xiàn)可遺傳突變基因,結(jié)果提示部分YNSUD 的發(fā)病可能與ARVC 橋粒蛋白基因突變有關(guān),病例親屬也存在ARVC 基因致病性突變的潛在健康風(fēng)險(xiǎn);臨床上對(duì)基因突變攜帶者應(yīng)進(jìn)一步診斷,囑其避免情緒激動(dòng)、過度運(yùn)動(dòng)及勞累,從而預(yù)防猝死[29-30]。

2.4 左心室心肌致密化不全

LVNC 是一種由非單一遺傳因素或獲得性因素造成的心肌病。 該病以兒童多見,主要是由編碼肌節(jié)、細(xì)胞骨架、離子通道和核膜等的基因發(fā)生變異所致,其具體的分子機(jī)制還未明確[31]。 LVNC 的特征是腔室尤其是左腔室中有很深的凹痕,以及較厚的梯形肌肉球;臨床可無癥狀,也可能發(fā)生心律失常、心搏驟停、血栓以及心源性死亡等[32]。 分子遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),LVNC 具有顯著的遺傳性,常見的遺傳形式有常染色體顯性遺傳和線粒體遺傳。 李紅燕等[33]通過全外顯子組測(cè)序,從3 個(gè)LVNC 家系中篩選出了14 個(gè)共同的可能致病基因:ABCC8、CACNA2D1、COL6A3、PAMD8、DCHS1、FAT1、MUC4、NEB、PCDH15、PDE4DIP、PRUNE2、TTN、USH2A、ZFHX4。 這些基因可能影響相應(yīng)的細(xì)胞功能,進(jìn)而擾亂心臟發(fā)育,導(dǎo)致心肌致密化不全的發(fā)生。

3 云南不明原因猝死與心臟性猝死基因突變的相關(guān)研究

截至2022 年,已報(bào)告了421 例YNSUD,專家學(xué)者們從經(jīng)濟(jì)、衛(wèi)生、氣候、腸道病毒、微量元素、野生蘑菇中毒等多方面進(jìn)行研究驗(yàn)證,均無法完全明確其具體的死因和機(jī)制[34]。 近年來,在有關(guān)致病性基因突變的大量研究及臨床輔助檢查中,研究者們發(fā)現(xiàn)了上千個(gè)基因突變位點(diǎn)可用來解釋部分YNSUD者的死因,而對(duì)這些致病基因的檢測(cè)為明確YNSUD的死因提供了科學(xué)依據(jù)。

3.1 遺傳性心律失常的基因突變

JIA 等[8]對(duì)83 例SUD 患者的KCNQ1、KCNH2和SCN5A基因4 個(gè)突變位點(diǎn)進(jìn)行了檢測(cè),發(fā)現(xiàn)多例有錯(cuò)義突變,其中KCNH2基因7 號(hào)外顯子c.1801G ＞A(p.G601S)雜合突變?yōu)橹虏⌒酝蛔兾稽c(diǎn),首次揭示了YNSUD 可能與LQTS 致病基因有關(guān)。 付華[35]對(duì)95 例YNSUD 病例進(jìn)行基因測(cè)序,篩查出30%的病例有錯(cuò)義突變,并對(duì)其中3 例(在24 h 內(nèi)相繼死亡的5 歲YNSUD 女童及其母親和尚健在的祖父)進(jìn)行家系全基因組測(cè)序,篩查出與SUD 相關(guān)的OBSCN、TTN基因突變位點(diǎn)5 個(gè)。 LI 等[36]也對(duì)此3例進(jìn)行了全基因組測(cè)序,分析了289 個(gè)與心臟病相關(guān)的基因,并篩選出7 個(gè)基因(HADH、NUP155、KCNE1L、AKAP9、PKD2、ASIC1、KCNH8)進(jìn)一步進(jìn)行功能驗(yàn)證和比較。 結(jié)果顯示,HADH、NUP155和AKAP9基因中的3 個(gè)錯(cuò)義突變?cè)谂捌淠赣H中均被測(cè)出,而在祖父中未被檢出,其余4 個(gè)錯(cuò)義突變?cè)谀赣H中被測(cè)出而祖父中沒有;母女?dāng)y帶但在病區(qū)人群和尚健在的祖父中未檢測(cè)到的HADH和NUP155雜合突變預(yù)測(cè)結(jié)果為有害。 WEI 等[37]通過基因測(cè)序、超聲和心電圖等檢測(cè)手段,對(duì)14 個(gè)有SUD 史的家系中的25 名受檢者進(jìn)行檢查,發(fā)現(xiàn)7 個(gè)病理性心臟疾病相關(guān)基因的單核苷酸變異可能與SUD 相關(guān)。 劉凱[28]對(duì)3 例青壯年猝死綜合征病例進(jìn)行全外顯子測(cè)序,發(fā)現(xiàn)3 例患者分別攜帶TTN、CACNB2、SCN5A、KCNH2基 因 突 變 位 點(diǎn),TTNV23610I、TTN-P1698L、TTN-124875T、TTN-R14571H、TTN-R24762H、CACNB2-S502L、SCN5A-R11930 的致病性預(yù)測(cè)結(jié)果為致病性基因突變。 同時(shí),該研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)4 個(gè)YNSUD 高發(fā)村的112 名村民進(jìn)行基因測(cè)序、心電圖和心臟彩超檢查,發(fā)現(xiàn)有82 例(73.2%)攜帶YNSUD 易感致病基因IRX4-Y77C,在這82 例中有33 例(40.2%)有不同程度的心電改變、心臟瓣膜反流、心室增寬及房間隔缺損等異常。上述研究表明,致猝死性心律失常的基因突變可能與部分YNSUD 有關(guān)。

3.2 遺傳性心肌病的基因突變

王躍兵等[29]對(duì)云南省西部南澗縣的YNSUD 病例親屬和對(duì)照村民進(jìn)行了ARVC 橋粒蛋白基因突變檢測(cè),發(fā)現(xiàn)病例親屬7 人中有5 人攜帶DSP基因c.2862C ＞T、c.7122 C ＞T 雜合同義突變和DSC2基因c.2326A ＞G 雜合錯(cuò)義突變。 此外,他們還調(diào)查了4個(gè)家庭中共7 例YNSUD 患者及其親屬,發(fā)現(xiàn)全部檢測(cè)出了DSP基因突變,其中PKP2、DSC2、DSG2和JUP基因突變各1 例,同一人同時(shí)攜帶1 ～3 個(gè)基因突變位點(diǎn),而這些突變?cè)趯?duì)照人群中均未發(fā)現(xiàn)。 馬琳等[29]對(duì)云南省西北部鶴慶縣的YNSUD 病例及其親屬的39 份血樣進(jìn)行檢測(cè),共檢出26 個(gè)基因突變位點(diǎn),DSP、DSG2、PKP2、JUP、DSC2基因分別有13、5、3、3、2 個(gè)位點(diǎn)發(fā)生突變,受檢的突變基因攜帶者均為復(fù)合基因突變攜帶者,同一人同時(shí)攜帶3 ～9 個(gè)基因突變位點(diǎn),其中5 人共同攜帶DSP基因3 號(hào)外顯子c.372G ＞A 雜合同義突變。 同年,馬琳等[38]還對(duì)云南省中部祥云縣的YNSUD 病區(qū)相關(guān)人群進(jìn)行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)猝死病例和同發(fā)病例攜帶JUP、DSP、DSG2基因突變位點(diǎn),病例親屬中發(fā)生PKP2、JUP、DSP、DSG2、DSC2基因突變的分別有2、14、16、15、4 例,同一人同時(shí)攜帶多個(gè)突變基因,且攜帶突變基因的病例親屬都是復(fù)合突變基因攜帶者,該研究中患者親屬均有DSG2基因14 號(hào)外顯子c.2318G ＞A 突變。 劉凱[28]研究顯示,病區(qū)組中DSG2基因14 號(hào)外顯子c.2318G ＞A 突變的等位基因頻率和基因型頻率都高于對(duì)照組。 程雪等[39]選取了云南省祿豐市、騰沖市、大姚縣、寧蒗縣的YNSUD 病例及其親屬進(jìn)行基因檢測(cè),檢出對(duì)照人群中未發(fā)現(xiàn)的17 個(gè)突變位點(diǎn),其中DSP、DSC2、DSC2、PKP2、JUP基因突變分別有6、5、4、1、1 例;該研究中,有一個(gè)家庭中的4 例YNSUD 病例均攜帶DSP基因24 號(hào)外顯子c.8472G ＞C 純合同義突變,而馬琳等[30]研究的云南省鶴慶縣YNSUD 病例及其一、二、三級(jí)親屬也攜帶該突變位點(diǎn)。

本課題組已對(duì)云南省不同病區(qū)的11 例YNSUD病例、1 例同發(fā)病例、128 例親屬和60 位對(duì)照人群進(jìn)行了ARVC 的5 個(gè)橋粒蛋白基因的97 個(gè)外顯子位點(diǎn)突變檢測(cè),結(jié)果發(fā)現(xiàn),在YNSUD 病例及其親屬中可檢測(cè)到對(duì)照人群中未檢出的36 個(gè)外顯子的52 個(gè)突變位點(diǎn)(DSP21 個(gè)、DSG210 個(gè)、PKP28 個(gè)、DSC28 個(gè)、JUP5 個(gè)),攜帶突變位點(diǎn)的病例及親屬都同時(shí)攜帶多個(gè)突變位點(diǎn);猝死病例單獨(dú)攜帶6 個(gè),同發(fā)病例單獨(dú)攜帶2 個(gè),病例親屬單獨(dú)攜帶35 個(gè),病例與親屬共同攜帶5 個(gè),猝死病例與同發(fā)病例共同攜帶2 個(gè),猝死病例、親屬和同發(fā)病例共同攜帶2 個(gè),突變發(fā)生率高達(dá)37.11%(36/97);DSC2基因15 外顯子c.2368G ＞-、c.2370A ＞-純合缺失突變?yōu)橹虏⌒酝蛔儭?親屬及病區(qū)村民心電圖異常發(fā)生率較對(duì)照村民更高,根據(jù)心電圖“U 波異?！?0.9%的檢出率、90%的猝死病例有心臟病理改變,推測(cè)ARVC可能是部分云南猝死病例發(fā)病的遺傳背景因素[30]。因此,目前應(yīng)對(duì)遺傳性心肌病進(jìn)行更深層次的研究,從而進(jìn)一步明確其致病機(jī)制及其與YNSUD 病因的關(guān)聯(lián)。

4 小結(jié)與展望

YNSUD 的病因可能是遺傳性心肌病、遺傳性心律失常和毒溝褶菌中毒等“多因一果”的復(fù)合病因模式。 隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的深入應(yīng)用及拓展,對(duì)各亞型致病基因變異進(jìn)行致病性、變異性、高風(fēng)險(xiǎn)因素及發(fā)生機(jī)制的深入研究,并開展YNSUD 與致猝死性心臟基因變異關(guān)聯(lián)性的研究,不僅能夠增進(jìn)對(duì)該病發(fā)病特點(diǎn)、病因、防治方法的了解,而且對(duì)散發(fā)性猝死的病因研究也有很大的推動(dòng)作用。 這對(duì)提高對(duì)云南不明原因聚集性或散發(fā)性猝死病例的調(diào)查研究能力,推動(dòng)疾控、臨床等多層次以及醫(yī)院、高校、科研院所等多部門的聯(lián)合攻關(guān),具有十分重要的意義。