陳 堃 王宗華 羅 羽

中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)護(hù)理學(xué)院，重慶 400038

我國是腦卒中發(fā)病率最高的國家之一[1]，卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）作為腦卒中后常見的情感障礙類并發(fā)癥之一，因近年來發(fā)病率不斷上升受到廣泛關(guān)注[2]。目前大多數(shù)PSD 患者采用藥物治療，但藥物安全及療效的不確定往往造成患者病情遷延，影響生活質(zhì)量[3]。目前，越來越多的學(xué)者證實(shí)腦卒中后長期臥床導(dǎo)致胃腸功能紊亂與PSD 有著密切的關(guān)聯(lián)[4]，干預(yù)腸道微生物群，可能降低PSD 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度[5]。因此，本文嘗試探討大腦、腸道、微生物與腦卒中及PSD 之間的相互作用與最新進(jìn)展，希望能為PSD 患者的預(yù)防及臨床治療提供新思路。

1 腸道-大腦-微生物群軸（gut-brain-microbiota axis，GBMAx）

腸道和大腦之間存在雙向交流和相互作用已經(jīng)成為廣泛共識，其中腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）是最重要的雙向調(diào)節(jié)通道，研究人員稱為腸-腦軸（gut-brain axis，GBA），也叫作腦-腸軸[6]。其中腦和腸道中的每個(gè)組成部分各自獨(dú)立又相互影響，大腦至腸道的通信網(wǎng)絡(luò)主要由迷走神經(jīng)支持，能夠?qū)NS 起到支配作用，對胃腸道功能影響至關(guān)重要。從腸道至大腦的通信網(wǎng)絡(luò)由眾多因素組成，如腸道脂多糖、神經(jīng)肽、細(xì)胞因子及蛋白質(zhì)等影響神經(jīng)、免疫、代謝及內(nèi)分泌系統(tǒng)[5]。腸道健康通過腸道屏障功能和外周神經(jīng)元活動(dòng)的生理效應(yīng)影響CNS[7]。由此可見大腦的結(jié)構(gòu)和功能可以由腸道調(diào)節(jié)，相反大腦亦能調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境和微生物群組成。

新出現(xiàn)的證據(jù)表明腸道微生物群對GBA 有顯著調(diào)節(jié)作用[6]，微生物群是一個(gè)相對獨(dú)立和可變的組成部分，可以通過多種不同途徑影響CNS，并且可能在自閉、焦慮、抑郁、慢性疼痛、帕金森病、阿爾茨海默病等一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病中起到關(guān)鍵作用。Kleiman 等[8]研究顯示腸道內(nèi)微生物菌群既有可能參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生，又能影響病情的發(fā)展與預(yù)后。另一項(xiàng)研究將重點(diǎn)放在腦損傷后迷走神經(jīng)通路上，發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)突觸與ENS 相連，形成鏈接腸道與大腦信息通路，腸道內(nèi)微生物菌群通過產(chǎn)生氨、乳酸等神經(jīng)毒性產(chǎn)物由此通路影響CNS，進(jìn)而改變應(yīng)激反應(yīng)、睡眠結(jié)構(gòu)與大腦功能認(rèn)知[9]。隨著GBMAx 獨(dú)特的調(diào)節(jié)作用被證實(shí)，腸道菌群治療腦卒中后各類后遺癥的潛力被不斷挖掘，成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。

2 抑郁與GBMAx 的相關(guān)性研究

抑郁癥是比較常見的精神障礙類疾病，抑郁情緒普遍存在日常生活與工作當(dāng)中[10]，如壓力過大與認(rèn)知行為偏差等，越來越多的研究證實(shí)腸道菌群功能失調(diào)與抑郁狀態(tài)發(fā)病的機(jī)制及預(yù)后結(jié)局有密切關(guān)聯(lián)。

2.1 壓力與腸道菌群

心理壓力的擾動(dòng)可以破壞腸道微生物菌群提供的自然屏障防御環(huán)境，最早由Tannock 等[11]研究發(fā)現(xiàn)小鼠生活環(huán)境越差，腸道中乳酸桿菌的數(shù)量越低，此外研究人員還發(fā)現(xiàn)抑郁行為表現(xiàn)越重的獼猴，其腸道內(nèi)培養(yǎng)出乳酸桿菌的數(shù)量同樣越低。蔣藍(lán)萍[12]研究了不同壓力應(yīng)激相應(yīng)的小鼠與腸道菌群特征的對照研究，其中抗壓組小鼠腸道內(nèi)菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生顯著變化，包括羅斯氏菌屬、葡萄球菌屬的豐度值顯著下降，理研菌屬豐度值顯著上升且腸道內(nèi)菌群的多樣性同樣顯著下降，而進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示聯(lián)合藥物通過改變腸道菌群特征可以顯著增強(qiáng)小鼠的抗壓行為，而摘除掉抗壓組小鼠腹腔神經(jīng)節(jié)后，小鼠的焦慮水平明顯下降。以上結(jié)果表明了壓力應(yīng)激相關(guān)行為反應(yīng)與GBMAx 的雙向調(diào)控密切關(guān)聯(lián)，而腸道內(nèi)微生物菌群又起到關(guān)鍵的干預(yù)作用，有望成為臨床應(yīng)激心理調(diào)控的靶點(diǎn)。

2.2 認(rèn)知行為與腸道菌群

腸道微生物的變化不僅對心理及生理產(chǎn)生影響，還與認(rèn)知行為有關(guān)聯(lián)[6]。Bruce-keller 等[13]將高脂飲食小鼠的糞菌移植到無菌小鼠腸道內(nèi)，結(jié)果顯示高質(zhì)飲食小鼠糞便中的微生物群破壞了無菌小鼠腸道屏障功能，增加循環(huán)的內(nèi)毒素，并且增加神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)輕微炎癥并且擾亂腦血管的平衡，從行為上則體現(xiàn)出探索行為的減少與刻板行為增加等情況。另一項(xiàng)研究將45 名健康志愿者隨機(jī)接受益生菌與安慰劑進(jìn)行為期3 周的比照，結(jié)果表明益生菌的攝入能夠降低唾液中皮質(zhì)醇含量并且減弱負(fù)面信息所引發(fā)的皮層激活，對神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)有顯著影響[14]。以上研究證實(shí)腸道微生物群與情緒、行為、認(rèn)知等有明顯的相關(guān)性，改變腸道內(nèi)微生物群分布使重新塑造認(rèn)知水平與行為模式成為可能，相信也會為臨床相關(guān)疾病的治療提供更加廣闊的思路。

2.3 抑郁狀態(tài)與腸道微生物群

隨著抑郁、焦慮等負(fù)性情緒與腸道微生物之間的關(guān)聯(lián)被發(fā)現(xiàn)，隨之涌現(xiàn)出各種以補(bǔ)充益生菌治療抑郁狀態(tài)的方法。Abildgaard 等[15]研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)應(yīng)用5 周益生菌輔助治療的雄性Sprague-Dawley 大鼠，能夠有效緩解抑郁狀態(tài)并且改善認(rèn)知。另有研究發(fā)現(xiàn)黏膜乳桿菌和長雙歧桿菌減輕固定應(yīng)激引起的焦慮、抑郁癥狀[16]。Liu 等[17]在研究中發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥患者后壁菌群門水平較低，而擬桿菌門水平反而升高，并且短鏈脂肪酸生成豐度減少，而且無論患者是否服用抗抑郁藥物，腸道微生物菌群分類變化的高低與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度有顯著關(guān)聯(lián)。可見腸道菌群作為GBMAx 中心點(diǎn)，正在逐步成為包括抑郁在內(nèi)的各類腦卒中后遺癥當(dāng)中的重要靶點(diǎn)。

3 GBMAx 與PSD 的相關(guān)性研究

PSD 是腦卒中常見的情感障礙類并發(fā)癥之一[2]，正因?yàn)榻陙戆l(fā)病率不斷上升受到明顯關(guān)注，雖然病因尚不明確，但已經(jīng)提出從大腦化學(xué)失衡到疾病、炎癥和壓力等神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的可能性[18]。而腸道微生物群可能通過應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌、自主和免疫途徑，在治療和預(yù)防PSD 中發(fā)揮積極重要的作用。

3.1 PSD 與腸壁屏障功能

臨床試驗(yàn)表明，腦卒中患者應(yīng)激狀態(tài)下腸黏膜先受累，致使腸壁屏障受損，進(jìn)而腸道微生物群易位[19]。當(dāng)缺血性腦卒中發(fā)病后，有≥50%患者可出現(xiàn)消化系統(tǒng)并發(fā)癥，包括腸道上皮壞死與脫落、腸道屏障破壞、腸道上皮通透性增加等病理改變以及消化道出血、便秘、失禁及吞咽功能障礙等臨床癥狀[20]。Tascilar 等[21]研究發(fā)現(xiàn)了卒中后認(rèn)知功能障礙的患者早在腦卒中前就已經(jīng)出現(xiàn)腸道屏蔽的損傷與破壞致使腸道內(nèi)微生物群通過血液及其他臟器，隨后誘發(fā)機(jī)體一系列炎癥反應(yīng)與免疫激活?？梢娫诓±頎顟B(tài)下，患者血腦屏障通透性改變，各類炎癥因子進(jìn)入CNS，將炎癥信號傳遞到中樞，進(jìn)而影響大腦功能加快抑郁癥狀發(fā)生。

3.2 PSD 與腸道微生物區(qū)系結(jié)構(gòu)

在病理狀態(tài)下PSD 患者與健康人群腸道微生物區(qū)系結(jié)構(gòu)上也有很大差異。Aizawa 等[22]發(fā)現(xiàn)PSD 患者中乳酸桿菌、雙歧桿菌、后壁菌的菌群數(shù)量較健康人群水平明顯降低，而在變形菌、放射菌、擬桿菌等菌群數(shù)量在PSD 患者的腸道中比例有明顯提高。Xu 等[23]臨床研究中發(fā)現(xiàn)急性缺血性腦卒中患者腸道內(nèi)雙歧桿菌屬、巨型單胞菌屬、布魯菌屬、霍爾德曼菌屬及梭狀芽孢桿菌屬豐度值顯著增加，而甘油三酯和同型半胱氨酸含量同樣明顯增加。從以上研究不難得出，腦卒中患者腸道內(nèi)有害菌群數(shù)量高于有益菌群，這種區(qū)系結(jié)構(gòu)的紊亂有可能是腦卒中后眾多并發(fā)癥的誘發(fā)因素之一。

3.3 PSD 與腸道微生物群多樣性

除腸道微生物區(qū)系結(jié)構(gòu)的差異外，其菌群的多樣性同樣有明顯改變。Singh 等[24]臨床研究中發(fā)現(xiàn)，重型腦卒中患者發(fā)病后第3 天，其腸道內(nèi)的后壁菌門、防線菌門、擬桿菌門中特定的菌屬豐度降低，其腸道菌群的多樣性顯著降低，結(jié)構(gòu)明顯紊亂。陳歡等[25]研究顯示卒中后認(rèn)知功能障礙程度與患者糞便中主要短鏈脂肪酸含量高低呈負(fù)相關(guān)，腸道內(nèi)菌群多樣性也會發(fā)生顯著變化，其中疣微菌門、廣古菌門、互養(yǎng)菌門的相對豐度下降，而梭桿菌門豐度相對增加，卒中后認(rèn)知功能障礙程度與梭桿菌門豐度呈正相關(guān)。所以腸道微生物群的多樣性降低同樣與PSD 有密切關(guān)聯(lián)。

3.4 GBMAx 的干預(yù)PSD 治療

PSD 可引起腸道菌群失調(diào)從而產(chǎn)生一系列腸道損傷病影響CNS，加重患者病情。以此眾多學(xué)者嘗試通過恢復(fù)腸道內(nèi)正常微生物群來治療由PSD 引起的腸道損傷。例如糞便微生物區(qū)系移植已經(jīng)探索應(yīng)用于抑郁、焦慮等腦卒中后常見后遺癥的治療當(dāng)中[26]。另有研究發(fā)現(xiàn)乳桿菌和雙歧桿菌輔助治療可以激活抑郁小鼠免疫系統(tǒng)響應(yīng)，提高對病原體定植的抵抗力，可與傳統(tǒng)抗抑郁藥物療效相近[16]。可見腸道菌群作為GBMAx 的中心點(diǎn)，已經(jīng)成為包括抑郁在內(nèi)的各類腦卒中后遺癥當(dāng)中的重要靶點(diǎn)。

4 GBMAx 治療PSD 的可能機(jī)制

諸多研究證明腸道內(nèi)微生物菌群能夠參與免疫調(diào)節(jié)途徑、神經(jīng)內(nèi)分泌通路及迷走神經(jīng)的途徑影響大腦功能[16]。目前，隨著腸道特定菌群與抑郁的相關(guān)性被逐步發(fā)現(xiàn)，GBMAx 對PSD 的作用機(jī)制可能有以下4 個(gè)方面。

4.1 下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA）軸功能改善

HPA 軸功能失調(diào)是目前眾多學(xué)者公認(rèn)的抑郁發(fā)病機(jī)制之一[27-29]。當(dāng)HPA 軸功能亢進(jìn)時(shí)，隨之伴隨焦慮、抑郁等一系列精神類疾病癥狀[27]。而既往研究表明，機(jī)體長期受到壓力過度作用時(shí)會破壞抗菌肽與黏液素共同形成屏障的完整性，以致腸道內(nèi)微生物菌群紊亂，進(jìn)一步使HPA 軸功能亢進(jìn)，引發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌功能一系列障礙，從而加重抑郁癥狀。此過程可通過補(bǔ)充腸道內(nèi)益生菌而促使HPA 軸功能恢復(fù)正常，達(dá)到減輕抑郁癥狀的效果[28]。從現(xiàn)有研究看，已知普雷沃氏菌屬和葡萄球菌屬及毛螺菌屬與HPA 軸功能活性有明確關(guān)聯(lián)，可以為單純抑郁甚至PSD 的治療和早期診斷提供有力的科學(xué)依據(jù)與研究方向。

4.2 減輕炎癥免疫反應(yīng)

慢性的低度炎癥反應(yīng)能引起機(jī)體改變，通過降低5 羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平以及增加喹啉酸的水平以誘發(fā)抑郁[30]，證實(shí)了炎癥反應(yīng)參與并貫穿抑郁狀態(tài)的病理及生理過程，Wong 等[31]表明炎癥小體的激活促使caspase-1 成熟和白介素-1β 的激活，這兩種促炎細(xì)胞因子參與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性并且與重度抑郁明顯相關(guān)，此外發(fā)現(xiàn)平衡腸道微生物群以減輕炎癥反應(yīng)后，C57BL/6 小鼠的抑郁和焦慮行為得以改善。以上說明腸胃微生物-炎癥小體-大腦之間存在明確調(diào)節(jié)與應(yīng)激關(guān)系，為腸道微生物群-炎癥小體-大腦軸建立理論基礎(chǔ)，為PSD 的治療與護(hù)理提供新方向。

4.3 調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

目前在抑郁發(fā)病機(jī)制當(dāng)中，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能耗竭是被廣泛認(rèn)可的生物學(xué)機(jī)制。如去甲腎上腺素、多巴胺、5-HT 水平的降低會誘發(fā)情緒、認(rèn)知功能與行為等癥狀[32]。Sun 等[33]發(fā)現(xiàn)經(jīng)丁酸梭菌屬治療后顯著改善慢性輕度不可預(yù)知應(yīng)激小鼠誘發(fā)的抑郁癥狀行為，同時(shí)該菌屬治療顯著增加5-HT 水平，Liu 等[34]同樣發(fā)現(xiàn)注射植物乳桿菌PS128 后的小鼠，可以增加紋狀體中的血清素以及多巴胺水平，產(chǎn)生明顯的抗抑郁效果。以上結(jié)果表明腸道內(nèi)微生物群能夠調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)從而達(dá)到治療抑郁的作用。

4.4 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

臨床研究發(fā)現(xiàn)重度抑郁患者的前額葉及海馬皮層當(dāng)中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平明顯降低[35]。有學(xué)者使用干酪乳桿菌治療慢性輕度不可預(yù)知應(yīng)激誘導(dǎo)抑郁大鼠模型，發(fā)現(xiàn)其可以介導(dǎo)BDNF 及其酪氨酸激酶受體B，調(diào)解BDNF-酪氨酸激酶受體B 信號以達(dá)到緩解抑郁行為[36]。另一項(xiàng)類似的研究將嬰兒菌株CCFM687 應(yīng)用在慢性應(yīng)激性抑郁小鼠治療中，改善了小鼠腸道內(nèi)微生物群分布及功能失調(diào)，其可能的機(jī)制是該菌株能夠增加大腦前額葉皮質(zhì)BDNF 水平與5-HT 的合成，從而減輕HPA 軸的過度激活，達(dá)到預(yù)防慢性應(yīng)激反應(yīng)引起的抑郁發(fā)生[37]。諸多研究結(jié)果表明，腸道菌群可以參與BDNF 水平調(diào)節(jié)從而間接達(dá)到抗抑郁效果。

5 展望

PSD 在全世界范圍內(nèi)是一種不容忽視的公共衛(wèi)生問題，可能會給患者帶來長期毀滅性的嚴(yán)重后果，其中包括身體損傷、認(rèn)知功能降低、情感精神障礙，甚至自殘、自殺等行為。因腸道微生物群對GBA 獨(dú)特的調(diào)節(jié)作用，使腸道菌群有望成為治療PSD 的新靶點(diǎn)，即通過靶向調(diào)節(jié)腸道微生物區(qū)系使GBA 形成正負(fù)反饋機(jī)制讓患者獲得神經(jīng)及腸道保護(hù)益處。但目前大部分結(jié)論仍局限在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，對于功能性抑郁研究較多，PSD 研究較少，應(yīng)用于臨床服務(wù)患者仍舊任重道遠(yuǎn)，更多的科學(xué)問題有待探討與解決。但通過GBMAx 與腦卒中后各類后遺癥的相關(guān)性，打開了預(yù)防PSD 發(fā)生、早期確診、改善癥狀、良好結(jié)局的新途徑，為家庭及社會減輕負(fù)擔(dān)，為臨床治療與疾病預(yù)防提供更加廣闊的思路。