南云鑫 張 磊 陳洪煬 蘇 菲 萬冬桂

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029

乳腺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，化療是其主要治療手段之一。近年來，關(guān)于抗腫瘤藥物眼毒性的報道逐漸增多[1-4]，主要包括對眼表及眼附屬器的損傷，如出現(xiàn)干眼、溢淚、糜爛性結(jié)膜炎等，乳腺癌常用藥物如紫杉醇、順鉑、環(huán)磷酰胺等都可導(dǎo)致眼損害[5]。研究顯示[6]，干眼在乳腺癌化療患者中發(fā)生率為38.18%，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至阻礙治療進(jìn)程，全身化療可對眼表的神經(jīng)、細(xì)胞產(chǎn)生毒性，使淚腺和副淚腺的淚液分泌減少，從而出現(xiàn)干澀感[7-8]。目前，乳腺癌化療相關(guān)干眼的西醫(yī)治療尚無相關(guān)報道及指南推薦，通常采用暫?；熂皩ΠY處理。而研究表明[8]，中醫(yī)藥治療能顯著延長干眼患者淚膜破裂時間和增加淚液流量，在治療干眼方面有一定效果。且多從肝腎陰虛著手治療[9]。李佩文教授是中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科首席專家，第三、四批全國名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，從事乳腺癌及其化療不良反應(yīng)中醫(yī)藥防治工作50 余年，臨床經(jīng)驗豐富[10-11]。本文主要介紹李教授在治療乳腺癌化療相關(guān)干眼方面的獨(dú)特見解，現(xiàn)將其經(jīng)驗總結(jié)如下。

1 “玄府閉塞”理論淵源

玄府，起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，且有不同的含義與作用，“所謂玄府者，汗空也”，“汗孔”即玄府，“腠理閉塞，玄府不通，衛(wèi)氣不得泄越，故外熱”，“腠理”即玄府，“陽氣者，一日而主外……日西而陽氣已虛，氣門乃閉”，玄府則指“氣門”，“開鬼門，潔凈府”，“鬼門”即是玄府，然，無論“汗孔、腠理、氣門、鬼門”皆為狹義之玄府，金代劉完素在繼承前人認(rèn)識基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)展，提出“然玄府者，無物不有，人之臟腑、皮毛、肌肉、筋膜、骨髓、爪牙，至于世之萬物，盡皆有之，乃氣出入升降之道路門戶也”“……玄府閉密，而致氣液、血脈、榮衛(wèi)、精神，不能升降出入故也”。其認(rèn)為，玄府“無物不有”，廣泛存在于人體的臟腑、組織中，是津液、氣血、榮衛(wèi)、氣機(jī)升降出入的通路[12-13]，闡述了玄府存在的廣泛性與結(jié)構(gòu)的微觀性，并以升降出入為主要運(yùn)動形式，更是提出目疾與玄府郁閉密切相關(guān)[14]，“人之眼、耳、鼻、舌、身、意、神識，能為用者，皆由升降出入之通利也，有所閉塞者，不能為用也”，為玄府論治眼疾奠定了理論基礎(chǔ)，目需五臟六腑精氣滋養(yǎng)，玄府通利，則氣血津液運(yùn)輸有道，臟腑精華乃可上歸于目；玄府閉塞，則氣血津液無以升運(yùn)出入，目失所養(yǎng)。乳腺癌化療性干眼屬中醫(yī)“白澀”“神水將枯”等范疇，常表現(xiàn)為眼疲勞感、干澀感等癥狀，《諸病源候論》云：“液竭者目澀?！备裳壑l(fā)生與淚液分泌不足密切相關(guān)，淚液亦屬津液，“玄府者，出津液也”，玄府不暢，則津液的運(yùn)行、輸布、排泄有礙，故干澀病生。

2 玄府閉塞，干眼病生

李教授認(rèn)為，乳腺癌患者化療相關(guān)干眼的發(fā)生其病位在玄府，玄府閉塞為其基本病機(jī)，究其閉塞之因，不外乎“內(nèi)”“外”合邪、“虛”“實”兩端，李教授將其歸納總結(jié)為肝失疏泄，氣郁玄府；肝腎不足，玄府失養(yǎng)；濕熱、痰凝、瘀血暗生，玄府壅滯；藥毒外襲，邪傷玄府，肝在乳腺癌化療干眼發(fā)病中占有重要地位。

2.1 肝失疏泄，氣郁玄府

李教授認(rèn)為，玄府的通利關(guān)鍵在于肝經(jīng)玄府的通暢。眼睛正常功能的發(fā)揮，雖需要五臟功能的協(xié)調(diào)與配合，但與肝臟關(guān)系最為密切，“肝開竅于目”，且淚液的生成與排泄亦與肝密切相關(guān)，“五臟化液，心為汗，肺為涕，肝為淚，脾為涎，腎為唾，是謂五液”，現(xiàn)代研究更是在傳統(tǒng)中醫(yī)理論基礎(chǔ)上提出“肝-眼生物軸”[15]，從經(jīng)絡(luò)言，足厥陰肝經(jīng)“連目系，上出額，與督脈會于顛”；從功能言，肝藏血，主疏泄，氣機(jī)暢達(dá)，玄府開闔有度，則水液運(yùn)輸無礙，血與津液方可營養(yǎng)目精，若肝失疏泄，全身氣機(jī)失于調(diào)達(dá)，氣血津液無以升降出入，則玄府郁閉，目失所養(yǎng)。而肝郁氣滯同樣是乳腺癌發(fā)生的內(nèi)在原因，情志在肝，女性情緒易于波動，“五臟之病，肝氣居多，而婦人尤甚”，加之現(xiàn)代環(huán)境競爭、壓力的存在，機(jī)體長期處于不良情緒中，當(dāng)無法通過自身進(jìn)行調(diào)節(jié)，則會暗生伏邪藏于人體，從而氣血陰陽失衡，百病叢生，肝失疏泄的基本病機(jī)在乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展中始終存在[16-17]。故李教授認(rèn)為，肝失疏泄，氣郁玄府，是乳腺癌化療性干眼發(fā)生的關(guān)鍵。

2.2 肝腎不足，玄府失養(yǎng)

乳腺癌多見于絕經(jīng)期前后的女性，李教授認(rèn)為此時期女性多以肝腎虧虛為本，《素問》云：“諸澀枯涸，干勁皴揭，皆屬于燥?！备文I虧虛，陰液不足或肝郁氣滯日久，積久化熱傷陰，玄府失于濡潤，則干眼病生。肝腎陰虛在干眼的發(fā)病中占有重要地位，經(jīng)數(shù)據(jù)挖掘古今中醫(yī)治療干眼的用藥規(guī)律后發(fā)現(xiàn)[18]，補(bǔ)陰藥的使用頻次最多，且以證型進(jìn)行統(tǒng)計分類[9]，以肝腎陰虛證最為多見。

2.3 濕熱、痰凝、瘀血暗生，玄府壅滯

李教授認(rèn)為，乳腺癌患者肝郁日久，則變證叢生，“氣郁而生濕，濕滯而生熱，熱郁而生痰，痰滯而血不行”[19]，濕熱、痰凝、瘀血暗生，則玄府壅滯，失于通暢。正如《審視瑤函》云，干眼此病“乃氣分隱伏之火，脾肺絡(luò)濕熱，秋天多患此”，其認(rèn)為病位在脾肺，乃濕熱困阻本病方生；而痰引起的病證較為廣泛，“百病多由痰作祟”，且經(jīng)梅杰[20]體質(zhì)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，以南京地區(qū)為例，干眼患者以痰濕質(zhì)為多，亦表明痰濕是導(dǎo)致干眼發(fā)生的重要原因；乳腺癌患者氣機(jī)阻滯日久，“久病多瘀”，氣為血之帥，氣不行則血不暢，血瘀玄府，閉塞不通，目睛失養(yǎng)，干澀不適。故李教授認(rèn)為，濕熱、痰凝、瘀血病理因素，在化療相關(guān)干眼發(fā)病中亦尤為重要。

2.4 藥毒外襲，邪傷玄府

李教授基于“邪不能獨(dú)傷人”理論指出，乳腺癌化療性干眼的發(fā)生是內(nèi)外合邪的共同作用。乳腺癌患者本已存在肝腎陰虧，肝郁氣滯的病理基礎(chǔ)，且多種病理因素暗生，臟腑氣血陰陽失衡日久，又恰逢“藥毒”外襲，邪傷玄府，內(nèi)外合因，則玄府閉塞。故李教授基于乳腺癌化療性干眼的臨床特征及特殊治療階段，提出其“虛”在于陰虛，其“實”在于氣郁，又外逢“藥邪”，內(nèi)外合因，共致玄府閉塞，從而津液的運(yùn)行、輸布、排泄有礙，目失所養(yǎng)。而玄府為病，以通利為用，維持其功能的發(fā)揮，有賴于氣的推動，津液的濡養(yǎng)和滋潤，故其治療當(dāng)“開通玄府”，亦當(dāng)“濡養(yǎng)玄府”，且應(yīng)考慮化療藥物“藥邪”因素，以風(fēng)藥“清透玄府”，并當(dāng)根據(jù)相應(yīng)病理因素，隨癥而治。

3 辨病辨證相結(jié)合，疏通玄府為法則

3.1 疏肝理氣，開通玄府

李教授從女性生理特征及干眼與乳腺癌的基本病機(jī)特點(diǎn)出發(fā)，認(rèn)為治療乳腺癌化療相關(guān)干眼當(dāng)以疏肝為本，常以丹梔逍遙散為基礎(chǔ)加減化裁，具有疏肝解郁，健脾和營，兼清郁熱之效。方中柴胡為君，可疏散郁遏之氣，使氣機(jī)暢達(dá)而玄府得開，薄荷少許，助柴胡以發(fā)藥力，且散肝經(jīng)郁熱，乳腺癌患者多肝經(jīng)郁久而見化熱之征，加以丹皮、梔子清玄府，助通暢；當(dāng)歸活血補(bǔ)血、白芍酸甘斂陰，通玄府的同時兼以滋養(yǎng)玄府，使氣血津液得以運(yùn)化，茯苓、白術(shù)、甘草顧護(hù)后天之本，脾胃乃氣機(jī)升降之樞紐，氣血生化之源，脾胃健則玄府得通，故全方使氣機(jī)升降開合有度，氣血生化有源，重在開通玄府的同時，兼顧氣血對玄府的濡養(yǎng)，是治療該病的基礎(chǔ)方藥。李教授善于方中佐以藥對合歡皮、合歡花，在疏肝解郁的同時，可有悅心安神之效，改善乳腺癌患者的焦慮失眠狀態(tài)，現(xiàn)有研究表明[21]，干眼的嚴(yán)重程度與失眠的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，改善失眠可使眼部的不適得到有效緩解，同時不適癥狀的改善會對情緒與睡眠產(chǎn)生有利影響。

3.2 滋補(bǔ)肝腎，濡養(yǎng)玄府

李教授認(rèn)為玄府當(dāng)通，亦當(dāng)補(bǔ)。對于乳腺癌化療相關(guān)干眼的治療，疏肝的同時，亦當(dāng)不忘滋陰，李教授常用杞菊地黃丸，其由熟地黃、山茱萸、山藥、牡丹皮、澤瀉、茯苓、枸杞子、菊花所組成，具有滋養(yǎng)肝腎、濡養(yǎng)玄府之功。研究[22]發(fā)現(xiàn)，杞菊地黃丸可降低干眼患者淚液中白介素-1β、白介素-8、基質(zhì)金屬蛋白酶-9的表達(dá)水平，改善癥狀和基礎(chǔ)淚液分泌，可有效改善患者眼干澀、異物感、視物疲勞等癥狀。此外，臨證李教授常用女貞子與墨旱蓮、醋龜甲與醋鱉甲藥對，前者除滋補(bǔ)肝腎外，尚有烏須發(fā)之功，經(jīng)現(xiàn)代藥理學(xué)研究，具有抗感染、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)的藥理作用[23]，而醋龜甲、醋鱉甲乃“血肉有情之品”，葉天士云：“夫精血皆有形，以草木無情之物為補(bǔ)益，聲氣必不相應(yīng)，桂附剛愎，氣質(zhì)雄烈……血肉有情，栽培身內(nèi)之精血，多用自有益。”[24]李教授認(rèn)為“血肉有情之品”較植物類等藥更容易被人體吸收，補(bǔ)益效果也更好。

3.3 除濕熱、化痰凝、祛瘀血，應(yīng)證而變

李教授認(rèn)為肝郁、陰虧為干眼發(fā)病之根本，而濕熱、痰濕、瘀血為發(fā)病之標(biāo)，治本同時亦當(dāng)顧標(biāo)。若患者濕熱內(nèi)生，癥見雙目干澀，眼角發(fā)癢，可伴見大便黏膩不爽，舌紅苔黃膩，脈弦數(shù)，當(dāng)清熱除濕，李教授喜用三仁湯加減，宣上、暢中、滲下，以使三焦分消，氣暢濕行，玄府得開；若進(jìn)而生痰，可伴見咳痰，胸膈痞悶，舌苔白膩，脈滑，則可以合用二陳湯，以燥濕化痰，理氣和中；若痰阻而血不行，進(jìn)而見瘀血內(nèi)阻，癥見身有痛處，或經(jīng)血血塊，舌暗，見瘀斑瘀點(diǎn)，脈澀，可合以桃紅四物湯，此時病程日久，可養(yǎng)血兼以活血，使瘀血去，新血生，氣機(jī)暢。

3.4 風(fēng)藥升散，清透玄府

李教授認(rèn)為，據(jù)發(fā)病部位言，兩目位于上，故用藥當(dāng)質(zhì)地輕薄，其性輕揚(yáng)；據(jù)其感邪因素言，化療藥物的使用于機(jī)體當(dāng)屬“藥邪”，用藥當(dāng)有宣透之力，驅(qū)邪外出，且根據(jù)患者眼部的癥狀，考慮邪氣于眼部多表現(xiàn)為“熱邪”，有研究表明[25]，對進(jìn)行新輔助化療的乳腺癌患者早期給予冰袋敷眼，可減輕化療引起的眼部干眼癥狀，進(jìn)一步表明，其性多偏熱。故李教授常用辛涼風(fēng)藥，風(fēng)藥是指具有發(fā)散、升提、疏解、宣透作用的一類中藥，其味辛，性升浮，不僅可以開透皮膚的汗孔，亦具有良好的開玄府之效，具有“風(fēng)藥增效”之說[26]，風(fēng)藥被認(rèn)為是陽藥中最輕靈的藥物，走而不守，其應(yīng)用不限于治風(fēng)或者解除表邪，在調(diào)節(jié)人體臟腑經(jīng)絡(luò)、氣血津液、配伍增效方面亦有廣泛應(yīng)用[27]。

李教授在治療乳腺癌化療相關(guān)干眼時常用的辛涼風(fēng)藥有柴胡、菊花、桑葉、薄荷、連翹、夏枯草、蟬蛻等。中醫(yī)引經(jīng)藥物具有引領(lǐng)他藥共至病所之功，可有引經(jīng)上行、引經(jīng)下行、引氣上行、引血下行等之分，而引經(jīng)入目之品，唯菊花一味[28]，《神農(nóng)本草經(jīng)》一書將菊花列在上等之品，認(rèn)為其“久服利血?dú)?，輕身耐老延年”，據(jù)現(xiàn)代研究表明[29]，菊花中含有豐富的黃酮類化合物，該化合物的存在是菊花被用于降糖、降脂及消炎祛火、清肝明目的最主要原因。全方中加用風(fēng)藥之類，以清目熱，透邪出，助玄府暢通。

4 驗案舉隅

患者，女，55 歲，2020 年10 月21 日初診于中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科門診。主訴：右乳癌術(shù)后4 年余，肺轉(zhuǎn)移2 年余，眼睛干澀2 d?；颊哂?016 年4 月8 日進(jìn)行右乳癌改良根治術(shù)，三陰型。術(shù)后行輔助TA方案6 周期放射治療25 次。2018 年7 月27 日進(jìn)行正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography computer -tomography，PET-CT）示：肺轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、縱隔、右肺門、胸骨旁多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。于2018 年8 月10 日至2018 年10 月26 日進(jìn)行一線吉西他濱順鉑化療4 個周期。2020 年7 月復(fù)查PET-CT 示：全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，右肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，考慮病情進(jìn)展。于2020 年8 月7 日、2020 年9 月1 日進(jìn)行前2 周期二線白蛋白紫杉醇化療，2 周期后復(fù)查評效“病情穩(wěn)定”，考慮其耐受性可，予以含加用洛鉑聯(lián)合化療。2020 年10 月16 日入院按期進(jìn)行第4 周期化療，2020 年10 月19 日后第3 天，患者無明顯誘因出現(xiàn)眼睛干澀不適，伴燒灼感，無視物不清等癥狀，淚膜破裂時間＜10 s，且伴有角結(jié)膜熒光素染色陽性，患者否認(rèn)既往眼部疾病史、無食物、藥物過敏史?？滔掳Y見：眼睛干澀，白睛處色紅，伴燒灼感，無視物不清、無痛癢，稍咳嗽，咯白痰，納眠可，二便調(diào)，患者因病情再次進(jìn)展，心煩郁悶。舌淡紅，苔薄黃，脈弦滑。診斷為化療相關(guān)干眼，辨證為氣郁玄府，兼見郁而化火，痰濕內(nèi)阻，治法：疏肝清熱，健脾和營，佐以理氣化痰。予中藥湯劑丹梔逍遙散加減：柴胡5 g、當(dāng)歸12 g、白芍10 g、茯苓10 g、麩炒白術(shù)10 g、薄荷5 g、菊花10 g、牡丹皮10 g、炒梔子5 g、竹茹10 g、膽南星8 g、化橘紅3 g。共7 劑，水煎服，日1 劑，分早晚2 次溫服。

2020 年10 月28 日二診：患者已完成第4 周期化療，口服湯藥后，干澀燒灼感明顯改善，白睛無紅腫，白痰仍見，納眠可，二便調(diào)，舌淡紅，苔薄黃，脈弦。診斷同前，效不更方。

2020 年11 月28 日隨訪，患者訴二診后癥狀改善，淚膜破裂時間＞10 s，遂未就診，第5 周期化療時自服前方7 付，眼部不適癥狀未見，刻下未見明顯不適。

按語：患者乳腺癌病史4 年余，肺轉(zhuǎn)移2 年余，此次二線第4 周期化療后見眼睛干澀不適，既往無眼部疾病史，否認(rèn)食物、藥物過敏史，考慮藥源性眼損傷，結(jié)合其疾病史及刻下表現(xiàn)，辨證為氣郁玄府，且郁而日久，見化熱之征，有痰濕內(nèi)阻之象，故治療以疏肝解郁，開通玄府為主要治則，兼以清透玄府，化痰燥濕，柴胡為君疏肝解郁，開暢玄府；當(dāng)歸活血養(yǎng)血、白芍酸甘斂陰，兩者為臣藥，共奏濡養(yǎng)玄府之功；薄荷、菊花為“風(fēng)藥”，清透玄府同時增助柴胡藥效，茯苓、白術(shù)顧護(hù)后天之本，脾胃為氣機(jī)升降之樞紐、氣血生化之源，故脾胃得健，玄府則通，牡丹皮、梔子可清暢玄府，輔以竹茹、膽南星、化橘紅燥濕化痰、理氣和中以治之標(biāo)共為佐藥，菊花引經(jīng)入目兼為使藥，引領(lǐng)全方共至病所，增強(qiáng)暢達(dá)玄府之效。本研究經(jīng)醫(yī)院臨床研究倫理委員會審批（2021-74-K42）。

綜上所述，李教授在治療乳腺癌化療相關(guān)干眼時既辨其病，又重其證。李教授認(rèn)為，該病發(fā)病之根本在于肝郁氣滯，陰虛失養(yǎng)，其標(biāo)為濕熱、痰凝、瘀血，病位在玄府，重在調(diào)肝，肝經(jīng)玄府不通，則目失所養(yǎng)，故治療關(guān)鍵在于疏肝理氣，暢達(dá)玄府。臨床以“疏肝理氣，開通玄府；滋補(bǔ)肝腎，濡養(yǎng)玄府；風(fēng)藥升散，清透玄府”為原則，隨證治之。此經(jīng)驗在多年臨床實踐中獲得滿意療效，值得學(xué)習(xí)與借鑒。