高 鑫 王育民

1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生院，內(nèi)蒙古呼和浩特 010020；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古呼和浩特 010020

熱性驚厥（febrile seizures，F(xiàn)S）是兒童時(shí)期最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，由發(fā)熱引發(fā)的兒童最常見的抽搐類型。FS的發(fā)生與年齡相關(guān)，6歲以下兒童患病率為2%～5%，約占小兒驚厥的30%[1]。通常認(rèn)為FS是良性的自限性過程，大部分FS患兒預(yù)后較好，部分FS患兒亦可出現(xiàn)熱性驚厥持續(xù)狀態(tài)（febrile status epilepticus，F(xiàn)SE）、癲癇、注意缺陷多動(dòng)障礙、抽動(dòng)癥等其他神經(jīng)系統(tǒng)異常，給患兒身心帶來巨大的傷害，給家長造成巨大的精神及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。目前FS發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要由腦發(fā)育未成熟、發(fā)熱、遺傳易感性三方面因素交互作用所致[3]。炎性細(xì)胞因子由促炎和抗炎細(xì)胞因子組成，與FS的發(fā)病有一定的關(guān)系。在感染過程中，促炎和抗炎細(xì)胞因子共同參與FS的發(fā)病過程，細(xì)胞因子的血清水平與FS存在相關(guān)性，且在不同分型中的表達(dá)存在差異。本文將對各類細(xì)胞因子在FS中的研究結(jié)果進(jìn)行綜述，以期在臨床方面對FS的發(fā)生、發(fā)展、演變及疾病預(yù)后的判斷提供參考。

1 概述

FS是指發(fā)生在出生后6個(gè)月至6歲，發(fā)熱初起或體溫上升期出現(xiàn)的驚厥，除外中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、電解質(zhì)紊亂等其他引起驚厥的疾病 。臨床上將FS分為單純性FS（simple febrile seizures，SFS）和復(fù)雜性FS（complex febrile seizures，CFS）[3]。研究者發(fā)現(xiàn)FS中局灶性發(fā)作、長時(shí)間發(fā)作或反復(fù)發(fā)作會(huì)導(dǎo)致腦損傷[4]，因此探究FS的發(fā)病機(jī)制，對FS早期干預(yù)和減少神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生有重要意義。

2 FS的發(fā)病機(jī)制

FS的發(fā)病機(jī)制目前沒有確切統(tǒng)一的結(jié)論，主要與年齡、遺傳、感染及免疫等因素有關(guān)。近年來免疫和炎性細(xì)胞因子在FS發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。FS、外傷等因素誘導(dǎo)，星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，產(chǎn)生細(xì)胞因子白介素1β（interleukin-1β，IL-1β），信號(hào)通路（MRP8/HMGB1）和Toll樣受體的誘導(dǎo)或過表達(dá)，神經(jīng)元過度興奮，血腦屏障（blood brain barrier，BBB）功能障礙和細(xì)胞損傷，誘導(dǎo)谷氨酸、γ-氨基丁酸A型受體（GABA）及離子通道的轉(zhuǎn)錄和翻譯。這些改變可能有利于外周細(xì)胞因子以及適應(yīng)性免疫反應(yīng)的細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，改變突觸傳遞和神經(jīng)元的興奮性，促進(jìn)興奮性毒性，引起神經(jīng)元過度興奮，降低驚厥誘發(fā)的閾值，觸發(fā)驚厥的發(fā)生發(fā)展[5]。

3 與FS相關(guān)的炎性細(xì)胞因子

炎性細(xì)胞因子由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中活化的小膠質(zhì)細(xì)胞或血漿中的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或T淋巴細(xì)胞釋放，其由促炎和抗炎細(xì)胞因子組成，共同進(jìn)行免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。其中IL-1β、白介素6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）是最常見的促炎細(xì)胞因子，參與誘導(dǎo)包括發(fā)熱在內(nèi)的急性期炎癥反應(yīng)[6]。IL-1受 體 拮 抗 劑（interleukin receptor antagonist 1，IL-1RA）、干擾素β（interferon β，IFN-β）、白介素10（interleukin-10，IL-10）、白介素4（interleukin-4，IL-4）是抗炎細(xì)胞因子，在發(fā)熱時(shí)具有負(fù)反饋?zhàn)饔?，具有保護(hù)性和抗驚厥作用。IL-1RA可抑制IL-1β，IL-10可抑制TNF-α和干擾素γ（interferon γ，IFN-γ）[7]。這兩組細(xì)胞因子之間的平衡會(huì)影響發(fā)熱的嚴(yán)重程度。研究表明，炎性因子是FS和癲癇發(fā)作的主要原因和轉(zhuǎn)換因素[8]。一些研究將細(xì)胞因子與神經(jīng)元興奮性的變化關(guān)聯(lián)起來，并提示了靶向治療的潛在作用[9]。促炎細(xì)胞因子是大腦炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素，有證據(jù)表明，驚厥發(fā)作與促炎細(xì)胞因子水平升高有關(guān)，特別是IL-1β、TNF-α和IL-6[10]，對神經(jīng)大腦興奮性的影響和驚厥的關(guān)系受到關(guān)注，因此我們可以看到特異性細(xì)胞因子及受體拮抗劑的臨床應(yīng)用前景可觀。

3.1 IL-1

IL-1是參與宿主防御的一種細(xì)胞因子，參與免疫反應(yīng)、炎癥和急性期蛋白質(zhì)合成等。IL-1編碼產(chǎn)生3種基因型包括：白介素1α（interleukin-1α，IL-1α），IL-1β及IL-RA，其中IL-1β在神經(jīng)系統(tǒng)中研究較多。IL-1β是一種多肽促炎細(xì)胞因子，由外周血單核細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，參與FS發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因子[11]。研究表明，F(xiàn)S患者急性期IL-1β水平升高更明顯，且IL-1β在發(fā)熱過程中比其他細(xì)胞因子具有更積極的作用[12]。Choi等[13]研究表明，F(xiàn)S患兒血清中IL-1β指標(biāo)較對照組指標(biāo)高4.2倍，難治性癲癇患兒在癲癇持續(xù)狀態(tài)下血清IL-1β指標(biāo)較對照組增加11.7倍。提示IL-1β水平的增加與驚厥的復(fù)發(fā)及持續(xù)時(shí)間相關(guān)。部分FS有增加癲癇的風(fēng)險(xiǎn)，而目前研究顯示在癲癇動(dòng)物的海馬中IL-1β呈較高水平，說明在FS患者中高表達(dá)IL-1β可能為患者預(yù)測癲癇風(fēng)險(xiǎn)[14]。除此以外，IL-1β是介導(dǎo)發(fā)熱反應(yīng)的主要細(xì)胞因子，IL-1β的升高會(huì)強(qiáng)烈誘發(fā)其他促炎因子的釋放，包括IL-6、IL-8以及競爭性拮抗IL-1RA。在動(dòng)物模型中已經(jīng)證明，促炎因子與FSE急性海馬損傷及癲癇相關(guān)[15]。綜上所述，IL-1β與FS具有相關(guān)性，IL-1β的水平增加與驚厥的復(fù)發(fā)及持續(xù)時(shí)間相關(guān)，高表達(dá)IL-1β有為患者預(yù)測癲癇風(fēng)險(xiǎn)的可能，且IL-1β及其受體被認(rèn)為是抗癲癇藥物的潛在靶點(diǎn)。

3.2 IL-6

IL-6是一種細(xì)胞信號(hào)分子，由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，作為重要的促炎細(xì)胞因子之一。在外周主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌，可誘導(dǎo)機(jī)體對感染或損傷的急性反應(yīng)。在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，IL-6已被證明具有雙重神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)元興奮毒性作用，其既可作為促炎因子引起FS患者腦損傷，增加驚厥敏感性，又可抗凋亡，起修復(fù)神經(jīng)元的作用[16]。Choi等[13]研究發(fā)現(xiàn)IL-6在FS中具有促驚厥作用。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，IL-6的升高會(huì)加重FS的嚴(yán)重程度。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SE后72 h，IL-1RA/IL-6比率強(qiáng)烈增加了頭顱核磁T2海馬異常信號(hào)的風(fēng)險(xiǎn)[14]。還有研究顯示腦脊液IL-1β水平和血清IL-6水平與FS顯著相關(guān)，IL-6基因多態(tài)性可能與FS易感性相關(guān)[17]。Chen等[18]發(fā)現(xiàn)IL-6與FS的預(yù)后有相關(guān)性，較高的血清IL-6水平可作為FS兒童早期治療或隨訪的生物標(biāo)志物。然而，最新的研究顯示[19]SFS的血清IL-6水平高于發(fā)熱組，這種差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有研究結(jié)果變化的重要因素可能是由于IL-6的半衰期很短，僅有20～60 min，并且可以迅速從血漿中清除，F(xiàn)S患者的采血時(shí)間可能會(huì)導(dǎo)致IL-6水平的變化。基于以上研究，目前大多數(shù)學(xué)者更支持FS中血清IL-6水平增高，驚厥持續(xù)時(shí)間越長IL-6升高越明顯，并預(yù)計(jì)將來可以開發(fā)針對特定細(xì)胞因子的治療劑以預(yù)防FS。

3.3 TNF-α

TNF-α是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的促炎細(xì)胞因子，主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌，可激活免疫細(xì)胞，促進(jìn)一氧化氮、血小板活化因子、前列腺素E2等炎性細(xì)胞因子分泌[20]。TNF-α可影響電壓門控離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)受體。TNF-α在FS中發(fā)揮促驚厥和抗驚厥功能。葉曉敏等[21]發(fā)現(xiàn)TNF-α在FS患兒的促炎效應(yīng)更明顯。另一項(xiàng)研究表明癲癇持續(xù)狀態(tài)中血清TNF-α指標(biāo)較FS附加癥中表達(dá)水平增高，表明TNF-α與慢性或復(fù)發(fā)性驚厥有相關(guān)性，且血清TNF-α表達(dá)量與驚厥持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率及腦電圖異常均呈正相關(guān)[22]。綜上所述，TNF-α一方面本身具有細(xì)胞毒性作用，可直接引起腦組織損傷，發(fā)揮促驚厥作用，另一方面其可促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞釋放自由基破壞血腦屏障，有利于其他炎性細(xì)胞因子如IL-6進(jìn)入顱內(nèi)，加重腦損傷。

3.4 IL-8

IL-8是一種促炎細(xì)胞因子，是已知的中性粒細(xì)胞活化肽，由單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，在促進(jìn)損傷后神經(jīng)元生長和刺激神經(jīng)生長因子產(chǎn)生中發(fā)揮作用[23]。IL-8通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘連強(qiáng)烈促進(jìn)白細(xì)胞遷移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥灶，并有助于急性腦損傷期間BBB的分解。Kyungmin等[7]研究發(fā)現(xiàn)IL-8可能有助于促驚厥環(huán)境并可能促進(jìn)驚厥的發(fā)生。也有研究者發(fā)現(xiàn)，IL-8與驚厥發(fā)作嚴(yán)重程度具有相關(guān)性[23]。在動(dòng)物模型中，已被證明IL-8可以阻斷急性癲癇發(fā)作和癲癇發(fā)生[24]。通過這些機(jī)制，提示IL-8可能參與了FS的促驚厥環(huán)境，并可能促進(jìn)癲癇的發(fā)生。

3.5 IFN-γ

IFN-γ是介導(dǎo)免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子，在各種細(xì)胞中表達(dá)，包括B細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（APC）。IFN-γ是一種促炎細(xì)胞因子，通過與其異二聚體受體（IFN-γR）結(jié)合并激活隨后的JAK/STAT通路發(fā)揮作用。Kyungmin等[7]研究發(fā)現(xiàn)血清IFN-γ在FS中表達(dá)明顯增高。有研究表明，較高的IFN-γ濃度與驚厥發(fā)作的嚴(yán)重程度和不良預(yù)后有關(guān)，這意味著IFN-γ在驚厥發(fā)生中的作用[25]。

3.6 IL-4

IL-4是具有多種生物功能的抗炎細(xì)胞因子，其作用包括通過誘導(dǎo)T輔助細(xì)胞向Th2型細(xì)胞分化來激活、介導(dǎo)Th2免疫反應(yīng)，同時(shí)具有抑制單核細(xì)胞及活化的T細(xì)胞產(chǎn)生Th1型細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)揮抗炎作用。目前有關(guān)IL-4與FS發(fā)作關(guān)系研究較少。王兆文[26]研究發(fā)現(xiàn)IL-4基因啟動(dòng)子區(qū)域-33位點(diǎn)多態(tài)性可能與FS發(fā)病相關(guān)，C等位基因頻率升高使FS發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性增加。葉曉敏等[21]發(fā)現(xiàn)IL-4在FS中表達(dá)明顯增高，提示IL-4參與了FS的發(fā)作過程，但在CFS和SFS組間IL-4表達(dá)水平無差異，提示其在FS發(fā)病機(jī)制中具體作用仍需大樣本、多中心研究。

3.7 IL-10

IL-10是一種多功能的抗炎細(xì)胞因子，發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)、抗炎作用。IL-10由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，可在轉(zhuǎn)錄水平上強(qiáng)烈抑制IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等促炎細(xì)胞因子的合成，從而起到抗炎作用[18]。IL-10升高可保護(hù)神經(jīng)組織，抑制驚厥發(fā)作。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)S患者中IL-10明顯增高，說明高表達(dá)的IL-10可能為對抗發(fā)熱和驚厥的一種防御機(jī)制[27]。Kyungmin等[7]發(fā)現(xiàn)FS組的IL-10水平高于僅伴有FS病史的發(fā)熱組和無熱驚厥組，反映了IL-10在FS中的抗驚厥機(jī)制作用。劉受祥等[28]認(rèn)為IL-10升高與機(jī)體的保護(hù)性免疫有關(guān)。但目前有關(guān)IL-10的研究并不是所有結(jié)論都一致。也有研究表明[29]CFS組血清IL-10的表達(dá)與病情嚴(yán)重性呈負(fù)相關(guān)，但其在CFS組較SFS組無顯著差異。綜上所述，在FS中血清IL-10表達(dá)的研究結(jié)果仍存在差異，其在FS中具體表現(xiàn)形式及作用有待進(jìn)一步研究。

3.8 IL-1Ra

IL-1Ra是IL-1受體拮抗劑，它通過抑制IL-1β的生物活性及其受體結(jié)合來限制IL-1β的作用。IL-1Ra具有神經(jīng)保護(hù)和抗驚厥作用[7]。驚厥發(fā)作后可觀察到IL-1Ra水平升高。Kyungmin等[7]研究發(fā)現(xiàn)血清IL-1Ra在FS組水平顯著升高，表明增加血清IL-1Ra可能在縮短癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間或預(yù)防FS中發(fā)揮著抗炎性細(xì)胞因子的作用。IL-1R缺陷小鼠對FS具有抵抗性，這一機(jī)制對臨床轉(zhuǎn)化有很大的前景。Dilena等[30]表明IL-IRa可降低熱敏感相關(guān)癲癇綜合征兒童的驚厥發(fā)作嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)情況。綜上所述，IL-1Ra等抗炎細(xì)胞因子具有作為預(yù)防兒童癲癇發(fā)作和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的治療靶點(diǎn)的潛力。

4 展望

本文概述了目前常見的炎性細(xì)胞因子與FS發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性研究，總結(jié)了關(guān)于FS的潛在的生物標(biāo)志物的研究結(jié)果，為揭示FS的臨床診斷、治療及預(yù)防提供了新的思路和線索。炎性細(xì)胞因子在FS中的相互作用關(guān)系，對驚厥持續(xù)時(shí)間影響及預(yù)測疾病的嚴(yán)重程度等相關(guān)理論還有待于進(jìn)一步探索。臨床分子靶向治療藥物有望改善本病的預(yù)后，本文期望為開發(fā)針對特定的細(xì)胞因子治療劑來預(yù)防和治療FS的不良預(yù)后奠定基礎(chǔ)。