劉小亮 荀建軍 吳云霄

骨巨細(xì)胞瘤（giant cell tumor of bone，GCT）是一種原發(fā)性惡性骨腫瘤，局部侵襲性生長且復(fù)發(fā)率較高，有一定的遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移的傾向，最常見是肺部，肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約1%～9%，主要見于晚期和復(fù)發(fā)性腫瘤[1，2]。骨巨細(xì)胞瘤最常見于20～40 歲患者，男女比例接近，好發(fā)于四肢長骨的干骺端和骨骺，包括股骨遠(yuǎn)端、脛骨遠(yuǎn)端和橈骨遠(yuǎn)端，很少影響骶骨、脊柱、盆腔等中軸骨。由于其局部侵襲性行為，患者常見的臨床表現(xiàn)為累關(guān)節(jié)的疼痛、腫脹和活動障礙等，典型的影像學(xué)特征為伴有骨重塑的單純?nèi)芄切愿淖?、骨皮質(zhì)變薄、骨內(nèi)膜扇形改變[3～5]。手術(shù)切除或刮除是主要的治療方式，但復(fù)發(fā)率較高，苯酚、液氮或聚甲基丙烯酸甲酯等局部佐劑以及高速毛刷可以有效地降低腫瘤的復(fù)發(fā)率[6]。

GCT發(fā)病率較低，且病例難以收集，每年的發(fā)病率約為百萬分一，占原發(fā)性骨腫瘤的4%～5%[7～9]。SEER 數(shù)據(jù)庫是美國最全面的癌癥發(fā)病率和生存率登記機構(gòu)，利用SEER 數(shù)據(jù)庫構(gòu)建相對科學(xué)、準(zhǔn)確的預(yù)測模型，以便制定個性化的臨床治療方案[10]。

1 資料與方法

1.1 資料來源 利用SEER*Stat 軟件（8.3.9 版本）提取2000 年至2018 年間被診斷為GCT 的患者數(shù)據(jù)。排除年齡、腫瘤大小、分期、分級、原發(fā)部位、手術(shù)、放療、化療、種族、性別臨床參數(shù)中有任意一項缺失或不明確者。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法 利用SPSS 24.0 軟件對GCT 患者數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，采用χ2檢驗比較組間的臨床特征?？傮w生存期被定義為從診斷到因任何疾病死亡的時間。根據(jù)患者總體生存時間使用X-tile 軟件計算年齡和腫瘤大小的cut off 值，采用Kaplan-Meier 方法構(gòu)建累積生存曲線。在驗證中利用Logrank 檢驗對危險因素進行單因素Cox 回歸分析，P＜0.05 的臨床參數(shù)納入多因素Cox 回歸分析，結(jié)果以風(fēng)險比（hazard ratios，HR）和相應(yīng)的95%置信區(qū)間表示。根據(jù)多因素Cox 回歸分析的結(jié)果，采用R 軟件3.6.1 版（http：//www.r-project.org/）中的rms 包構(gòu)建了預(yù)測患者3 年和5 年總體生存率列線圖。利用C-index 和受試者工作特征曲線曲線下面積用于對列線圖的預(yù)測效能進行評價，C-index 大于0.70 代表良好的預(yù)測性能。在校準(zhǔn)曲線上可以觀察預(yù)測生存率和實際生存率擬合情況，進一步檢測模型的預(yù)測效能。雙側(cè)檢驗P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床基本特征 本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的968 例GCT 患者，隨機分成訓(xùn)練組（626 例）和驗證組（282 例），訓(xùn)練組的中位生存時間為75 d（95%CI：62～107），3年、5年的總體生存率為68.61%、40.10%。利用X-tile 軟件將年齡分為＜69 歲、69～79 歲、＞79歲三組，將腫瘤大小分為＜93 mm、93～137 mm、＞137 mm。訓(xùn)練組和驗證組臨床參數(shù)比較見表1。

表1 訓(xùn)練組和驗證組臨床參數(shù)/例

由表1 可見，訓(xùn)練組與驗證組各臨床參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 獨立危險因素的篩選見封二圖1

圖1 患者年齡、種族、腫瘤大小、分期、原發(fā)部位、手術(shù)的預(yù)后生存曲線

篩選出單因素Cox 回歸分析結(jié)果中P＜0.05 獨立危險因素，納入多因素Cox 回歸分析，結(jié)合生存曲線得出年齡、腫瘤大小、分期、手術(shù)、原發(fā)部位、種族是影響GCT患者預(yù)后的危險因素。

2.3 列線圖的構(gòu)建和驗證見圖1

圖1 患者3年和5年總體生存期的預(yù)后列線圖

采用多因素Cox 回歸分析確定的獨立危險因素，構(gòu)建預(yù)測GCT 患者3 年和5 年總生存期的預(yù)后列線圖，列線圖結(jié)果顯示年齡、手術(shù)是影響預(yù)后關(guān)鍵的因素，其次是分級、分期、腫瘤大小、原發(fā)部位、種族。訓(xùn)練組C-index 為0.76（95%CI：0.75-0.78），驗證組C-index 為0.72（95%CI：0.69-0.74），表示預(yù)測模型具有良好的預(yù)測效能。校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測生存率和實際生存率擬合良好，訓(xùn)練組和驗證組患者3年、5年總體生存率的受試者工作特征曲線曲線下面積分別為0.68、0.61；0.63、0.59。

3 討論

根據(jù)2020 年世界衛(wèi)生組織軟組織和骨腫瘤分類，GCT被定義為中度惡性骨腫瘤，每年的發(fā)病率約為百萬分之一。目前只有SEER 數(shù)據(jù)庫能夠提供足夠的病例數(shù)據(jù)支持GCT 預(yù)測模型的構(gòu)建。單一的預(yù)測因子是不準(zhǔn)確的，因為具有相似病例特征的患者通常表現(xiàn)出不同的預(yù)后結(jié)果，列線圖預(yù)測模型現(xiàn)已用于各種癌癥研究，并且在預(yù)測生存率方面優(yōu)于傳統(tǒng)預(yù)測模型。

在本研究中通過單因素和多因素Cox 回歸分析，確定預(yù)后相關(guān)的獨立危險因素，以此構(gòu)建預(yù)測患者3 年和5 年總體生存率列線圖模型，通過C-in?dex、校準(zhǔn)曲線、受試者工作特征曲線曲線下面積加以驗證，均顯示該模型具有良好的預(yù)測效能。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示年齡、腫瘤分期、腫瘤大小、原發(fā)部位、手術(shù)、種族是影響患者預(yù)后的危險因素，最終納入模型的構(gòu)建。本研究統(tǒng)計結(jié)果顯示患者年齡越大，危險系數(shù)越高，預(yù)后越差，隨著年齡的增加，老年患者通?；颊呗约膊∏倚g(shù)后并發(fā)癥較多。一些文獻報道年齡與腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)及預(yù)后相關(guān)，如Kivioja 等[11]報道的294 例GCT 中，20 歲以下組術(shù)后復(fù)發(fā)率33%，20～40 歲組術(shù)后復(fù)發(fā)率24%，40 歲以上組復(fù)發(fā)率15%；隨年齡增加，術(shù)后復(fù)發(fā)率降低，以上病例多位于四肢。35 例Enneking 分期為S3 期、經(jīng)瘤包膜外分塊切除的病例中，≤25 歲組12 例，無復(fù)發(fā)，＞25 歲組23 例，9 例復(fù)發(fā)，≤25 歲組復(fù)發(fā)率低于＞25 歲組，隨年齡增長，復(fù)發(fā)率呈遞增趨勢[12]。訓(xùn)練組中單因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示病理分級無統(tǒng)計學(xué)差異，未能納入列線圖的構(gòu)建，可能與病例分布不均相關(guān)。目前臨床多采用Cam?panacci 病理分級來評估手術(shù)方式，據(jù)報道86 例原發(fā)性GCT 患者術(shù)后預(yù)后分析中結(jié)果顯示Campanac?ci 分級高是GCT 患者術(shù)后3 年復(fù)發(fā)的獨立危險因素，Campanacci Ⅰ、Ⅱ級患者無病生存期＜3 年的比例為14.49%，而Campanacci Ⅲ級患者則為41.18%[13]，分化程度的高低是患者獨立預(yù)后指標(biāo)，分化程度越低預(yù)后生存越差。訓(xùn)練組中共有46 例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要為肺轉(zhuǎn)移，與既往研究數(shù)據(jù)相符，Kaplan-Meier 生存曲線顯示出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后差，生存率低。He 等[14]報道與病灶位于四肢骨的GCT 患者相比，病灶位于中軸骨的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯增高，本次研究列線圖結(jié)果顯示病灶位于四肢骨和中軸骨的患者3 年總體生存率分別為63.34%、52.71%，病灶位于下肢骨、上肢骨的患者3年總體生存率為61.36%、69.32%。

手術(shù)切除腫瘤是GCT 主要的治療方式，包括局部廣泛刮除和整體切除，局部廣泛刮除術(shù)的復(fù)發(fā)率為27%～65%，高速毛刺、苯酚或液氮和聚甲基丙烯酸甲酯等局部佐劑的應(yīng)用使復(fù)發(fā)率降低為12%～27%，整體切除的復(fù)發(fā)率降低為0～12%[15]。Morii等[16]研究報道在73 例繼發(fā)性局部惡性GCT 中，手術(shù)加輔助化療組和僅手術(shù)組的死亡率分別為30.6%（11/36 例）和62.2%（23/37 例），輔助化療對原發(fā)局限性惡性GCT 的療效尚不清楚，但輔助化療提高了繼發(fā)局限性惡性GCT 患者的生存期。Liu 等[17]報道，輔助化療對局部惡性GCT 患者的總生存期無益處，但改善了無肺轉(zhuǎn)移生存期，放射治療與腫瘤繼發(fā)惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險相關(guān)。本研究顯示放療、化療不影響患者3 年和5 年的總體生存率。2013 年，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)在無法切除腫瘤或者切除后出現(xiàn)嚴(yán)重功能障礙的患者中使用地舒單抗作為骨巨細(xì)胞瘤的靶點治療，整體切除術(shù)前使用地舒單抗使腫瘤硬化，減少腫瘤溢出，降低局部復(fù)發(fā)率。然而，刮除術(shù)前使用地舒單抗也與較高的復(fù)發(fā)率和惡性轉(zhuǎn)化相關(guān)，最近的一項系統(tǒng)綜述報道，術(shù)前接受地舒單抗治療并接受刮除術(shù)的組的復(fù)發(fā)率為20%～100%，而僅接受刮除術(shù)的組的復(fù)發(fā)率為0～50%[18-19]。

本研究屬于回顧性研究，存在一定的局限性，需要前瞻性研究加以驗證。隨訪結(jié)果和疾病相關(guān)參數(shù)的登記存在主觀偏差。由于病例分布不均，腫瘤分級這一重要參數(shù)未納入預(yù)測模型，用于評估預(yù)測能力的C-index 可能受到篩選的患者數(shù)據(jù)量的限制，從而降低了預(yù)測能力。

綜上所述，年齡、手術(shù)、分期、原發(fā)部位、腫瘤大小、種族是影響GCT 患者預(yù)后的危險因素。基于SEER 數(shù)據(jù)庫，我們構(gòu)建了預(yù)測患者3 年和5 年總體生存率的列線圖，為GCT 患者的臨床診療提供相對科學(xué)準(zhǔn)確的預(yù)測模型。