李自生 綜述，陳 博 審校

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，安徽合肥 238000

甲狀腺激素在機(jī)體正常發(fā)育和代謝中起至關(guān)重要的作用。甲狀腺激素的合成受下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)介導(dǎo)反饋機(jī)制的調(diào)節(jié)。甲狀腺激素水平降低會導(dǎo)致下丘腦促甲狀腺素釋放激素(TRH)合成增加，從而增加垂體前葉促甲狀腺激素(TSH)分泌，TSH刺激甲狀腺細(xì)胞分泌甲狀腺激素。當(dāng)甲狀腺激素在血漿中分泌時，它與血漿蛋白結(jié)合(99.7%以上)，只有一小部分甲狀腺激素以游離形式存在。游離形式的甲狀腺激素具有生物活性。TSH和甲狀腺激素水平的變化可能表明正常的甲狀腺功能已經(jīng)改變。由于甲狀腺疾病的患病率非常高，因此，了解TSH和甲狀腺激素水平的變化機(jī)制至關(guān)重要。遺傳因素是TSH和甲狀腺激素水平個體差異的主要原因，但許多其他因素也可以影響甲狀腺功能，其中包括人口因素(年齡和性別)、壓力、藥物使用和各種生活方式。本綜述的目的旨在探討生活方式，如吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣等對TSH和甲狀腺激素水平的影響，并進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 影響TSH和甲狀腺激素水平的遺傳因素

甲狀腺激素水平個體差異受遺傳因素的影響。在全基因組關(guān)聯(lián)研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多這類基因變異[1-2]，導(dǎo)致TSH和甲狀腺激素水平個體變異的基因分為以下幾類:參與甲狀腺激素合成[TG、甲狀腺過氧化物酶(TPO)、CAPZB]、代謝(AADAT、DIO1、DIO2、DIO3OS)和轉(zhuǎn)運(yùn)(SLC17A4、OATP1B1、MCT8)的基因編碼蛋白;TSH受體信號級聯(lián)(TSHR、 PDE10A、 PDE8B、 GNAS、 ITPK1)相關(guān)蛋白基因;編碼生長因子和生長因子結(jié)合蛋白的基因(FOXA2、IGF2BP2、VEGFA、IGFBP2/IGFBP5、 FGF7、INSR、SASH1);參與HPT發(fā)育的轉(zhuǎn)錄因子和蛋白基因(SOX9、NCOR1、FOXE1、TTF1/MBIP、GLIS3、LHX3、NFIA)。甲狀腺功能亢進(jìn)癥和甲狀腺功能減退癥是臨床表現(xiàn)相反的疾病，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)這兩種疾病之間存在一致的遺傳相關(guān)性，通過共同的免疫途徑介導(dǎo)[3]。雖然甲狀腺功能的遺傳基礎(chǔ)研究取得了重大進(jìn)展，但仍有許多新的潛在影響TSH和甲狀腺激素水平的遺傳因素尚未發(fā)現(xiàn)。

2 影響TSH和甲狀腺激素水平的生活方式

2.1吸煙 有調(diào)查研究顯示，吸煙者TSH水平下降，三碘甲狀腺原氨酸(T3)和甲狀腺素(T4)水平升高，甲狀腺體積增大[4-6]。KIM等[7]注意到，反映吸煙暴露人群客觀指標(biāo)的血清可替寧與TSH水平之間存在劑量依賴關(guān)系，血清可替寧每增加10 ng/mL，TSH水平就會降低1.4%，戒煙增加了自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)易感者血清TPO或甲狀腺球蛋白抗體轉(zhuǎn)為陽性的危險(xiǎn)。吸煙影響TSH和甲狀腺激素水平的可能機(jī)制為：由煙草中的氰化物轉(zhuǎn)化而來的硫氰酸鹽抑制了碘的運(yùn)輸和碘的有機(jī)化，由于碘的運(yùn)輸是甲狀腺激素合成的限速步驟，進(jìn)而硫氰酸鹽會導(dǎo)致甲狀腺激素合成減少。硫氰酸鹽還可以降低與蛋白質(zhì)結(jié)合的T4水平，間接提高血清游離甲狀腺素(FT4)水平，這可以解釋吸煙者FT4水平升高的原因。

2.2飲酒 乙醇已被證明對甲狀腺細(xì)胞有毒性作用，在飲酒者中，飲酒量與甲狀腺體積增大的風(fēng)險(xiǎn)之間存在明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系，飲酒也是甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的危險(xiǎn)因素[8]。有研究顯示，酗酒者TSH水平升高，甲狀腺激素水平降低，并且飲酒時間和飲酒量與TSH和T4水平均有明顯相關(guān)性[9]。然而，其他研究報(bào)道了相互矛盾的結(jié)果，酗酒者TSH和甲狀腺激素水平變化不大[10]。已有研究證明，慢性乙醇中毒會增加TRH水平，從而導(dǎo)致垂體TRH受體減少，并使TRH刺激后TSH反應(yīng)減弱，這可能是乙醇導(dǎo)致TSH和甲狀腺激素水平改變的機(jī)制[11]。此外，體外和體內(nèi)研究表明，一些乙醇飲料中的其他化合物，如白藜蘆醇(紅葡萄酒中發(fā)現(xiàn)的一種天然多酚)，也有破壞甲狀腺的作用[12]。

2.3體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 調(diào)查BMI對TSH和甲狀腺激素水平影響的研究報(bào)道稱，BMI與游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、FT4及TSH水平均呈正相關(guān)，而且肥胖人群罹患AITD的可能性較大[13-14]。然而，F(xiàn)T4和BMI之間的關(guān)系存在相互矛盾的研究結(jié)果，部分研究沒有觀察到FT4與BMI之間的聯(lián)系[15-16]，還有研究報(bào)道在普通人群中FT4與BMI呈負(fù)相關(guān)[14，17-18]。在自身免疫性疾病中，甲狀腺激素水平與體質(zhì)量之間的關(guān)系是眾所周知的。甲狀腺功能亢進(jìn)癥伴隨體質(zhì)量減輕，而甲狀腺功能減退癥伴有體質(zhì)量增加。然而，甲狀腺功能正常的個體BMI增加后TSH和甲狀腺激素水平變化的原因還不是很清楚，可能原因?yàn)椋褐窘M織分泌荷爾蒙瘦素，瘦素也參與下丘腦TRH產(chǎn)生，從而導(dǎo)致垂體TSH分泌。瘦素水平與BMI呈正相關(guān)，因此，可以很好地解釋為什么TSH水平隨著BMI增加而升高。另一種解釋：TSH和甲狀腺激素水平變化是BMI增加的原因，而不是結(jié)果。甲狀腺功能低下導(dǎo)致的肥胖，可能是因?yàn)榇x率較低。也有人推測，肥胖癥患者TSH水平升高是激素抵抗的結(jié)果[19]，這一假說可以解釋為什么肥胖癥患者TSH和T3水平均會升高。由于肥胖癥患者T3受體減少，使TSH和甲狀腺激素之間的負(fù)反饋減少，從而導(dǎo)致TSH和T3水平升高。

2.4飲食 在大豆中發(fā)現(xiàn)影響甲狀腺的化合物是大豆異黃酮，是類黃酮的一種亞類，異黃酮抑制TPO合成。ZUPO等[20]的研究表明，食用橄欖油的人群FT3和FT4水平較低,該研究還發(fā)現(xiàn)，地中海飲食富含橄欖油，略微抑制FT3和FT4產(chǎn)生，而不會明顯影響甲狀腺功能。竹筍提取物中的生氰成分通過增加活性氧生成、細(xì)胞周期破壞、DNA氧化和細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)失衡，破壞甲狀腺激素生物合成途徑的主要調(diào)控元件及合成后激素的運(yùn)輸，從而改變甲狀腺激素水平[21]。食用海藻(FT4水平保持不變)后觀察到甲狀腺功能正常個體TSH水平短暫增加了150%，并在3 d內(nèi)恢復(fù)正常，碘對甲狀腺的抑制作用被TSH的短期升高完全補(bǔ)償，導(dǎo)致甲狀腺激素分泌“無變化”[22]。綠茶中的提取物兒茶素具有抗甲狀腺作用，動物實(shí)驗(yàn)研究表明，兒茶素對大鼠有致甲狀腺腫的作用，如果過量飲用綠茶可能會對甲狀腺功能產(chǎn)生不良影響[23]。有證據(jù)表明，咖啡因阻礙左旋甲狀腺素在甲狀腺功能減退癥患者中的吸收，建議將咖啡添加到減少T4腸道吸收的化合物列表中[24]。

2.5維生素 許多維生素已被證明對TSH和甲狀腺激素水平有影響，維生素D是研究最多的。維生素D通過與維生素D受體(VDR)結(jié)合發(fā)揮作用。VDR在垂體中被檢測到，人們認(rèn)為維生素D參與調(diào)節(jié)TSH的分泌。有研究表明，維生素D缺乏與自身免疫性甲狀腺疾病有關(guān)，研究還發(fā)現(xiàn)維生素D影響TSH水平的周期性變化，正常甲狀腺個體TSH水平的季節(jié)性變化依賴于維生素D水平，秋冬季TSH水平高于春夏季，表明維生素D缺乏的受試者TSH水平高，維生素D水平與T3和T4水平均呈負(fù)相關(guān)[25-26]。

2.6微量元素 與其他器官比較，甲狀腺的硒水平較高，良性甲狀腺疾病患者硒缺乏。因此，硒補(bǔ)充劑用于治療各種自身免疫性甲狀腺疾病。一項(xiàng)對肥胖婦女的研究觀察到硒水平與FT4水平呈負(fù)相關(guān)[27]。鋅是體內(nèi)許多代謝酶的輔酶，參與 TSH 和甲狀腺激素的合成過程。甲狀腺腫的發(fā)病機(jī)制與患者體內(nèi)鋅的平衡變化有關(guān)，甲狀腺腫患者血清鋅水平降低、尿鋅水平升高。血清鋅水平低和尿鋅水平較高可能反映出鋅吸收減少，尤其是在甲狀腺功能減退癥患者中，需要補(bǔ)充鋅作為其維持的一部分，如果不考慮甲狀腺功能減退癥以外的病理因素，血清TSH、FT3和FT4水平是鋅缺乏的良好預(yù)測因子。鐵參與甲狀腺激素的合成，其缺乏可以通過多種方式改變甲狀腺激素水平：(1)鐵缺乏會降低 TPO 活性；(2)鐵缺乏可增加反三碘甲狀腺原氨酸脫碘，導(dǎo)致甲狀腺激素代謝失活途徑；(3)鐵缺乏會導(dǎo)致紅細(xì)胞生成效率低下，從而導(dǎo)致向組織輸送的氧減少，氧對甲狀腺激素合成過程中的酶促反應(yīng)至關(guān)重要。WOPEREIS等[28]在對42 162例進(jìn)行的一項(xiàng)研究中觀察到甲狀腺功能減退癥和甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者出現(xiàn)貧血的概率更高。銅是許多酶的重要組成部分，參與甲狀腺的正常功能和甲狀腺激素的產(chǎn)生，血液中銅水平會隨著甲狀腺功能的變化而變化，二者并不是因果關(guān)系，對甲狀腺功能正常個體的研究觀察到銅水平與FT4及甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生有關(guān)[29]。鎂是一種必需礦物質(zhì)，由于鎂在細(xì)胞和分子水平上的調(diào)節(jié)作用，長期攝入鎂水平較高的食物會導(dǎo)致甲狀腺組織結(jié)構(gòu)改變，表現(xiàn)為甲狀腺腫大[30]。有研究表明，鎂失衡與良性甲狀腺疾病之間存在聯(lián)系[31]。然而，鎂缺乏對甲狀腺功能正常個體TSH和甲狀腺激素水平的影響尚未得到很好的研究。

2.7鍛煉 運(yùn)動影響身體的動態(tài)平衡，其調(diào)節(jié)涉及HPT，因此，可以觀察到運(yùn)動后TSH和甲狀腺激素水平的變化。此外，甲狀腺激素參與骨骼肌、肺、心臟和血管系統(tǒng)的正常功能，這些系統(tǒng)的功能在運(yùn)動過程中會發(fā)生明顯變化。有研究測量了健康人運(yùn)動后的TSH和甲狀腺激素水平，由于研究結(jié)果之間的差異，很難得出一致性結(jié)論[32]。最近一項(xiàng)涉及2 740例健康人的研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動后TSH和FT4水平均無變化[33]。導(dǎo)致研究之間不一致的因素包括受試者的身體狀況、運(yùn)動強(qiáng)度、持續(xù)時間和類型、年齡和性別差異，以及環(huán)境溫度。

3 結(jié) 語

本綜述討論了生活方式對健康成年人TSH和甲狀腺激素水平影響的研究進(jìn)展，通過對文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，不同研究之間的結(jié)果有很大差異。在多項(xiàng)研究之間顯示出較高一致性的生活方式是吸煙和BMI。吸煙導(dǎo)致TSH水平降低及T3和T4水平升高。BMI與TSH、FT3水平均呈正相關(guān)。未來的研究應(yīng)進(jìn)一步分析生活方式對甲狀腺功能的影響。研究應(yīng)涉及大量參與者，還應(yīng)進(jìn)行薈萃分析。這一領(lǐng)域的更多研究將為研究人員提供有價(jià)值的信息，以了解導(dǎo)致甲狀腺疾病發(fā)生的基因-行為習(xí)慣相互作用的復(fù)雜背景。