郭婭棣，鄧玉杰，趙延敏，劉建國

結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是常見的甲狀腺良性疾病，臨床發(fā)病率可達(dá)10%，主要病因是各種原因?qū)е碌膹浡约谞钕倌[，甲狀腺濾泡的部分上皮形成局限性增生導(dǎo)致多發(fā)性結(jié)節(jié)[1]。該病女性多發(fā)，可達(dá)男性發(fā)病率的4倍甚至更多[2]。甲狀腺疾病病因復(fù)雜，與環(huán)境及自身免疫均有關(guān)。脂肪組織作為參與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的重要器官，可以分泌多種具有生物活性的脂肪因子。多種脂肪因子如瘦素、脂聯(lián)素、網(wǎng)膜素等均可參與甲狀腺疾病的發(fā)生發(fā)展[3]。隨著深入研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素、抵抗素和趨化素等脂肪因子均可參與調(diào)節(jié)葡萄糖代謝、胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)。胰島素抵抗是引起甲狀腺結(jié)節(jié)以及甲狀腺體積增大的原因[4-5]，但是關(guān)于其與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的關(guān)系研究較少或存在爭議。本研究探討結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人體內(nèi)循環(huán)脂聯(lián)素、抵抗素和趨化素的水平，探討其與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的發(fā)生發(fā)展是否相關(guān)?，F(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2017-2018年門診及收住院的150例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人(結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組)，其中男76例，女74例；年齡18～65歲。同時選取年齡等一般情況相匹配的正常人150名(對照組)，男73名，女77名。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫超聲診斷標(biāo)準(zhǔn):甲狀腺雙側(cè)葉呈不對稱性增大，表面粗糙、形態(tài)各異，大多無完整包膜，回聲分布不均，光點不規(guī)則分布于結(jié)節(jié)間，結(jié)節(jié)數(shù)量多，大小不等，多為囊性、實性結(jié)節(jié)；彩色多普勒顯示其血流信號呈點狀，可見血管在結(jié)節(jié)間環(huán)繞。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重肝腎損害；(2)嚴(yán)重的感染及心肺功能不全；(3)有惡性腫瘤病史；(4)近1個月接受任何手術(shù)；(5)妊娠期及哺乳期；(6)臨床資料不全。本研究已通過作者所在單位人體試驗倫理委員的批準(zhǔn)，所有受試病人均已簽署知情同意書。

1.2 方法 記錄所有受試者的性別、年齡、既往史、個人史、家族史等一般臨床資料。由固定的專業(yè)人員測量身高、體質(zhì)量、收縮壓和舒張壓，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高(m2)。

指標(biāo)測定：受試者禁煙酒1周，隔夜空腹至少8 h以上，于次日清晨7:00-8:00采集外周靜脈血。采用全自動生化分析儀測定2組病人天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、血尿酸(BUA)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)水平；化學(xué)發(fā)光免疫測定法測定促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)；酶聯(lián)免疫法測定循環(huán)血清脂聯(lián)素、抵抗素和趨化素的濃度水平。計算穩(wěn)態(tài)建模下HOMA-IR=(FINS(μU/mL)×FBG(mmol/L)/22.5。

甲狀腺超聲檢查：用日本ALOKA公司α10型號彩色多普勒超聲檢測儀檢查甲狀腺，探頭頻率10 MHz，常規(guī)檢查甲狀腺和頸部淋巴結(jié)。測量甲狀腺兩側(cè)葉的前后徑、左右徑、上下徑和峽部厚度。有甲狀腺結(jié)節(jié)者，記錄結(jié)節(jié)部位、大小、數(shù)量、回聲、邊界、鈣化及是否有頸淋巴結(jié)腫大等。觀察結(jié)節(jié)內(nèi)部及其周邊的血流豐富程度，有無紊亂等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用方差分析和Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 2組一般臨床資料及相關(guān)生化指標(biāo)比較 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人TG、LDL-C、FBG、HOMA-IR、脂聯(lián)素和趨化素水平均高于對照組(P<0.01)，抵抗素水平低于對照組(P<0.01)；2組其他臨床資料和生化指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 2組一般臨床資料及相關(guān)生化指標(biāo)比較

分組nBUN/(mmol/L)Cr/(μmol/L)ALP/(U/L)TG/(mmol/L)TC/(mmol/L)HDL-C/(mmol/L)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組1503.63±0.7432.05±8.1652.17±5.481.89±1.415.24±0.911.36±0.33對照組1503.52±0.7332.15±8.1951.51±5.741.40±0.765.14±0.851.32±0.30t—0.100.100.023.740.941.11P—>0.05>0.05>0.05<0.01>0.05>0.05

分組nLDL-C/(mmol/L)FBG/(mmol/L)FINS/(μU/mL)HOMA-IR脂聯(lián)素/(μg/mL)抵抗素/(μg/L)趨化素/(μg/mL)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組1503.41±0.868.98±1.1217.50±1.717.01±1.199.20±2.5355.17±2.4264.50±2.82對照組1503.07±0.768.42±1.2817.34±1.666.43±0.736.92±1.3166.02±2.3955.33±1.98t—3.614.010.794.989.8339.0432.57P—<0.01<0.01>0.05<0.01<0.01<0.01<0.01

2.2 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫組血清脂聯(lián)素、抵抗素和趨化素的濃度水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性 脂聯(lián)素水平與FINS、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.01)；抵抗素水平與TG、FBG、FINS、HOMA-IR均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05～P<0.01)；趨化素水平與TG、FBG、FINS、HOMA-IR均呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)(見表2)。

2.3 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患病率與循環(huán)脂聯(lián)素、抵抗素和趨化素的相關(guān)性 按照四分位法，分別將脂聯(lián)素、抵抗素和趨化素的濃度由小到大排列，選取25%、50%和75%三個分位點，將各指標(biāo)分成四段，統(tǒng)計各段濃度區(qū)間的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人人數(shù)和對照組人數(shù)為觀測點，即Q1、Q2、Q3、Q4。由各指標(biāo)四個濃度段的人數(shù)可知，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患病病例與對照組比例隨四分位脂聯(lián)素和趨化素濃度水平的增加而增加。抵抗素水平的最高四分之一組病例/對照組比例與最低的四分之一組相比下降。脂聯(lián)素、抵抗素和趨化素與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患病風(fēng)險的相關(guān)性分別為OR=3.29(95%CI：1.15～9.41)，P<0.05，OR=0.21(95%CI:0.08～0.59)，P<0.01,OR=0.22(95%CI:0.08～0.62)，P<0.01(見表3)。

表2 NAFLD組血清脂聯(lián)素、抵抗素和趨化素的濃度水平與其他指標(biāo)的相關(guān)系性(r)

2.4 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人血清脂聯(lián)素、抵抗素和趨化素與甲狀腺功能狀況分析 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人中甲亢亞組較甲狀腺功能正常組FT3、FT4、脂聯(lián)素和趨化素均升高，TSH、抵抗素均降低(P<0.01)，甲減亞組病人較甲狀腺功能正常組TSH和趨化素均升高，F(xiàn)T3、FT4、抵抗素均降低(P<0.01)(見表4)。

2.5 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人脂聯(lián)素、抵抗素和趨化素與相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性 甲亢亞組病人脂聯(lián)素與TSH水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.01)；抵抗素與TSH、FBG、FINS、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.01)，與FT3、FT4呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)；趨化素與FT3、FT4呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.01)，與TSH、FBG、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.01)；甲減亞組脂聯(lián)素、抵抗素和趨化素與FT3、FT4、TSH、TG均無明顯相關(guān)性(P>0.05)，脂聯(lián)素和趨化素均與FBG、FINS、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.01)，抵抗素與FBG、FINS、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)(見表5、6)。

表3 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患病率與循環(huán)脂聯(lián)素、 抵抗素和趨化素相關(guān)性分析

表4 結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人血清脂聯(lián)素、抵抗素和趨化素與甲狀腺功能狀況分析

表5 甲亢組脂聯(lián)素、抵抗素和趨化素與相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性分析(r)

3 討論

隨著影像學(xué)檢查的普及和超聲檢查等被列為甲狀腺健康檢查的項目，無癥狀的甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)率明顯增高。甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率從4%上升至19%～67%，其中5%～15%甲狀腺結(jié)節(jié)為惡性[2]。甲狀腺結(jié)節(jié)病因復(fù)雜，與性別、年齡、自身免疫、長期缺碘或長期攝入過量碘、放射接觸史以及遺傳因素均有關(guān)。近年來各種細(xì)胞因子及炎性因子介導(dǎo)的甲狀腺慢性炎性反應(yīng)在甲狀腺疾病的研究越來越受到重視。本研究以結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人為研究對象，探討脂肪因子脂聯(lián)素、抵抗素和趨化素是否參與其發(fā)生發(fā)展。

脂聯(lián)素是體內(nèi)表達(dá)較豐富的一種脂肪因子，屬于膠原蛋白超家族，其具有抗炎及抗動脈粥樣硬化的作用，可以延緩糖尿病等疾病的進(jìn)展[6]。脂聯(lián)素與其受體AdipoR結(jié)合后，主要通過AMP活化的蛋白激酶和過氧化物酶增殖物激活受體α(PPAR-α)來調(diào)節(jié)糖代謝并通過PPAR-α增加了機(jī)體對脂肪酸和能量的消耗，從而降低了TG的水平，增加了肝臟和骨骼肌的胰島素敏感性[7]。脂聯(lián)素參與甲狀腺癌的發(fā)生，而甲亢及甲減病人脂聯(lián)素水平結(jié)論尚不一致[8-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人脂聯(lián)素升高。按甲狀腺功能測定進(jìn)一步分組，甲亢病人體內(nèi)脂聯(lián)素升高，甲減病人沒有明顯變化。甲亢組病人脂聯(lián)素升高，與TSH呈負(fù)相關(guān)關(guān)系；而這一相關(guān)性在甲減病人體內(nèi)消失。脂聯(lián)素在甲亢病人體內(nèi)升高的機(jī)制，可能為脂肪組織含有促甲狀腺素受體抗體(TRAb)，TRAb和脂肪組織的TSH受體的相互作用，進(jìn)而影響脂聯(lián)素的水平[11]。

表6 甲減組脂聯(lián)素、抵抗素和趨化素與相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性分析(r)

抵抗素，最初是由STEPPAN等[12]發(fā)現(xiàn)的一種脂肪細(xì)胞源性多肽。抵抗素可以影響胰島素的敏感性，抗炎、調(diào)節(jié)脂類代謝、調(diào)節(jié)食欲、影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等多種生物學(xué)作用。抵抗素與甲狀腺疾病相關(guān)，能通過某種途徑參與甲狀腺疾病的發(fā)展[13]。然而，甲亢和甲減病人體內(nèi)抵抗素水平研究并不一致[14]。本研究顯示，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人體內(nèi)抵抗素水平降低，且無輪甲減還是甲亢病人，體內(nèi)抵抗素水平均降低。甲亢病人體內(nèi)抵抗素水平與FT3、FT4呈正相關(guān)關(guān)系，與TSH、FBG、FINS、HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。甲減病人抵抗素水平與FBG、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)關(guān)系。甲狀腺疾病病人體內(nèi)胰島素抵抗指數(shù)增加，而結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人體內(nèi)抵抗素降低與IR呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，由此推測，抵抗素可能通過影響IR進(jìn)而參與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的發(fā)生發(fā)展。另外，抵抗素參與炎癥反應(yīng)，與體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，而結(jié)節(jié)性甲狀腺腫亦與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，免疫調(diào)節(jié)可能成為抵抗素與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫作用的樞紐。隨著研究的逐漸深入發(fā)現(xiàn)，抵抗素不僅由脂肪組織特異性產(chǎn)生，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也能合成抵抗素。人體抵抗素不僅來源于脂肪組織，還來源于免疫系統(tǒng)。推測這可能是引起不同甲狀腺功能狀態(tài)下病人抵抗素水平研究結(jié)果不一致的其中一項原因。然而，其具體分子作用機(jī)制尚需大量研究探討。

趨化素由NAGPAL等[15]于1997年發(fā)現(xiàn)，主要在白色脂肪組織表達(dá)，在胎盤、肝臟中也有表達(dá)[16]?？梢源龠M(jìn)免疫細(xì)胞向炎性部位趨化，通過與受體結(jié)合發(fā)揮生物效應(yīng)。其可通過參與胰島素分泌及葡萄糖吸收來調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)免疫細(xì)胞的趨化等，并參與炎性性疾病、代謝綜合征、多囊卵巢綜合征、腫瘤多種臨床疾病的發(fā)生及發(fā)展等[17-21]。糖尿病病人體內(nèi)趨化素水平升高，且與TG、FBG、FINS、HOMA-IR呈正相關(guān)關(guān)系。其機(jī)制可能為脂肪組織細(xì)胞系3T3L1 細(xì)胞產(chǎn)生的重組人趨化素增加了胰島素的敏感性，并通過與受體結(jié)合，增強(qiáng)胰島素樣受體及其底物酪氨酸的磷酸化水平，增強(qiáng)胰島素刺激信號強(qiáng)度，從而增加脂肪組織的胰島素敏感性[22]。但是目前關(guān)于趨化素與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的相關(guān)相關(guān)性研究鮮見，本研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人體內(nèi)趨化素水平升高，甲亢及甲減病人均較正常組升高，且甲亢組與FT3、FT4呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，與TSH、FBG、FINS、HOMA-IR正相關(guān)關(guān)系，且結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病人體內(nèi)胰島素抵抗增加，進(jìn)而推測，血清趨化素可能通過影響胰島素抵抗進(jìn)而參與結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的發(fā)生發(fā)展。其機(jī)制尚不明確，需要進(jìn)一步實驗論證。