邊立衡，鞠奕，熊云云，2，3，4，王文娟，王錦錦，劉麗君，李光碩，林怡君，趙性泉，2，3，5，6，7

2022年，美國(guó)卒中學(xué)會(huì)更新了自發(fā)性腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）的診療指南，雖然近年來(lái)出血性卒中治療方面沒(méi)有劃時(shí)代的進(jìn)步，但人們對(duì)這類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)和理解越來(lái)越深入。對(duì)ICH基礎(chǔ)研究的深入探索必將帶來(lái)診療上的進(jìn)步。

1 腦淀粉樣血管病研究多項(xiàng)進(jìn)展：診斷標(biāo)準(zhǔn)、影像和生物標(biāo)志物

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新 腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）屬于年齡相關(guān)性小血管病，其病理學(xué)標(biāo)志是β-淀粉樣蛋白在腦血管壁上的進(jìn)行性沉積。波士頓（Boston）標(biāo)準(zhǔn)是臨床上常用的CAA診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前使用的是2010年更新的版本。近年來(lái)，隨著MRI標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，CAA的診斷標(biāo)準(zhǔn)也應(yīng)與時(shí)俱進(jìn)。2022年，Charidimou團(tuán)隊(duì)[1]發(fā)表了Boston標(biāo)準(zhǔn)2.0版本并對(duì)新版本進(jìn)行了內(nèi)部和外部驗(yàn)證。

該研究是一項(xiàng)基于醫(yī)院的多中心、回顧性研究，對(duì)北美和歐洲10個(gè)醫(yī)學(xué)中心的臨床、影像（頭顱MRI）和組織病理數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，更新了Boston標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)一步驗(yàn)證了其診斷CAA的準(zhǔn)確性（圖1）。入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)卒中、記憶或研究型診所診斷具有潛在的CAA相關(guān)臨床表現(xiàn)；②影像檢查至少包括T2WI、FLAIR和T2

圖1 腦淀粉樣血管病Boston標(biāo)準(zhǔn)2.0版研究入組流程

*WI軸位（1.5T或3.0T頭顱MRI掃描傳統(tǒng)的T2

*GRE或SWI序列）；③有腦組織標(biāo)本（通過(guò)活檢、血腫清除術(shù)或尸檢獲得，包含至少10根可用于評(píng)估的皮質(zhì)或軟腦膜血管）。

與傳統(tǒng)Boston標(biāo)準(zhǔn)相比，該研究推出的Boston標(biāo)準(zhǔn)2.0版本更新的內(nèi)容包括：臨床癥狀除了自發(fā)性ICH，還可以是短暫局灶性神經(jīng)癥狀發(fā)作、凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血、認(rèn)知障礙或癡呆；影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)納入2個(gè)腦白質(zhì)特點(diǎn)（表1）。與傳統(tǒng)Boston標(biāo)準(zhǔn)相比，新標(biāo)準(zhǔn)在不降低診斷特異度的同時(shí)提高了診斷的敏感度。

表1 診斷散發(fā)腦淀粉樣血管病的Boston標(biāo)準(zhǔn)2.0版

1.2 新的影像和生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn) 2022年，Beaudin等[2]在Neurology發(fā)表了對(duì)CAA患者腦血管反應(yīng)性（cerebrovascular reactivity，CVR）研究的結(jié)果。這項(xiàng)橫斷面研究入組了年齡≥55歲且無(wú)神經(jīng)科或精神科疾病的ICH患者，患者可以完成頭顱3T MRI檢查，且符合改良Boston標(biāo)準(zhǔn)中“可能的CAA”診斷。研究最終納入很可能的CAA患者26例、阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）患者12例以及輕度認(rèn)知障礙患者19例，同時(shí)入組健康對(duì)照39例（圖2）。

圖2 腦淀粉樣血管病患者的腦血管反應(yīng)性研究入組流程

該研究通過(guò)5%的CO2刺激，用頭顱MRI評(píng)估CVR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CAA和AD患者的整體大腦灰質(zhì)和白質(zhì)平均CVR較低。較大的白質(zhì)高信號(hào)體積與較低的白質(zhì)CVR相關(guān)，灰質(zhì)CVR高與患者的整體認(rèn)知功能、記憶力、執(zhí)行功能和處理速度良好相關(guān)，白質(zhì)CVR高與記憶力和處理速度良好相關(guān)。

該研究發(fā)現(xiàn)，CVR降低是CAA的核心特征之一，CVR可能為疾病的嚴(yán)重程度和認(rèn)知損害提供額外的生物標(biāo)志物。

CAA是腦葉出血的主要原因，其主要病理學(xué)特征是β-淀粉樣蛋白在皮質(zhì)及軟腦膜血管壁上沉積。APOE基因多態(tài)性與ICH的發(fā)生及其臨床預(yù)后密切相關(guān)，其中APOEε4等位基因與CAA的關(guān)系最密切。Werring 團(tuán)隊(duì)[3]開(kāi)展的CROMIS-2研究是一項(xiàng)多中心、前瞻性、觀(guān)察性ICH隊(duì)列研究，其結(jié)果發(fā)表在2022年9月份的Neurology上。這項(xiàng)研究探索了APOE基因多態(tài)性與ICH和CAA影像學(xué)標(biāo)志物的關(guān)系。

CROMIS-2研究納入年齡＞18歲、1個(gè)月內(nèi)經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)的自發(fā)性ICH患者，對(duì)患者發(fā)病時(shí)是否應(yīng)用抗凝藥物不做要求（圖3）。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，APOEε2等位基因與所有ICH（腦葉和非腦葉）以及腦葉出血相關(guān)。APOEε4等位基因與腦葉出血相關(guān)。在CAA患者中，APOE等位基因與CT指狀突起（CAA的CT標(biāo)志物）獨(dú)立相關(guān)。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)APOE等位基因與蛛網(wǎng)膜下腔擴(kuò)張存在關(guān)聯(lián)。該研究的結(jié)論為APOEε2和ε4等位基因與CAA的影像學(xué)特征指狀突起存在選擇性關(guān)聯(lián)。不同的APOE等位基因可能對(duì)CAA相關(guān)ICH患者的神經(jīng)影像標(biāo)志物產(chǎn)生不同的影響。

圖3 CROMIS-2研究入組流程

2 β受體拮抗劑或可作為腦海綿狀血管畸形的治療藥物

英國(guó)Salmam教授團(tuán)隊(duì)[4]在一項(xiàng)前瞻性、基于人群的隊(duì)列研究中分析了β受體拮抗劑或他汀類(lèi)藥物與腦海綿狀血管畸形（cerebral cavernous malformations，CCM）所致癥狀性ICH和持續(xù)性/進(jìn)行性局灶性神經(jīng)功能缺損的關(guān)系。

這項(xiàng)研究基于SAIVMs調(diào)查，入組人群滿(mǎn)足年齡≥16歲、長(zhǎng)期居住在蘇格蘭、因有癥狀或影像發(fā)現(xiàn)而確診CCM等條件。研究共納入300例成年CCM患者，進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)15年的隨訪(fǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在CCM患者中，β受體拮抗劑使用與ICH和持續(xù)性/進(jìn)行性局灶性神經(jīng)功能缺損風(fēng)險(xiǎn)降低獨(dú)立相關(guān)（HR0.09，95%CI0.01～0.66，P=0.018），而他汀類(lèi)藥物對(duì)上述風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著影響（HR0.37，95%CI0.01～1.07，P=0.067）。該研究的結(jié)論需要在進(jìn)一步的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中驗(yàn)證。

3 人工智能助力腦出血肺炎預(yù)測(cè)模型的高質(zhì)量研究

卒中相關(guān)肺炎（s troke-as s o c i at e d pneumonia，SAP）是卒中后常見(jiàn)的并發(fā)癥，對(duì)患者預(yù)后有重要影響。有研究表明，SAP不僅增加卒中患者的住院時(shí)長(zhǎng)和醫(yī)療費(fèi)用，還是卒中患者死亡的重要危險(xiǎn)因素[5]。既往研究證實(shí)，ICH患者的SAP發(fā)生率高于急性缺血性卒中患者[6-7]。ICH患者需要更積極的SAP預(yù)防干預(yù)。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院趙性泉教授團(tuán)隊(duì)[8]在2022年發(fā)表了基于北京市ICH登記研究（多中心、前瞻性、觀(guān)察性隊(duì)列研究）的數(shù)據(jù)分析結(jié)果，系統(tǒng)地比較了5個(gè)相關(guān)臨床量表對(duì)ICH后SAP的預(yù)測(cè)效能。研究共納入1964例患者，平均年齡（56.8±14.4）歲，男性比例為67.6%?；颊呷朐簳r(shí)NIHSS評(píng)分中位數(shù)為11（3～21）分，住院時(shí)長(zhǎng)中位數(shù)為16（8～22）d。共有575例（29.2%）患者在ICH后發(fā)生院內(nèi)SAP。5個(gè)臨床量表評(píng)分預(yù)測(cè)SAP的AUC范圍為0.732～0.800，其中ICH相關(guān)肺炎評(píng)分-B（ICH-associated pneumonia score-B，ICH-APS-B）的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC 0.800，95%CI0.780～0.820，P<0.001）優(yōu)于其他風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.001）（圖4）。亞組分析顯示，在住院時(shí)長(zhǎng)＞72 h的患者中，所有臨床預(yù)測(cè)量表的預(yù)測(cè)效能更佳，其中ICH-APS-B（AUC 0.827，95%CI0.806～0.848，P<0.001）的預(yù)測(cè)效能仍顯著優(yōu)于其他風(fēng)險(xiǎn)模型。在預(yù)測(cè)ICH后SAP的5種模型中，ICH-APS-B具有最佳的預(yù)測(cè)性能，表明其可能是ICH患者個(gè)體化診療和進(jìn)行相關(guān)SAP臨床研究的有益工具。

圖4 臨床預(yù)測(cè)量表預(yù)測(cè)腦出血患者院內(nèi)卒中相關(guān)肺炎風(fēng)險(xiǎn)的效能比較

除了驗(yàn)證不同臨床量表對(duì)SAP的預(yù)測(cè)效能外，趙性泉教授團(tuán)隊(duì)[9]還基于對(duì)中國(guó)卒中中心聯(lián)盟（Chinese Stroke Center Alliance，CSCA）2015—2018年收錄的70 540例ICH患者數(shù)據(jù)集的分析，開(kāi)發(fā)了腦出血相關(guān)肺炎-基于logistic回歸風(fēng)險(xiǎn)量表（intracranial hemorrhage stroke-associated pneumonia-logistic regression risk score scale，ICH-LR2S2）來(lái)預(yù)測(cè)急性ICH后SAP的風(fēng)險(xiǎn)。研究者將CSCA數(shù)據(jù)集中的患者資料隨機(jī)分為訓(xùn)練集（80%）和驗(yàn)證集（20%），并在2019年入組的12 523例患者數(shù)據(jù)集中進(jìn)行了前瞻性驗(yàn)證。為了進(jìn)一步驗(yàn)證量表的效能，趙性泉教授團(tuán)隊(duì)還在中國(guó)國(guó)家卒中登記Ⅱ（China national stroke registrationⅡ，CNSRⅡ）中包括24 860例患者的外部數(shù)據(jù)集上驗(yàn)證了ICH-LR2S2評(píng)分（圖5）。

圖5 ICH-LR2S2評(píng)分研究的流程

ICH-LR2S2評(píng)分總分為24分，由獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素組成，包括年齡、mRS評(píng)分、空腹血糖、NIHSS評(píng)分、GCS評(píng)分、CRP、吞咽障礙、慢性阻塞性肺疾病和當(dāng)前吸煙（表2）。結(jié)果表明，ICH-LR2S2評(píng)分對(duì)SAP的預(yù)測(cè)效能（AUC 0.749，95%CI0.739～0.759）優(yōu)于ICHAPS評(píng)分（AUC 0.704，95%CI0.694～0.714）。與之前的SAP風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分相比，ICH-LR2S2評(píng)分增加了空腹血糖和CR P，提高了預(yù)測(cè)能力。機(jī)器學(xué)習(xí)方法（如XGb o o s t）可進(jìn)一步提高對(duì)SAP的預(yù)測(cè)性能（AUC 0.772，95%CI0.762～0.782）。在CNSRⅡ外部獨(dú)立患者隊(duì)列中的進(jìn)一步驗(yàn)證顯示，ICH-LR2S2評(píng)分對(duì)SAP的預(yù)測(cè)性能同樣良好（AUC 0.784，95%CI0.774～0.794）。ICH-LR2S2評(píng)分基于易獲取的臨床特征準(zhǔn)確識(shí)別SAP患者，可以幫助識(shí)別疾病早期的SAP高?；颊?。

表2 ICH-LR2S2評(píng)分

4 實(shí)驗(yàn)性腦出血中的腦膜淋巴系統(tǒng)

ICH最常見(jiàn)的原因是慢性高血壓或CAA導(dǎo)致神經(jīng)血管單元損傷并釋放與腦結(jié)構(gòu)破壞、炎癥反應(yīng)相關(guān)的介質(zhì)。通過(guò)手術(shù)清除或促進(jìn)內(nèi)源性血腫的消退來(lái)清除血腫是目前治療ICH的常見(jiàn)措施。最近，腦膜淋巴系統(tǒng)已被證明是腦源性抗原、免疫細(xì)胞和β-淀粉樣蛋白等致病物質(zhì)排出中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵介質(zhì)。然而，腦膜淋巴系統(tǒng)是否參與ICH后腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫清除和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理過(guò)程仍不清楚。2022年Stroke上發(fā)表了Chang團(tuán)隊(duì)[10]的研究結(jié)果，該研究在小鼠ICH模型中發(fā)現(xiàn)腦膜淋巴管生成和淋巴引流增加發(fā)生在ICH后第10～14天，并持續(xù)到ICH后至少60 d（圖6）。

圖6 腦出血?jiǎng)游锬X膜淋巴清除血腫實(shí)驗(yàn)流程

ICH動(dòng)物腦膜淋巴功能的損害阻礙了腦實(shí)質(zhì)內(nèi)血腫的消退，腦膜淋巴功能增強(qiáng)時(shí)血腫體積減小。研究者在實(shí)驗(yàn)中觀(guān)察到腦膜淋巴管生成在急性腦損傷后被觸發(fā)，參與組織炎癥和免疫反應(yīng)的病理過(guò)程，與既往的研究結(jié)果一致。但腦膜淋巴管生成僅在輕度創(chuàng)傷性腦損傷或腦缺血后的1～2周出現(xiàn)，且在一段時(shí)間內(nèi)沒(méi)有明顯變化。在膠原酶誘導(dǎo)的小鼠腦實(shí)質(zhì)血腫中，可見(jiàn)大量游離鐵沉積到腦實(shí)質(zhì)間隙。研究者還觀(guān)察到ICH后腦內(nèi)存在長(zhǎng)期鐵沉積，并與持續(xù)性的腦膜淋巴管生成相關(guān)。雖然鐵誘導(dǎo)的淋巴管生成是否存在仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題，但已有研究表明，腦膜淋巴引流有助于維持間質(zhì)液中的鐵平衡，鐵調(diào)節(jié)蛋白可促進(jìn)腫瘤環(huán)境下的淋巴管生成。未來(lái)的研究可使用鐵螯合劑或轉(zhuǎn)基因等方法來(lái)進(jìn)一步闡明游離鐵在ICH中的作用。

盡管研究者們對(duì)ICH的治療措施進(jìn)行了諸多探索，但目前仍未發(fā)現(xiàn)任何藥物或手術(shù)干預(yù)可改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后。越來(lái)越多的證據(jù)表明，在紅細(xì)胞溶解之前促進(jìn)血腫消退，中和溶解紅細(xì)胞中的有毒鐵，有改善ICH患者長(zhǎng)期神經(jīng)功能的潛力。因此，Chang團(tuán)隊(duì)使用西洛他唑（已被證明可改善外周淋巴功能）來(lái)探索藥物靶向干預(yù)腦膜淋巴系統(tǒng)能否促進(jìn)血腫消退，進(jìn)而改善ICH患者的預(yù)后。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，西洛他唑可以促進(jìn)ICH后腦膜淋巴管的生成。在西洛他唑治療的ICH動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞可通過(guò)增強(qiáng)的腦膜淋巴管向頸深淋巴結(jié)引流，同時(shí)減少血腫體積，并減少長(zhǎng)期神經(jīng)元損失和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，改善ICH模型小鼠的功能結(jié)局。這些結(jié)果間接支持改善腦膜淋巴功能可加速血腫清除和改善ICH患者功能的觀(guān)點(diǎn)。西洛他唑的藥理學(xué)機(jī)制是靶向干預(yù)腦膜淋巴系統(tǒng)，該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果證明其可以提高腦膜淋巴功能，增加紅細(xì)胞的攝取和引流，從而加快ICH后的血腫清除。

5 紅細(xì)胞微粒限制腦出血血腫擴(kuò)大

ICH后血腫擴(kuò)大是影響患者預(yù)后和死亡的重要危險(xiǎn)因素，其中血腫體積是ICH患者30 d死亡的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此，限制血腫擴(kuò)大是有希望的ICH干預(yù)靶點(diǎn)。紅細(xì)胞微粒（red blood cell microparticles，RMPs）是一種新型的止血藥物。Dave團(tuán)隊(duì)[11]2022年發(fā)表在Stroke上的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了RMPs可有效限制大鼠顱內(nèi)出血模型血腫擴(kuò)大并確定了限制血腫增長(zhǎng)所需的RMPs最佳劑量、給藥方案和治療時(shí)間窗口。此外，該實(shí)驗(yàn)還評(píng)估了RMPs對(duì)大鼠ICH后組織病理學(xué)和長(zhǎng)期行為的影響。

臨床上，ICH患者在出血后數(shù)小時(shí)內(nèi)血腫即會(huì)迅速擴(kuò)張，注射膠原酶后的大鼠在最初幾小時(shí)內(nèi)血腫擴(kuò)張速度較快，可以較好地模擬臨床ICH患者的自然病程，因此Dave團(tuán)隊(duì)采用注射膠原酶的方式誘導(dǎo)建立ICH模型（圖7）。研究者以人紅細(xì)胞為原料，采用高壓擠壓法制備RMPs，并對(duì)建模后的大鼠采用了低、中、高3種不同劑量的RMPs治療，以探究最佳RMPs給藥模式。鑒于RMPs在血液中的半衰期很短（90 s），給藥方式為先給予大鼠負(fù)荷劑量RMPs（總劑量的1/3）注射，之后持續(xù)輸注（總劑量的2/3）以維持RMPs的血藥濃度。

圖7 膠原酶誘導(dǎo)的大鼠腦出血血腫擴(kuò)大的時(shí)間進(jìn)程

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，低、中、高劑量治療組大鼠的血腫體積分別降低17%、40%和6%。低、中劑量RMPs可顯著阻止血腫生長(zhǎng)，但高劑量RMPs對(duì)血腫體積的影響不顯著。研究者分析可能原因?yàn)樵谥械葷舛认?，RMPs主要起到促凝作用，而在高濃度時(shí)，RMPs的抗凝血活性可部分平衡RMPs的促凝血活性。

考慮到ICH患者入院時(shí)間的潛在變化及RMPs限制顱內(nèi)血腫的治療時(shí)間窗，該實(shí)驗(yàn)測(cè)量了ICH后不同時(shí)間點(diǎn)的結(jié)局指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)大鼠ICH發(fā)生24 h后，RMPs限制血腫生長(zhǎng)和神經(jīng)損傷。同時(shí)，RMPs不僅能減緩血腫的生長(zhǎng)，還能改善模型動(dòng)物長(zhǎng)期的組織學(xué)和神經(jīng)功能結(jié)局。

重組凝血因子Ⅶa（recombinant factorⅦa，rFⅦa）是止血過(guò)程的啟動(dòng)因子，rFⅦa缺乏會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，Dave團(tuán)隊(duì)的研究還證明RMPs可改善rFⅦa缺陷血漿的凝血功能，且可在大鼠腦中存在一定的時(shí)間，因此能限制ICH大鼠的出血（圖8）。該研究證明，RMPs治療可以限制血腫的擴(kuò)張，并改善顱內(nèi)出血后的長(zhǎng)期組織學(xué)和功能預(yù)后，確定了RMPs在改善ICH預(yù)后方面的潛力。

圖8 紅細(xì)胞衍生微粒和rFⅦa治療對(duì)膠原酶誘導(dǎo)的自發(fā)性腦出血后長(zhǎng)期腦損傷和行為缺陷的影響

與rFⅦa相比，RMPs對(duì)ICH的治療具有幾個(gè)方面的優(yōu)勢(shì)：①rFⅦa的促凝活性是由組織因子激活介導(dǎo)的，而RMPs不具有組織因子的作用，不會(huì)誘導(dǎo)血栓形成；②RMPs能增強(qiáng)原發(fā)性和繼發(fā)性止血，而rFⅦa僅能增強(qiáng)繼發(fā)性止血；③RMPs比rFⅦa可激活更多的凝血因子，從而發(fā)揮廣譜促凝作用。Dave團(tuán)隊(duì)觀(guān)察到，RMPs治療后沒(méi)有實(shí)質(zhì)上調(diào)節(jié)血漿D-二聚體水平，表明RMPs治療后沒(méi)有升高血栓并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

總體來(lái)說(shuō)，Dave團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，RMPs治療可以減小ICH后血腫的擴(kuò)大，并改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的長(zhǎng)期組織學(xué)和功能結(jié)果，為此藥的臨床應(yīng)用提供了一定參考。

6 早期降壓治療薈萃分析助力腦出血降壓策略

ICH急性期血壓升高與不良預(yù)后相關(guān)。目前國(guó)際ICH診療指南主要基于INTERACT2研究的結(jié)果，支持對(duì)ICH進(jìn)行早期強(qiáng)化降壓（目標(biāo)收縮壓＜140 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），但隨后的ATACH2研究并未得到陽(yáng)性結(jié)果，其他小型的ICH降壓研究也是結(jié)果各異。因此，目前不同降壓措施對(duì)ICH臨床預(yù)后的影響仍存在不確定性。

2022年，澳大利亞的Anderson團(tuán)隊(duì)[12]發(fā)表了一項(xiàng)針對(duì)急性ICH后早期降壓治療研究的系統(tǒng)綜述和薈萃分析——BASC研究結(jié)果。BASC研究共納入16項(xiàng)研究，包含5859例發(fā)病7 d內(nèi)、年齡＞18歲、有臨床及影像預(yù)后數(shù)據(jù)的急性ICH患者，這些患者隨機(jī)接受了標(biāo)準(zhǔn)降壓（安慰劑/指南）治療或強(qiáng)化降壓（積極/強(qiáng)化降壓）治療（圖9）。數(shù)據(jù)分析顯示，與安慰劑/指南治療相比，積極/強(qiáng)化降壓干預(yù)對(duì)患者的90 d功能預(yù)后沒(méi)有影響，但明顯降低了絕對(duì)血腫增大（校正OR0.75，95%CI0.60～0.92）和相對(duì)血腫增大（校正OR0.82，95%CI0.68～0.99）。研究結(jié)論：ICH發(fā)病后7 d內(nèi)采取多種降壓干預(yù)措施達(dá)到強(qiáng)化降壓的目標(biāo)盡管可以限制血腫擴(kuò)大，但對(duì)患者的功能恢復(fù)無(wú)總體獲益。

圖9 BASC 研究流程

7 氨甲環(huán)酸不增加遠(yuǎn)隔缺血風(fēng)險(xiǎn)

在自發(fā)性ICH急性期，大約有20%的患者在血腫的遠(yuǎn)隔部位可出現(xiàn)MRI DWI序列上的高信號(hào)病灶。既往有研究者認(rèn)為，止血藥物氨甲環(huán)酸可能增加ICH患者的DWI高信號(hào)病灶，這無(wú)疑不利于氨甲環(huán)酸進(jìn)一步在ICH中的應(yīng)用探索。

2022年3月，英國(guó)的Dineen團(tuán)隊(duì)[13]發(fā)表了TICH-2研究的亞組分析結(jié)果。TICH-2研究是一項(xiàng)多中心、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，入組患者隨機(jī)接受了氨甲環(huán)酸治療（1 g氨甲環(huán)酸溶于100 mL生理鹽水，10 min團(tuán)注，序貫1 g溶于250 mL生理鹽水，持續(xù)靜脈滴注8 h）和安慰劑對(duì)照干預(yù)。Dineen團(tuán)隊(duì)對(duì)TICH-2研究的事后分析納入有MRI DWI數(shù)據(jù)的219例患者，其中氨甲環(huán)酸治療組96例，安慰劑組123例。采用平掃CT評(píng)估血腫，以MRI上出現(xiàn)DWI高信號(hào)作為主要終點(diǎn)（圖10）。研究發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸組并未增加DWI高信號(hào)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（校正OR0.71，95%CI0.33～1.53），也不增加DWI高信號(hào)病灶的數(shù)量（MD－0.08，95%CI－0.36～0.20）。這些發(fā)現(xiàn)為正在進(jìn)行的和將來(lái)的研究提供了支持，即氨甲環(huán)酸不太可能誘發(fā)急性ICH患者的腦缺血事件。

圖10 TICH-2研究MRI亞組分析流程

美國(guó)的Oh和Murthy教授[14]為該研究撰寫(xiě)了述評(píng)，認(rèn)為該研究填補(bǔ)了止血藥物與缺血事件之間的研究空白。研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，包括有明確的影像學(xué)定義和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)挠跋駥W(xué)判讀過(guò)程。不過(guò)，該研究?jī)H入組了TICH-2研究中的少數(shù)患者，且未進(jìn)行更為細(xì)致的血壓控制方面的分析，因此可能存在一定的潛在偏倚。

8 甲磺酸去鐵胺可改善中等體積腦出血患者的預(yù)后

血腫體積是ICH患者死亡和功能殘疾的重要預(yù)測(cè)因素[15]。預(yù)防血腫擴(kuò)大和血腫清除是目前臨床上常用的兩種針對(duì)血腫的治療策略。大血腫體積患者似乎更適合進(jìn)行血腫清除手術(shù)，因?yàn)槠鋷?lái)的潛在獲益要超過(guò)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，相比于小血腫體積患者，大血腫體積患者可能更難從單純藥物治療中獲益[16]。這提示不同體積的血腫可能需要不同的治療方式。除了血腫本身，次發(fā)損傷也是潛在的ICH治療靶點(diǎn)。甲磺酸去鐵胺（deferoxamine mesylate，DFO）是一種鐵螯合劑，可能通過(guò)降低ICH的次發(fā)損傷改善患者的結(jié)局。

i-DEF試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲、平行、安慰劑對(duì)照、無(wú)效性設(shè)計(jì)的Ⅱ期臨床研究，入組18～80歲的自發(fā)性幕上ICH患者并在發(fā)病24 h內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行靜脈DFO治療，旨在探討DFO治療ICH的有效性和安全性[17]。對(duì)i-DEF試驗(yàn)不同血腫體積患者的事后分析結(jié)果發(fā)表于2022年的Stroke上，該研究探討了基線(xiàn)時(shí)不同體積血腫患者對(duì)DFO的治療效果的差異性[18]。該事后分析共納入291例患者，其中中等體積血腫（10～30 mL）患者的DFO治療效果較好（180 d mRS評(píng)分：50.0%vs.25.5%，OR2.66，95%CI1.13～6.27）。研究結(jié)論為在基線(xiàn)血腫體積中等的ICH患者中，相比于安慰劑，DFO對(duì)功能結(jié)局的改善作用更明顯，對(duì)于小體積和大體積基線(xiàn)血腫患者，DFO治療的獲益不明顯（圖11）。

圖11 i-DEF試驗(yàn)事后分析顯示中等體積血腫患者更能從DFO治療中獲益

9 左乙拉西坦可作為腦出血早期抗癲癇藥物

癲癇是ICH急性期常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，發(fā)生率為6%～15%[19-20]，腦電圖捕捉到的亞臨床癲癇發(fā)作甚至可達(dá)30%[21]。癲癇發(fā)作可能與ICH的死亡和殘疾風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[22]。目前對(duì)ICH采用抗癲癇藥物預(yù)防癲癇發(fā)作的循證證據(jù)不多，指南也未明確建議對(duì)ICH患者預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物[23]。因此，需要更多的臨床研究來(lái)探討ICH患者早期應(yīng)用抗癲癇藥物的安全性和有效性。

PEACH研究是一項(xiàng)平行設(shè)計(jì)、安慰劑對(duì)照、雙盲、隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，由法國(guó)的Peter-Derex教授[24]發(fā)起。研究納入＞18歲、發(fā)病24 h內(nèi)的自發(fā)性幕上ICH患者（圖12）。入組患者隨機(jī)接受左乙拉西坦或安慰劑治療。由于新型冠狀病毒感染疫情導(dǎo)致入組緩慢，研究被提前終止。2017—2020年，研究共納入50例患者。主要結(jié)局為72 h內(nèi)發(fā)生至少1次臨床發(fā)作的癲癇或腦電圖捕捉到的癲癇，結(jié)果顯示，左乙拉西坦組癲癇發(fā)生率為16%，対照組為43%，左乙拉西坦組的治療有效性?xún)?yōu)于対照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR0.16，95%CI0.03～0.94，P=0.043）（圖13）。研究結(jié)果提示，左乙拉西坦可有效預(yù)防ICH后急性癲癇發(fā)作。但考慮到樣本量等因素的限制，需要更大規(guī)模的研究來(lái)確定預(yù)防癲癇發(fā)作是否能改善ICH患者的功能結(jié)局。

圖12 PEACH研究入組流程

圖13 PEACH研究主要結(jié)局

同期Solnicky和Ziai[25]的述評(píng)認(rèn)為，盡管PEACH研究顯示了預(yù)防性應(yīng)用左乙拉西坦對(duì)降低ICH患者癲癇發(fā)作的有效性，但研究存在一些明顯的局限性，包括提前終止入組造成的樣本量不足和統(tǒng)計(jì)效能降低；6例患者未接受腦電圖掃描，基線(xiàn)不均衡；更重要的是，対照組患者的基線(xiàn)癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)更高，以及左乙拉西坦降低的癲癇發(fā)作事件多為腦電圖捕捉到的癲癇。上述局限性對(duì)該研究的結(jié)果造成了潛在的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)，從PEACH研究的結(jié)果來(lái)看，仍然提示左乙拉西坦是有潛力的預(yù)防ICH后癲癇發(fā)作的治療藥物，后續(xù)研究可進(jìn)一步探討其有效性和安全性。另外，該研究也提示了對(duì)ICH患者進(jìn)行腦電圖檢測(cè)的必要性。

本文列舉的各項(xiàng)研究的作者為該研究團(tuán)隊(duì)主要研究者而非對(duì)應(yīng)參考文獻(xiàn)的第一作者。

附錄：本文涉及研究的縮寫(xiě)及中文全稱(chēng)