柴春艷，王 婷

肺隱球菌病是由新型隱球菌感染引起的肺部感染性疾病，呈亞急性或慢性病程[1]。近年由于細(xì)胞毒性藥物、免疫抑制劑和廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，其發(fā)病率有逐年升高趨勢[2]。由于肺隱球菌病臨床及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特征性,所以在臨床工作中極易誤診，尤其對于有肺部基礎(chǔ)疾病的老年患者更易被誤診為肺炎、肺癌、肺結(jié)核或肺部其他疾病。本文報道陜西省人民醫(yī)院老年病院2020年1月—2022年12月收治的3例老年肺部隱球菌感染，病初均誤診，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)其臨床表現(xiàn)、診治方法及誤診原因，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識及臨床診治水平，避免誤診誤治。

1 病例資料

【例1】女，65歲。以“間斷咳嗽、咳痰10余年，加重伴左側(cè)胸痛半年”入院。10年前患者出現(xiàn)間斷咳嗽、咳痰，咳白色黏痰，晨起為著，無明顯氣短、氣喘、氣促，考慮為慢性支氣管炎，自行間斷服用復(fù)方甘草片治療，未重視。半年前咳嗽、咳痰加重，伴有左側(cè)胸部隱痛，有后背放射痛，咳嗽時加劇，無發(fā)熱、盜汗、咯血。以肺炎收住院。有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史10余年，目前規(guī)律服用硫酸羥氯喹片200 mg每日1次、艾拉莫德片25 mg每日1次，近期病情平穩(wěn)；鄰居飼養(yǎng)鴿子。查體：體溫36.5 ℃，脈搏72/min，呼吸18/min，血壓120/70 mmHg；雙肺聽診呼吸音粗，左肺底可聞及少量濕啰音。入院診斷：左側(cè)肺炎。查血白細(xì)胞計數(shù)7.5×109/L，中性粒細(xì)胞0.762，嗜酸粒細(xì)胞0.0065；血紅蛋白118 g/L，紅細(xì)胞沉降率76 mm/h；類風(fēng)濕因子12.5 U/ml；C反應(yīng)蛋白40 mg/L，降鈣素原0.5 ng/ml；血清半乳甘露聚糖試驗陰性；結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗弱陽性；血培養(yǎng)陰性；痰涂片未找見抗酸桿菌，痰培養(yǎng)未見細(xì)菌生長。行胸部CT示左肺上葉片狀滲出病灶(圖1)，考慮為左側(cè)肺炎、慢性支氣管炎急性加重，給予頭孢呋辛注射液3.0 g每12 h 1次抗感染治療2周，癥狀緩解不明顯。復(fù)查胸部CT示左肺炎性滲出無吸收，纖維支氣管鏡檢查示左肺上葉支氣管黏膜紅腫，支氣管肺泡灌洗液(BALF)、支氣管鏡刷檢物涂片均未見惡性細(xì)胞、細(xì)菌、真菌及抗酸桿菌，培養(yǎng)也無細(xì)菌及抗酸桿菌生長。再次行支氣管鏡檢查，取BALF行隱球菌莢膜多糖抗原檢測陽性，定量為1︰20，提示隱球菌感染，隱球菌乳膠凝集試驗陽性(效價1︰180)，診斷為左側(cè)隱球菌肺炎。給予氟康唑注射液400 mg每日2次靜脈滴注，2周后患者咳嗽、咳痰、左側(cè)胸痛好轉(zhuǎn)，改為氟康唑400 mg每日1次口服,1個月后復(fù)查胸部CT示左肺炎性病灶較前吸收，隱球菌乳膠凝聚試驗效價1︰60。抗真菌總療程6個月后，患者咳嗽、咳痰、左側(cè)胸痛癥狀完全緩解，復(fù)查胸部CT示左肺炎性病灶完全吸收。

圖1 左側(cè)隱球菌肺炎患者胸部CT示左肺上葉炎癥(女，65歲)

【例2】男，65歲。以“間斷咳嗽20余年，加重并發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)1個月”入院?；颊?0年前出現(xiàn)間斷咳嗽、咳痰，咳白色黏痰，社區(qū)醫(yī)院診斷為慢性支氣管炎，間斷使用沙美特羅替卡松50 μg/250 μg吸入，1個月前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽加重，無咳痰、盜汗、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、胸痛、胸悶、咯血。社區(qū)醫(yī)院考慮慢性支氣管炎急性發(fā)作給予抗感染治療(具體不詳)2周，療效不顯著。門診胸部高分辨率CT示：右肺下葉見結(jié)節(jié)影，大小1.5 cm×1.8 cm，邊緣欠清晰，可見毛刺，增強掃描后明顯強化，縱隔及兩側(cè)肺門淋巴結(jié)無明顯增大(圖2)。以“右肺下葉結(jié)節(jié)性質(zhì)待定”收入我科。查體：雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。查血白細(xì)胞計數(shù)4.8×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.62，中性粒細(xì)胞計數(shù)2.97×109/L，紅細(xì)胞沉降率22 mm/h，尿便常規(guī)及肝腎功能、腫瘤系列、自身免疫系列檢查均正常。肺功能檢查示肺輕度彌散功能障礙。肝、膽、脾、雙腎及腹膜后B超未見異常。建議行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢或胸腔鏡下肺活檢明確診斷，患者及家屬充分考慮后，行胸腔鏡下肺穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理檢查見炎性肉芽腫，巨噬細(xì)胞內(nèi)外帶厚莢膜隱球菌。診斷為肺隱球菌感染。術(shù)后給予氟康唑注射液400 mg每日1次靜脈滴注抗真菌治療。靜脈用藥2周后改為氟康唑200 mg每日1次口服，6個月后停藥。隨診復(fù)查胸部CT示右肺下葉結(jié)節(jié)縮小。

圖2 右肺隱球菌感染患者胸部高分辨率CT檢查示右下肺高密度結(jié)節(jié)影(男，65歲)

【例3】男，67歲。以“消瘦伴乏力半年”入院。6個月前家屬發(fā)現(xiàn)患者消瘦明顯，半年體質(zhì)量下降10 kg,同時患者全身乏力明顯，咳嗽、咳痰較前加重，活動后輕微氣短，無明顯氣促；1個月前出現(xiàn)痰中帶血絲，無胸悶、胸痛，無心悸，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)，就診于社區(qū)醫(yī)院，考慮慢性阻塞性肺疾病急性加重期、支氣管擴(kuò)張癥，門診給予頭孢曲松鈉治療15 d癥狀無明顯緩解，訴活動后氣短、氣喘加重，為求進(jìn)一步治療就診我院。門診以“消瘦乏力半年原因待查”收住院?；颊甙l(fā)病以來，精神差，食欲缺乏，夜休差，需服用安眠藥；患慢性阻塞性肺疾病20余年，長期吸入沙美特羅替卡松50 μg/250 μg；5年前診斷為肺源性心臟病；有2型糖尿病史10年，間斷服用二甲雙胍控制血糖，未重視血糖管理。入院查體：體溫37.2 ℃，呼吸24/min，血壓120/75 mmHg。雙肺叩診濁音，右肺呼吸音低，可聞及少量濕啰音，左肺未聞及明顯干濕啰音。心臟、腹部查體無明顯異常。查血白細(xì)胞計數(shù)10.80×109/L，中性粒細(xì)胞百分比0.75，血紅蛋白98 g/L，白蛋白28 g/L，PPD試驗陽性，結(jié)核感染T細(xì)胞斑點試驗陽性；胸部CT示：右肺中葉占位性病變，右肺中葉支氣管狹窄(圖3)。入院診斷：右肺中葉占位性病變性質(zhì)待定。入院后查血常規(guī)及炎性指標(biāo)升高，考慮阻塞性肺炎，給予抗感染、祛痰、糾正低蛋白血癥等對癥治療。為明確右肺占位性病變性質(zhì)，行支氣管鏡檢查，支氣管組織活檢示淋巴細(xì)胞，支氣管鏡刷檢物涂片未見腫瘤細(xì)胞、細(xì)菌、抗酸桿菌，培養(yǎng)也無細(xì)菌及抗酸桿菌生長。胸部增強CT掃描示占位性病灶局部強化，PET-CT提示右肺病灶代謝活躍。為進(jìn)一步明確病情，行超聲支氣管鏡引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢術(shù)(EBUS-TBNA)，病理檢查示：鏡下見肉芽腫形成，伴大量慢性炎性細(xì)胞浸潤，PAS、D-PAS染色陽性，可見隱球菌。查血清隱球菌莢膜多糖抗原檢測陽性，定量1︰20，診斷為肺隱球菌感染。給予氟康唑注射液400 mg/d靜脈滴注抗真菌治療后，患者咳嗽、咳痰、痰中帶血癥狀好轉(zhuǎn)，2周后復(fù)查胸部CT示病灶明顯縮小，改為氟康唑400 mg/d口服6個月后停藥，停藥3個月后復(fù)查胸部CT示病灶縮小。

圖3 肺隱球菌感染患者胸部CT示右肺中葉占位性病變(男，67歲)

2 討論

2.1疾病概述 隱球菌病是一種由單相夾膜酵母菌引起的侵襲性真菌病，新型隱球菌廣泛分布于自然界土壤、干鴿糞中，主要可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺部感染，也可累及淋巴結(jié)、皮膚、肝、腎、脾等器官組織，各年齡段人群均可發(fā)病，呈亞急性或慢性病程，嚴(yán)重者可引起膿毒癥[2]。肺隱球菌病是由新型隱球菌及其變種感染肺部引起的疾病，易發(fā)生于不同原因?qū)е碌拿庖呷毕莺吐约膊』颊撸且环N機會感染性疾病，近年在免疫功能健全人群中，隱球菌病發(fā)生率呈上升趨勢[3]。

2.2臨床表現(xiàn)及診斷方法 肺隱球菌感染的全身癥狀包括發(fā)熱、畏寒、盜汗、疲勞、厭食等，當(dāng)感染累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時，會出現(xiàn)頭痛、嘔吐和頸椎僵硬等臨床表現(xiàn)；肺部受累時，主要表現(xiàn)為胸痛、咳嗽、咳痰和呼吸困難，但部分患者無明顯臨床癥狀[4]。肺隱球菌感染臨床表現(xiàn)無特異性，容易造成漏誤診，給疾病的及時治療帶來困難[5]。本病胸部CT表現(xiàn)多樣，和疾病病程和機體免疫狀態(tài)密切相關(guān)，常見表現(xiàn)為:①孤立或多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊，可有毛刺或小葉，40%病灶周圍或鄰近肺野有毛玻璃樣模糊影(暈征)；②小葉或肺節(jié)段分布的浸潤性、實性病變；③彌漫粟粒樣影；④彌漫性混合性病變，多種病理性質(zhì)并存，少數(shù)合并胸腔積液、鈣化、肺門或縱隔淋巴結(jié)增大等[6]。

隱球菌莢膜多糖抗原檢測診斷肺隱球菌感染不僅具有較高的敏感度和特異度，而且具有快速簡便的優(yōu)勢[7-8]。文獻(xiàn)報道，膠體金免疫層析法對肺隱球菌病的診斷敏感度和特異度為80%～100%[9-11]。肺隱球菌病病變多位于肺外周，CT和B超引導(dǎo)下經(jīng)皮肺活檢是一種安全、快速、準(zhǔn)確、陽性率高、創(chuàng)傷小、操作簡便的診斷方法[12-13]。對于影像學(xué)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性腫塊影、高度懷疑肺隱球菌病者，可先行肺活檢，避免不必要的手術(shù)，減輕患者的經(jīng)濟(jì)和健康負(fù)擔(dān)。

2.3病例分析 本文例1有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史，免疫功能異常，同時有鴿子密切接觸史，盡管鴿子并非帶菌者[14]，但是鴿糞是支持新型隱球菌生長的重要營養(yǎng)物質(zhì)，隱球菌通過呼吸道進(jìn)入體內(nèi)，在肺部引起炎癥，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰伴左側(cè)胸痛，胸部CT亦顯示肺部炎性病灶，易誤診為普通細(xì)菌感染。患者有10余年咳嗽、咳痰史，考慮為慢性支氣管炎而未重視，未能及時甄別為肺隱球菌感染，延誤了治療。入住我院后，為明確致病病原體，先后行支氣管鏡檢查2次，最后BALF隱球菌莢膜多糖抗原檢測陽性，定量為1︰20，提示隱球菌感染。故臨床遇到肺部病灶患者在常規(guī)抗感染治療無效時，應(yīng)考慮到隱球菌等真菌感染可能，特別是有鳥類密切接觸者，應(yīng)拓展診斷思維，采取一切方法找到致病病原體。例2有吸入性糖皮質(zhì)激素使用史，慢性支氣管炎病史20年，間斷咳嗽咳痰未重視，免疫功能低下，1個月前發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)。肺隱球菌病患者臨床癥狀缺乏特異性，尤其是有肺基礎(chǔ)疾病史者，臨床癥狀重疊，極易忽視探究病因，本例最后通過胸腔鏡下肺穿刺活檢證實為肺隱球菌感染。例3有2型糖尿病史，未規(guī)律監(jiān)測管理血糖，因消瘦、乏力、痰中帶血就診多家醫(yī)院，胸部CT示右肺占位性病變，存在阻塞性炎癥，高度懷疑肺腫瘤，胸部增強CT掃描示占位性病灶局部強化，PET-CT提示右肺病灶代謝活躍，符合腫瘤病變特點，導(dǎo)致高度懷疑肺腫瘤，診斷走了彎路，最后通過EBUS-TBNA取得病理組織方明確診斷為肺隱球菌感染。

2.4誤診原因分析 臨床表現(xiàn)無特異性，首診醫(yī)師思維局限鑒別診斷能力欠缺。本文例1和例2存在免疫損害，例3患有慢性消耗性疾病，均是肺隱球菌病高危易感人群，現(xiàn)總結(jié)3例延誤診治原因如下。①例1有慢性支氣管炎病史，咳嗽咳痰加重考慮為慢性病發(fā)作，未予重視，病情遷延半年之久，入院后根據(jù)癥狀、體征及醫(yī)技檢查結(jié)果診斷為肺炎，給予頭孢類抗生素抗感染治療2周，治療效果不佳，進(jìn)一步延誤了病情的診治。②例2有慢性咳嗽、咳痰史20余年，有吸入性糖皮質(zhì)激素使用史，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰；影像學(xué)表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)，邊緣欠清晰，可見毛刺，增強掃描后病灶明顯強化，臨床易考慮為惡性結(jié)節(jié)，忽視了特殊病原體感染可能。③例3有2型糖尿病史，免疫力低下，胸部CT示右肺占位性病變，胸部增強CT掃描示占位性病灶局部強化，PET-CT提示右肺病灶代謝活躍，符合腫瘤病變特點，高度懷疑肺腫瘤，診斷走了彎路，最后通過EBUS-TBNA取得病理組織才明確診斷為肺隱球菌感染。

2.5防范誤診措施 ①對免疫功能缺陷或低下患者，應(yīng)警惕深部真菌如肺隱球菌所致的感染。②當(dāng)慢性病急性發(fā)作患者使用常規(guī)治療癥狀緩解不明顯時，要高度警惕，積極尋找病因，不要盲目行經(jīng)驗性治療。③當(dāng)咳嗽長時間不能緩解時，要及時查血常規(guī)、炎性指標(biāo)、胸部影像學(xué)及肺功能等檢查進(jìn)一步明確病因。當(dāng)常規(guī)檢查結(jié)果不能解釋病情發(fā)展時，需考慮特殊病原體感染可能，及時行病理檢查、隱球菌乳膠凝集試驗、BALF檢查明確診斷。④隱球菌感染與鴿糞密切相關(guān)，飼養(yǎng)家鴿者應(yīng)注意管理，加強消毒，切斷傳染源。

2.6治療及預(yù)后 肺隱球菌病的治療包括手術(shù)切除和藥物治療。手術(shù)治療：①局部病變診斷不明確時應(yīng)首選手術(shù)治療，具有切除徹底、療程短的優(yōu)點[15]；②對于肺部病變有限、藥物治療效果不佳者可考慮手術(shù)切除，術(shù)后建議常規(guī)予抗真菌治療，療程至少2個月。藥物治療：①無癥狀且免疫功能正常者可予氟康唑200～400 mg/d,療程3～6個月[16]；②輕、中度肺隱球菌病患者推薦予氟康唑400 mg/d，療程6～12個月[17-18]；③重度肺隱球菌病患者的治療方案與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相同，療程為12個月[19]。輕、中度肺隱球菌病患者預(yù)后良好[20]。

綜上，肺隱球菌感染臨床、影像學(xué)表現(xiàn)均無特異性，在未行病理檢查前，診斷較困難，易誤診為肺癌、肺結(jié)核、肺炎等其他疾病。臨床對于有肺部影像學(xué)改變，懷疑肺隱球菌感染者應(yīng)盡早完善血清隱球菌莢膜多糖抗原檢測，根據(jù)病情及時完善纖維支氣管鏡、CT引導(dǎo)下肺穿刺、BALF隱球菌莢膜多糖抗原檢測、BALF二代測序、肺組織活檢及培養(yǎng)協(xié)助診斷。臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者病史、查體、醫(yī)技檢查結(jié)果等做出綜合診斷，盡量減少肺隱球菌感染的漏誤診，改善患者預(yù)后。