姚 利，王 冰，蔣鈺輝，戴希勇

肉芽腫性小葉性乳腺炎(granulomatous lobular mastitis， GLM)又稱肉芽腫性乳腺炎、特發(fā)性肉芽腫性乳腺炎，是一種局限于乳腺小葉，非干酪樣、壞死性肉芽腫為主要病理特征的慢性炎癥性疾病。1972年由KESSER和WOLLOCH[1]首先報(bào)道，該病臨床少見(jiàn)，發(fā)病率約占乳腺良性疾病的1.8%[2]，近年來(lái)其發(fā)病率有顯著上升趨勢(shì)。GLM是乳腺炎癥性疾病中的疑難病例，其繼發(fā)的膿腫、皮膚潰瘍和竇道可反復(fù)發(fā)作或經(jīng)久不愈，其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查均無(wú)特異性，臨床診斷困難，易誤診為乳腺結(jié)核(breast tuberculosis, BTB)、乳腺癌等疾病[3]。臨床很多GLM病例確診前均接受抗生素或抗結(jié)核治療，或多次切開(kāi)引流后創(chuàng)口長(zhǎng)期不愈合，病情易復(fù)發(fā)[4]，給患者身心造成巨大痛苦。本研究回顧性分析首診誤診為BTB的GLM 33例的臨床資料并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，探討誤診原因，并對(duì)此兩種疾病的臨床特點(diǎn)、診斷及治療做一總結(jié)，旨在提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)，從而減少誤診。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集本院2014年1月—2018年12月收治的首診誤診為BTB的GLM 33例的臨床資料，均為女性，年齡18～48(31.27±6.47)歲；31例(93.9%)有生育史，于產(chǎn)后5個(gè)月～7年發(fā)病，中位發(fā)病時(shí)間為產(chǎn)后2.3年；29例(87.9%)采用母乳喂養(yǎng)，19例(57.6%)有積乳史，8例(24.2%)伴有先天性乳頭凹陷；病程7 d～3年，中位病程為3.2個(gè)月；所有患者無(wú)結(jié)核病史，2例有結(jié)核患者接觸史；5例既往有患側(cè)乳腺手術(shù)史，其余患者均否認(rèn)乳腺手術(shù)及外傷史；1例合并精神分裂癥并長(zhǎng)期口服抗精神病類藥物，其余患者均否認(rèn)服用避孕藥、性激素及抗精神病類等藥物史；1例合并高血壓病史?；颊呔谕庠盒腥橄倌[塊細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查診斷為BTB，其中3例行彩超檢查考慮炎性乳癌不排除。

1.2臨床表現(xiàn) 本組乳腺腫塊29例(87.9%)為最常見(jiàn)癥狀，腫塊質(zhì)地較硬、邊界不清、形態(tài)不規(guī)則，其余依次為疼痛18例(54.5%)，皮膚紅腫11例(33.3%)，皮膚破潰流膿4例(12.1%)，乳頭溢液2例(6.1%)，發(fā)熱1例(3.0%)。所有患者病灶均位于單側(cè)乳房，其中右側(cè)19例、左側(cè)14例，外上象限11例、外下象限6例、內(nèi)上象限5例、內(nèi)下象限4例、乳暈區(qū)6例、波及全乳1例。

1.3醫(yī)技檢查 33例中白細(xì)胞計(jì)數(shù)>9.5×109/L 7例(21.2%)，中性粒細(xì)胞比例>0.75 8例(24.2%)，超敏C反應(yīng)蛋白>5 mg/L 11例(33.3%)，紅細(xì)胞沉降率>20 mm/h 13例(39.4%)。結(jié)核菌素純蛋白衍生物試驗(yàn)(PPD)陽(yáng)性8例(24.2%)、結(jié)核抗體陽(yáng)性4例(12.1%)、T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT)陽(yáng)性6例(18.2%)。1例非結(jié)核分枝桿菌(NTM)菌群鑒定檢測(cè)出龜分枝桿菌，余病原學(xué)檢查均為陰性。術(shù)前33例均行乳腺M(fèi)RI平掃顯示腫塊呈等T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，信號(hào)不均，部分結(jié)節(jié)呈環(huán)形更長(zhǎng)T2信號(hào)影(圖1)。14例行乳腺超聲檢查顯示9例病灶以低回聲團(tuán)為主(圖2)，5例為囊實(shí)性病灶，考慮合并膿腫可能。

圖1 首診誤診為乳腺結(jié)核的肉芽腫性小葉性乳腺炎MRI平掃結(jié)果(女，39歲)腫塊呈等T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，信號(hào)不均，部分結(jié)節(jié)呈環(huán)形更長(zhǎng)T2信號(hào)影圖2 首診誤診為乳腺結(jié)核的肉芽腫性小葉性乳腺炎彩超檢查所示(女，30歲)病灶以低回聲團(tuán)為主

1.4誤診過(guò)程 33例均于外院行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查考慮BTB，誤診時(shí)間為1周～6個(gè)月。22例穿刺活檢前接受抗感染治療，10例穿刺活檢后接受抗結(jié)核治療，3例行膿腫切開(kāi)引流術(shù)，病情有所好轉(zhuǎn)7例，表現(xiàn)為腫塊縮小、疼痛減輕。

2 結(jié)果

2.1確診方法 33例均行手術(shù)完全切除病灶，所有新鮮標(biāo)本送檢驗(yàn)科行普通細(xì)菌培養(yǎng)、抗酸染色涂片、利福平耐藥實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增檢測(cè)(X-pert MTB/RIF)、結(jié)核菌脫氧核糖核酸、結(jié)核分枝桿菌液體培養(yǎng)、NTM菌群鑒定等病原學(xué)檢查，1例檢測(cè)出龜分枝桿菌，余檢查均為陰性。所有標(biāo)本行組織病理學(xué)檢查，鏡下見(jiàn)多灶，以終末乳腺小葉導(dǎo)管為中心的化膿性肉芽腫，無(wú)干酪樣壞死，其內(nèi)可見(jiàn)脂質(zhì)吸收空泡及微膿腫，小葉結(jié)構(gòu)破壞，病理診斷考慮GLM。

2.2治療及預(yù)后 所有患者行手術(shù)完整切除乳腺病灶，術(shù)后行抗感染治療1周左右，21例術(shù)后口服醋酸潑尼松1月余。所有患者均治愈出院。2例術(shù)后切口少量滲液經(jīng)換藥后治愈，預(yù)后良好，未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

3 討論

3.1臨床特點(diǎn) GLM是一種少見(jiàn)的乳腺慢性炎性疾病，多發(fā)于育齡經(jīng)產(chǎn)婦女，未生育婦女一般不發(fā)病，除非長(zhǎng)期服用利培酮類抗精神病藥物或有高泌乳素血癥的患者，男性極罕見(jiàn)[5-6]。GLM病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，其主要為自身免疫因素、細(xì)菌感染尤其是棒狀桿菌、哺乳尤其是哺乳障礙及乳汁淤積、高泌乳素血癥、口服避孕藥或抗精神病類藥物及化學(xué)因素引起的Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)等[7-8]。本研究中，33例均為女性，年齡(31.27±6.47)歲。其中31例(93.9%)有生育史，于產(chǎn)后5個(gè)月～7年發(fā)病，中位發(fā)病時(shí)間為產(chǎn)后2.3年；29例(87.9%)采用母乳喂養(yǎng)，19例(57.6%)有積乳史；1例長(zhǎng)期口服抗精神病類藥物，1例檢測(cè)出龜分枝桿菌，疾病特點(diǎn)與以往研究報(bào)道相符。GLM臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要表現(xiàn)為短期內(nèi)出現(xiàn)的乳腺腫塊和膿腫，進(jìn)展迅速，單側(cè)乳腺受累常見(jiàn)，多發(fā)生于乳腺外周部，向中心發(fā)展，可累及整個(gè)乳腺[9]。多伴疼痛和皮膚紅腫，極少出現(xiàn)畏寒等全身癥狀。病變嚴(yán)重者可出現(xiàn)皮膚破潰、竇道和瘺管形成，也可見(jiàn)乳頭溢液、乳頭變形、乳頭內(nèi)陷。本研究中，29例(87.9%)表現(xiàn)為單側(cè)乳腺腫塊，26例(78.8%)發(fā)生于乳腺外周部，伴疼痛18例(54.5%)，皮膚紅腫11例(33.3%)，皮膚破潰流膿4例(12.1%)，臨床表現(xiàn)與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

3.2診斷及鑒別診斷

3.2.1GLM的診斷方法：①病史：哺乳障礙及乳汁淤積史、高泌乳素血癥、長(zhǎng)期口服避孕藥及抗精神病類藥物史等；②臨床表現(xiàn)：好發(fā)于育齡經(jīng)產(chǎn)婦女，不同階段臨床表現(xiàn)不一，主要表現(xiàn)為短期內(nèi)出現(xiàn)的乳腺腫塊和膿腫，多發(fā)生于單側(cè)乳腺外周部，多伴疼痛、皮膚紅腫，病變嚴(yán)重者有皮膚破潰、竇道和瘺管形成等[9]；③醫(yī)技檢查：血液學(xué)檢查對(duì)其診斷意義較小，乳腺超聲有助于發(fā)現(xiàn)膿腫及竇道形成，可作為首選影像學(xué)檢查手段，增強(qiáng)MRI對(duì)GLM病灶范圍評(píng)估的準(zhǔn)確性可達(dá)88.9%，可以有效監(jiān)測(cè)GLM影像學(xué)表現(xiàn)及病情緩解情況，但GLM超聲、MRI表現(xiàn)均缺乏特異性[9]；④病理檢查：病理學(xué)是診斷GLM的“金標(biāo)準(zhǔn)”，細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查得到的細(xì)胞數(shù)少，難以與BTB、脂肪壞死、結(jié)節(jié)病等肉芽腫性病變相鑒別[10-11]。國(guó)外有研究報(bào)道，在超聲引導(dǎo)下行空心針穿刺活檢準(zhǔn)確率可達(dá)96%[12]，故推薦影像學(xué)引導(dǎo)下空心針穿刺進(jìn)行術(shù)前病理組織學(xué)檢查，也可用手術(shù)切除部分組織活檢。有研究報(bào)道，GLM最主要的病理特征表現(xiàn)為多灶、以乳腺小葉導(dǎo)管為中心的化膿性肉芽腫，無(wú)干酪樣壞死，其內(nèi)可見(jiàn)脂質(zhì)吸收空泡及微膿腫，小葉結(jié)構(gòu)破壞[13]。

3.2.2鑒別診斷：BTB根據(jù)發(fā)病機(jī)制主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類[14]。原發(fā)性BTB非常罕見(jiàn)，發(fā)病原因是乳頭開(kāi)口處侵入細(xì)菌，經(jīng)由乳腺導(dǎo)管感染擴(kuò)散，或直接從乳房的破損處侵入。繼發(fā)性BTB更為常見(jiàn)，主要通過(guò)鄰近組織器官結(jié)核病的直接擴(kuò)散，如胸骨、肋骨、胸膜、胸腔、縱隔結(jié)核病灶的蔓延擴(kuò)散及淋巴管、血行擴(kuò)散。結(jié)核分枝桿菌涂片或培養(yǎng)陽(yáng)性是診斷BTB的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其是一種不同于肺結(jié)核的、致病菌量非常小的肺外結(jié)核病，因此其診斷價(jià)值有限[15]。X-pert MTB/RIF已經(jīng)被證實(shí)對(duì)肺外結(jié)核病具有較高診斷價(jià)值[16]，但尚未見(jiàn)其應(yīng)用于BTB的診斷。我們體會(huì)，雖然GLM與BTB臨床表現(xiàn)均缺乏特異性，但二者存在以下鑒別點(diǎn)：①病史：原發(fā)性BTB罕見(jiàn)，繼發(fā)性BTB多源于胸壁或結(jié)核性膿胸，或有結(jié)核病史，結(jié)合胸部CT可有助于診斷；②免疫學(xué)、病原學(xué)檢查：PPD、T-SPOT、X-pert MTB/RIF、結(jié)核分枝桿菌涂片或培養(yǎng)檢查有助于診斷BTB，若以上檢查均為陰性且胸部CT未見(jiàn)肺部、胸腔、胸壁組織異常時(shí)，BTB可能性較小，診斷需謹(jǐn)慎；③病理學(xué)檢查：肉芽腫性病變伴干酪樣壞死是BTB特征性病理改變，可作為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”[17]。

3.3治療及預(yù)后 國(guó)內(nèi)外均有研究建議按照疾病臨床癥狀將GLM分為腫塊期、膿腫期和潰后期，并提倡按期處理的策略[18-20]。GLM的治療包括藥物治療及手術(shù)治療，治療藥物有糖皮質(zhì)激素、抗生素、免疫抑制劑、中藥等。藥物治療常被推薦為GLM一線的初始治療，或作為手術(shù)切除后的輔助治療，以降低復(fù)發(fā)率。糖皮質(zhì)激素是最主要的藥物治療手段，尤其是對(duì)于急性期患者效果明顯，起效快。但GLM處于膿腫期時(shí)不建議使用激素治療。另外，局部糖皮質(zhì)激素治療可有效減少不良反應(yīng)，對(duì)于以皮膚改變?yōu)橹鞯腉LM，可選擇局部糖皮質(zhì)激素治療。手術(shù)治療包括局部切除和廣泛切除，原則為完整充分切除病灶，盡可能保證切緣陰性，降低復(fù)發(fā)率[21]。有研究顯示，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合手術(shù)治療GLM效果最佳，優(yōu)于單用糖皮質(zhì)激素或手術(shù)治療，完全緩解率為94.5%，復(fù)發(fā)率為4.0%，預(yù)后良好[22-23]。本組全部行手術(shù)完整切除病灶，21例采用手術(shù)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，均治愈且無(wú)復(fù)發(fā)，也證實(shí)了二者聯(lián)合治療效果良好。

3.4誤診原因分析 分析本組誤診的原因：①GLM行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查多顯示腫塊內(nèi)部混合急慢性炎性細(xì)胞及上皮樣細(xì)胞和(或)多核巨細(xì)胞浸潤(rùn)，這些細(xì)胞成分也是結(jié)核病的特點(diǎn)[13]。本組均于外院行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查考慮BTB。②GLM與BTB臨床表現(xiàn)相似，均可表現(xiàn)為局部腫塊、膿腫及皮膚破潰，且傷口經(jīng)久不愈，較少出現(xiàn)畏寒等癥狀，普通的抗感染治療效果不佳。本組11例出現(xiàn)皮膚紅腫、4例出現(xiàn)皮膚破潰流膿，與BTB表現(xiàn)相似。③GLM超聲、MRI表現(xiàn)均缺乏特異性且與BTB表現(xiàn)相似[24]。④GLM與BTB均為臨床少見(jiàn)病，臨床醫(yī)生尤其是低年資醫(yī)生對(duì)二者診斷經(jīng)驗(yàn)不足。

3.5防范誤診措施 ①臨床醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)對(duì)GLM、BTB及相關(guān)疾病的了解和學(xué)習(xí)，掌握GLM的臨床表現(xiàn)及診斷要點(diǎn)，仔細(xì)進(jìn)行鑒別診斷。②臨床醫(yī)生接診乳腺腫塊伴疼痛、紅腫、皮膚破潰流膿的患者時(shí)，應(yīng)盡可能詳細(xì)詢問(wèn)生育史、哺乳史及口服避孕藥、抗精神病類藥物等應(yīng)用史。BTB與上述因素?zé)o關(guān)，且大多有結(jié)核病史[25]。③及時(shí)完善病理學(xué)、病原學(xué)、免疫學(xué)相關(guān)檢查。推薦行影像學(xué)引導(dǎo)下病灶內(nèi)空心針多點(diǎn)穿刺活檢或手術(shù)切除部分組織病理檢查，不推薦行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。二者組織病理特征可鑒別診斷，病原學(xué)及免疫學(xué)檢查陽(yáng)性可輔助診斷BTB。

綜上所述，GLM與BTB臨床少見(jiàn)，二者臨床特征有重疊，僅依賴臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及穿刺細(xì)胞學(xué)檢查不易鑒別，對(duì)不能明確診斷者應(yīng)行影像學(xué)引導(dǎo)下病灶內(nèi)空心針多點(diǎn)穿刺活檢或手術(shù)切除部分組織病理檢查，以盡早明確診斷。另外，低年資醫(yī)生應(yīng)加強(qiáng)GLM及BTB相關(guān)知識(shí)的培訓(xùn)，開(kāi)拓思維，避免誤診誤治。