韓增箎 劉禹 劉麗 邵建國 郭環(huán)宇 莊建 宋飛 趙謙 侯颶 黃偉

1 山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院泌尿外科,濟南 250001

2 濟南北城醫(yī)院,濟南 250031

輸尿管結(jié)石是結(jié)石病的一種類型，原發(fā)輸尿管結(jié)石很少見，表現(xiàn)為腎絞痛、血尿等［1，2］，而輸尿管上段復(fù)雜性結(jié)石是輸尿管結(jié)石的一類復(fù)雜性結(jié)石病，也是增加預(yù)后不良發(fā)生率的一個重要原因［3］。輸尿管上段復(fù)雜性結(jié)石患者尿蛋白、紅細胞的排泄量增加，臨床表現(xiàn)為尿蛋白升高、腎部絞痛、間質(zhì)纖維化和足細胞損傷［4］，若不及時治療或治療不當，病情將發(fā)展成腎梗阻、膿毒癥等［5］。輸尿管軟鏡鈥激光碎石術(shù)通常需要在輸尿管鏡下完成［6］，雖能起到一定的觀察作用，但使用過程中往往給患者帶來極大的疼痛與不適，甚至影響治療進程，目前術(shù)后雙J 管附壁結(jié)石形成的原因不明。既往研究表明［7］，雙J 管附壁結(jié)石形成可能是由于在腎臟組織中，某些疾病因素以及生化指標參與腎小球濾過進程，與腎間質(zhì)的形成密切相關(guān)［8］。雙J 管附壁結(jié)石在腎細胞表面粘附且很難消除，導(dǎo)致血液中某些指標持續(xù)變化，從而影響患者的預(yù)后進程［9］。目前關(guān)于輸尿管軟鏡鈥激光碎石術(shù)治療輸尿管上段復(fù)雜性結(jié)石后雙J 管附壁結(jié)石形成的原因的研究鮮見報道，涉及此類并發(fā)癥的危險因素的研究甚少。因此，本文以輸尿管上段復(fù)雜性結(jié)石患者為研究對象，旨在探究患者術(shù)后雙J 管附壁結(jié)石形成的原因，以期為改善患者預(yù)后提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2022 年3 月到2023 年3 月我院接受輸尿管軟鏡鈥激光碎石術(shù)治療的輸尿管上段復(fù)雜性結(jié)石患者240 例，根據(jù)患者雙J 管結(jié)石附壁情況，分為結(jié)石陰性組115 例和結(jié)石陽性組125例。納入標準：⑴符合輸尿管上段復(fù)雜性結(jié)石診斷標準；⑵在我院行輸尿管軟鏡鈥激光碎石術(shù)治療并留置雙J管；⑶術(shù)后復(fù)查腹部平片提示雙J管位置良好；⑷臨床資料完整。排除標準：⑴臨床資料不完整；⑵未在本院拔除雙J管患者；⑶留置雙J管期間服用預(yù)防結(jié)石藥物；⑷精神異?；颊?。雙J 管附壁結(jié)石判定標準： 輕度為肉眼可見雙J管外壁或內(nèi)腔沙粒狀結(jié)石或觸之有沙粒感；中度為肉眼可見雙J 管外壁或內(nèi)腔有薄層結(jié)痂形成；重度為肉眼可見雙J 管外壁或內(nèi)腔有厚層結(jié)痂形成或有明顯結(jié)石形成或結(jié)石堵塞雙J 管管腔。

1.2 觀察指標

收集患者一般資料，包括性別、年齡、BMI、高血壓史、吸煙史、飲酒史、收縮壓、舒張壓、居住地、民族、教育水平、家庭月收入。采集患者入院后檢查指標，包括血尿酸（blood uric acid，BBUA）、血清胱抑素C（cystain-C，Cys-C）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL）、糖化血紅蛋白（hemoglobin a1c，HbA1c）、白蛋白（albumin，ALB）、甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）、白細胞（white blood cell，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）。

eGFR 計算方法：男性eGFR［ml/（min·1.73 m2）］=186×Scr-1.154×年齡-0.203×1.233；女性eGFR=男性公式×0.742。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗。計數(shù)資料用例數(shù)（百分率）表示，組間比較用χ2檢驗。傾向性評分匹配（propensity score matching，PSM）法按1：1 匹配。多因素Logistic 回歸分析患者雙J 管附壁結(jié)石形成的危險因素，利用受試者工作特性曲線和Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗等對模型預(yù)測性能進行評估。以患者治療輸尿管上段復(fù)雜性結(jié)石后雙J 管附壁結(jié)石發(fā)生率的十分位數(shù)將患者分為10 組并作為橫坐標，以雙J 管附壁結(jié)石預(yù)測概率作為縱坐標，繪制校準曲線評價模型的準確性。檢驗水準α=0.05。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 傾向評分匹配前后基線資料比較

匹配前，結(jié)石陽性組BUA、Cys-C、BUN、Scr、TC、TG 明顯高于結(jié)石陰性組患者，而eGFR明顯低于結(jié)石陰性組患者，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其余資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；匹配后，兩組患者所有基線資料差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 傾向評分匹配前后基線資料比較

2.2 傾向評分匹配后的協(xié)變量均衡性檢驗

匹配卡鉗值為0.03，匹配前結(jié)石陽性組和結(jié)石陰性組的傾向性評分不均衡，匹配后兩組的傾向評分總體趨勢一致，大部分組間的標準差在5% 以下。 變量賦值為：BUA（1=≥263.21 μmol/L，0=＜263.21 μmol/L）、Cys-C（1=≥1.39 mg/L，0=＜1.39 mg/L）、BUN（1=≥7.88 mmol/L，0=＜7.88 mmol/L）、Scr（1=≥102.65 μmol/L，0=＜102.65 μmol/L）、TC（1=≥4.33 mmol/L，0=＜4.33 mmol/L）、TG（1=≥2.18 mmol/L，0=＜2.18 mmol/L）、eGFR（1=≤99.65 ml/（min·1.73m2），0=＞99.65 ml/（min·1.73m2））。

2.3 LASSO 回歸分析

圖1 患者在匹配隊列和總體隊列中的傾向評分分布

以患者是否形成雙J 管附壁結(jié)石為因變量，共納入8 個自變量。采用LASSO 對自變量進行降維處理，避免了模型過度擬合。采用10 折交叉驗證識別模型的最優(yōu)懲罰系數(shù)λ，λ 值持續(xù)增大到1 個標準誤差時，λ 值為模型最優(yōu)值，共篩選出7個預(yù)測因子，分別為BUA、Cys-C、BUN、Scr、TC、TG、eGFR，見圖2。

圖2 LASSO 回歸分析結(jié)果

圖3 治療輸尿管上段復(fù)雜性結(jié)石后雙J 管附壁結(jié)石形成的列線圖模型

2.4 多因素Logistic 回歸分析

以患者是否形成雙J 管附壁結(jié)石為因變量（是=1，否=0），以BUA、Cys-C、BUN、Scr、TC、TG、eGFR 作為自變量，結(jié)果表明BUA、Cys-C、BUN、Scr、TC、TG、eGFR 均為患者雙J 管附壁結(jié)石的獨立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 多因素Logistic 回歸分析

2.5 變量共線性診斷

所有危險因素變量經(jīng)過診斷，方差膨脹因子（VIF）均在10 之下，相互獨立，互不影響（表3）。

表3 變量的共線性診斷系數(shù)

2.6 列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建

依據(jù)Logistics 分析中各危險因素帶入SPSS中生成列線圖模型，根據(jù)模型讀出對應(yīng)賦分結(jié)果，預(yù)測某一患者的雙J 管附壁結(jié)石形成的概率，BUA 為263.21μmol/L，對應(yīng)賦分為42.3 分、Cys-C 為1.39 mg/L，對應(yīng)賦分為36.5 分、BUN 為7.88 mmol/L，對應(yīng)賦分為48.9 分、Scr 為102.65 μmol/L，對應(yīng)賦分為35.6 分、TC 為4.33 mmol/L，對應(yīng)賦分為52.1 分、TG 為2.18 mmol/L，對應(yīng)賦分為41.2 分、eGFR 為99.65 ml/（min·1.73m2），對應(yīng)賦分為39.5 分，7 項獨立影響因素總分為296分，治療輸尿管上段復(fù)雜性結(jié)石后雙J 管附壁結(jié)石形成的概率為98.70%。

2.7 列線圖預(yù)測模型的區(qū)分度評價

用Bootstrap 法（原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1000 次后）對列線圖模型進行內(nèi)部驗證，采用ROC 曲線評價列線圖預(yù)測模型的區(qū)分度，結(jié)果如圖4 所示，評價前列線圖模型的ROC 曲線下面積為0.836（95%CI：0.801～0.895，P＜0.05），靈敏度、特異度分別為82.64%和88.41%；評價后列線圖模型的ROC 曲線下面積為0.895（95%CI：0.884～0.920，P＜0.05），靈敏度、特異度分別為83.74%和83.94%。

圖4 列線圖預(yù)測模型的區(qū)分度評價

2.8 列線圖預(yù)測模型的校準度評價

采用校準曲線評價模型的準確度，結(jié)果如圖5 所示，訓練組中，列線圖模型校準曲線Hosmer and Lemeshow Test 的χ2=2.458，P=0.426，測試集中，列線圖模型校準曲線Hosmer and Lemeshow Test 的χ2=2.065，P=0.419，列線圖模型預(yù)測患者雙J 管附壁結(jié)石形成的準確度較高。

圖5 列線圖預(yù)測模型的校準度評價

3 討論

輸尿管結(jié)石發(fā)病機制為原發(fā)的腎結(jié)石由于重力以及尿路的蠕動作用而下降入輸尿管［11］，目前認為結(jié)石停留在輸尿管內(nèi)超過8 周，結(jié)石最大徑＞0.8 cm，中度以上腎積水等易引發(fā)輸尿管上段復(fù)雜性結(jié)石［12～15］。臨床上采用輸尿管軟鏡鈥激光碎石術(shù)治療，相當部分患者可達到一定的排石效果，但部分患者治療后可能會出現(xiàn)雙J 管附壁結(jié)石［16］。隨著臨床研究的深入，研究人員發(fā)現(xiàn)某些實驗室指標可能與雙J 管附壁結(jié)石形成存在一定的聯(lián)系［17］，目前大多數(shù)意見認為泌尿系統(tǒng)結(jié)石成分存在，導(dǎo)致草酸鹽結(jié)晶或碳酸鹽結(jié)晶附著在T 型管上引發(fā)結(jié)石［18］，也可能是患者機體內(nèi)部的某些生理指標發(fā)生改變引起［19］。

本研究通過探討輸尿管軟鏡鈥激光碎石術(shù)治療輸尿管上段復(fù)雜性結(jié)石后雙J 管附壁結(jié)石形成的原因發(fā)現(xiàn)，BUA、Cys-C、BUN、Scr、TC、TG的水平明顯升高，eGFR 明顯降低是雙J 管附壁結(jié)石形成的重要因素。BUA 是衡量腎臟健康的重要指標［20］，大多數(shù)特發(fā)性結(jié)石患者的BUA 指標水平正常，但幾乎所有患者的尿液pH 值持續(xù)偏低，結(jié)石發(fā)生率高。Cys-C 是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，廣泛存在于各種組織的細胞和體液中［21］。循環(huán)中的Cys-C 僅經(jīng)腎小球濾過而被清除，是一種反映腎小球濾過率變化的內(nèi)源性標志物，結(jié)石患者腎小球濾過率異常，長期如此導(dǎo)致Cys-C 持續(xù)變化。BUN 是血漿中除蛋白質(zhì)以外的一種含氮化合物［22］，從腎小球濾過而排出體外，在腎功能不全失代償時，BUN 將升高，輸尿管結(jié)石患者尿路病變導(dǎo)致BUN 變化。Scr 是人體肌肉代謝的產(chǎn)物［23］，在肌肉中，肌酸主要通過不可逆的非酶脫水反應(yīng)緩緩地形成肌酐，再釋放到血液中，隨尿排泄，因此血肌酐與輸尿管結(jié)石患者并發(fā)癥關(guān)系密切。TC 水平增高是輸尿管結(jié)石患者血液血脂變化的影響因素，因此通過測定TC 水平可預(yù)測是否容易發(fā)生輸尿管結(jié)石［24］。TG 是血脂的組成成分之一，是醫(yī)學檢驗中血脂化驗的其中一項［25］，血漿甘油三酯的來源主要是由食物中攝取的脂肪于腸道內(nèi)進行代謝，由于輸尿管結(jié)石患者體內(nèi)代謝通路受到影響，體內(nèi)TG水平持續(xù)變化［26］，治療后引發(fā)雙J 管附壁結(jié)石形成。

目前文獻報道中沒有附壁結(jié)石形成的直接確鑿原因，但是大量的臨床經(jīng)驗表明調(diào)節(jié)膜、細菌、尿中無機鹽三個方面會影響附壁結(jié)石形成。調(diào)節(jié)膜的形成始于尿蛋白在支架生物材料上的吸附，通常通過靜電相互作用。大多數(shù)支架的親水性表面涂層在支架插入后很快脫落，這可能會阻止形成成熟的調(diào)節(jié)膜；細菌導(dǎo)致長期處于感染狀態(tài)，容易形成細菌性結(jié)石；雙J 管管壁結(jié)石成分中尿酸含量明顯高于普通結(jié)石標本，尿液酸性強導(dǎo)致附壁結(jié)石形成。清石是否徹底與結(jié)石特性及大小體積有密切聯(lián)系，而附壁結(jié)石形成和清石徹底關(guān)聯(lián)期待更深入的研究。

本文通過此7 項獨立影響因素建立列線圖模型進行探究，發(fā)現(xiàn)對于預(yù)測患者治療輸尿管上段復(fù)雜性結(jié)石后雙J 管附壁結(jié)石形成的概率較為準確，模型研究認為，治療輸尿管上段復(fù)雜性結(jié)石后雙J 管附壁結(jié)石形成的風險值為0.987，且用Bootstrap 法（原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1000 次后）對列線圖模型進行內(nèi)部驗證后準確度和區(qū)分度均較為良好，模型通過對各獨立影響因素進行量化評分，從而評估患者治療后雙J 管附壁結(jié)石形成的風險，ROC 曲線、校準曲線對于模型的預(yù)測性能評估性能良好，可為評估患者治療輸尿管上段復(fù)雜性結(jié)石后雙J 管附壁結(jié)石形成的原因提供指導(dǎo)。

綜上所述，輸尿管上段復(fù)雜性結(jié)石患者行輸尿管軟鏡鈥激光碎石術(shù)術(shù)后雙J 管附壁結(jié)石的情況發(fā)生，可能由于BUA、Cys-C、BUN、Scr、TC、TG 明顯升高，eGFR 明顯降低導(dǎo)致。但本研究樣本容量有限，預(yù)測效能可能存在一定的偏差，因此仍需要進行更大樣本量研究來進行驗證。