周青云,高 玥,鄭 潔

(1.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院,湖北 武漢 430070;2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬湖北婦幼保健院,湖北 武漢 430070)

國內(nèi)外目前對于體外受精-胚胎移植(IVF-ET)的研究越來越多,控制性超排卵方案出現(xiàn)在人們的視野內(nèi),可以通過其獲得更多的胚胎,增加移植的機(jī)會,從而提高臨床上的成功率[1]?？刂菩猿怕逊桨钢饕鞘够颊咴谝粋€取卵周期可以得到更多的卵子,從而可以得到更多的可移植胚胎,使IVF-ET的臨床妊娠率得到極大的提高。隨著該技術(shù)的不斷深入應(yīng)用于臨床,部分患者在促排卵過程中會出現(xiàn)卵巢低反應(yīng)(Poor ovarian response,POR),表現(xiàn)為獲卵數(shù)減少、卵子質(zhì)量變差等問題,從而導(dǎo)致所獲得的可移植的胚胎減少,臨床妊娠率亦出現(xiàn)降低。多年來有不少學(xué)者對POR進(jìn)行研究,但是至今人們對于卵巢低反應(yīng)的定義尚未統(tǒng)一。2011 年博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)提出[2],獲得了國際及國內(nèi)同行對于POR認(rèn)識的認(rèn)可。目前對于真正導(dǎo)致POR的原因及機(jī)制尚未明確。隨著臨床上POR的發(fā)生越來越被臨床醫(yī)生所重視及關(guān)注,在進(jìn)行促排卵方案之前,對POR發(fā)生的可能性進(jìn)行預(yù)測,以及根據(jù)預(yù)測指標(biāo)為患者選擇適合的促排卵方案和輔助藥物,對臨床醫(yī)生工作非常重要。本文著重對于POR的預(yù)測指標(biāo)以及為POR患者選擇適合的促排卵方案進(jìn)行論述。

1 POR相關(guān)的預(yù)測指標(biāo)

當(dāng)前臨床應(yīng)用比較多的POR相關(guān)預(yù)測指標(biāo)包括:年齡、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(AFC)、卵巢體積、抗苗勒激素(AMH)、基礎(chǔ)促卵泡激素(FSH)及FSH/促黃體生成素(LH)、基礎(chǔ)雌激素(E2)、基礎(chǔ)抑制素B及各項動力學(xué)試驗。

1.1 年 齡 女性年齡對卵巢功能非常重要,隨著年齡的逐漸增長卵細(xì)胞不僅面臨著數(shù)量的下降,而且面臨著質(zhì)量的下降,特別是在年齡超過35歲后,卵子數(shù)量和質(zhì)量的下降情況更明顯[3]。Tesarik等[4]研究表明,女性年齡在超過38歲之后,其卵泡會發(fā)生加速閉鎖,同時卵細(xì)胞的質(zhì)量亦伴隨著下降情況,卵細(xì)胞線粒體DNA的缺失以及卵細(xì)胞染色體的不分離在質(zhì)量下降的卵細(xì)胞中表現(xiàn)出來。Lliodromiti等[5]的研究與Tesarik等[4]的研究相符。Adebayo等[6]研究表明隨著年齡的增長,臨床妊娠率下降。相關(guān)研究表明,隨著年齡的增長,在患者促排卵治療的過程中所需要的促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)量會增加,而且促排卵所獲得的卵子數(shù)量減少、質(zhì)量變差,由此導(dǎo)致患者所獲得的可移植胚胎數(shù)目減少,最終導(dǎo)致患者的臨床妊娠率降低[7]。目前臨床上認(rèn)為年齡是預(yù)測卵巢低反應(yīng)發(fā)生的最強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)。

1.2 卵巢基礎(chǔ)情況 在月經(jīng)的第2～4天通過B超檢查來判斷卵巢的功能,也是臨床上目前采用較多的預(yù)測卵巢功能的方法。Lee等[8]認(rèn)為相對于年齡和內(nèi)分泌指標(biāo)來說,AFC在促排治療中是預(yù)測POR最好的單獨(dú)指標(biāo)。Zhou等[9]研究發(fā)現(xiàn),卵巢體積減小提示卵巢的功能有所減退,如果患者月經(jīng)期卵巢體積小于3 cm×3 cm×3 cm時,此時卵巢的反應(yīng)性會變差,患者的胚胎形成率及妊娠率也會下降。此外,卵巢間質(zhì)血流對于卵巢功能也有一定的預(yù)測意義,Jadaon等[10]研究提示, 卵巢間質(zhì)血流降低對于部分患者POR發(fā)生率有預(yù)測價值,并和妊娠結(jié)局相關(guān)。卵巢的基礎(chǔ)狀態(tài)對于卵巢功能的預(yù)測價值雖然有限,但是此種檢測方法勝在便宜、方便。

1.3 內(nèi)分泌激素檢測 常用的女性內(nèi)分泌激素檢測相關(guān)指標(biāo)包括:基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)E2及FSH和LH比值、基礎(chǔ)的抑制素B和抗苗勒激素等。Bunnewell等[11]研究發(fā)現(xiàn),基礎(chǔ)FSH升高時患者的妊娠率下降。Atasever等[12]的研究表明,基礎(chǔ)FSH水平≥11 U/L 患者的妊娠率降低而流產(chǎn)率增高。Wang等[13]研究了6096個IVF周期,在IVF治療中,第3天FSH/LH比值升高與IVF治療周期的不良預(yù)后相關(guān),并可作為卵巢儲備能力下降的另一個預(yù)測指標(biāo)。抑制素B是由卵巢顆粒細(xì)胞分泌的一種異二聚體糖蛋白,會反饋性抑制垂體FSH的分泌,當(dāng)抑制素B升高時會抑制FSH的分泌,從而有利于妊娠結(jié)局。Wen等[14]研究顯示,在促排周期中,對于基礎(chǔ)抑制素B>45 pg/ml的患者,無論獲卵數(shù)還是其臨床妊娠率都超過了基礎(chǔ)抑制素B不足45 pg/ml的患者,由此可以認(rèn)為基礎(chǔ)抑制素B不足45 pg/ml可能在卵巢功能下降方面具有一定的預(yù)測價值。Sinha等[15]認(rèn)為,抑制素B可以作為評估卵巢儲備功能的直接指標(biāo),FSH僅僅只能作為間接指標(biāo)。同樣由卵泡顆粒細(xì)胞分泌的AMH,也是評估卵巢儲備功能重要的生物標(biāo)記物,AMH的主要作用原理是:AMH可抑制原始卵泡激活。Tal等[16]回顧性分析發(fā)現(xiàn)血清AMH與DOR婦女的累計活產(chǎn)率高度相關(guān),AMH下降,累計活產(chǎn)率下降。

1.4 動力學(xué)試驗 動力學(xué)試驗包括GnRHa刺激試驗、克羅米芬刺激試驗、HMG刺激試驗等。其能夠?qū)β殉驳膬溆枰蚤g接估計,對于部分基礎(chǔ)內(nèi)分泌正常的患者是否會發(fā)生卵巢低反應(yīng)有一定的預(yù)測作用。Zhang等[17]研究發(fā)現(xiàn),克羅米酚刺激試驗對IVF-ET患者的妊娠結(jié)局有較好的預(yù)測價值。GnRHa刺激試驗以及HMG刺激試驗都操作復(fù)雜且價格昂貴,通常不適合作為常規(guī)的評估方法。近年來國際上越來越多的學(xué)者認(rèn)為,AMH有取代AFC在卵巢儲備評估中作用的可能,AMH可以避免檢測者的主觀因素而導(dǎo)致結(jié)果的誤差。目前有研究探索建立對于卵巢儲備功能進(jìn)行評估模型,其中只包括AMH、FSH 和年齡三個指標(biāo)[18],即AFA(AMH+FSH+Age)模型。然而,目前每一個指標(biāo)單獨(dú)對于卵巢儲備功能的評估作用都是有限,在臨床上必須通過多種檢測指標(biāo)的綜合判斷,才能得到更為準(zhǔn)確的結(jié)果。

2 POR促排卵方案及輔助用藥

POR患者所獲得的卵子數(shù)量、卵子質(zhì)量下降,最后導(dǎo)致患者的臨床妊娠結(jié)局變差。臨床需要解決的問題就是:對于預(yù)測發(fā)生POR可能性高的患者,盡量采用對患者最有利的促排卵方案以及其他的輔助措施來改善其妊娠結(jié)局。

2.1 Gn用量調(diào)整、增加FSH啟動劑量、適時添加LH 對于卵巢儲備能力下降的POR病人來說,即使相較于卵巢功能正常的病人采用同等劑量的Gn,所獲得卵子數(shù)量仍有下降。有研究[19-20]表明,在促排卵治療過程中,將FSH啟動劑量予以提高,可能會獲取更多的卵泡和更為優(yōu)質(zhì)的胚胎,同時可能讓周期取消率下降,從而讓病人的臨床妊娠結(jié)局獲得改善。但其他的報道[21-22]亦發(fā)現(xiàn),GnRHa的高劑量使用容易造成臨床妊娠率下降。在卵泡發(fā)育過程中,卵泡的發(fā)育和卵子的成熟需要適量的LH,所以在促排過程中適量的添加LH會提高臨床妊娠率。Ntostis等[23]認(rèn)為,對于年齡≥35歲的患者,降調(diào)后給予患者FSH,此時適量的添加LH能夠提高患者的種植率,然而此種方案對于年齡<35歲患者并沒有年齡≥35歲的患者效果好。Kol[24]報道也得出了相同的結(jié)果。亦有研究[25]報道,當(dāng)患者年齡≥40歲時,患者的低反應(yīng)狀態(tài)不會因為增加FSH用量或者添加LH有所改變。總之,Gn用量應(yīng)根據(jù)個體的不同進(jìn)行調(diào)整,適時、適量的給予增減。

2.2 促排卵方案的選擇 對于預(yù)測可能會發(fā)生POR的患者,選擇適宜的促排卵方案來獲得優(yōu)質(zhì)且足量的卵子是當(dāng)前需要重點(diǎn)解決的問題。

2.2.1 拮抗劑方案:GnRHa拮抗劑方案是最接近自然月經(jīng)周期的卵巢刺激方案,卵泡與子宮內(nèi)膜的發(fā)育同步化。Wang等[26]研究表明,較長的拮抗劑方案,無論是Gn的刺激時長和用量都會減少,但這兩個方案的移植胚胎數(shù)量、獲卵數(shù)量和臨床妊娠率對比并無統(tǒng)計學(xué)差異,從經(jīng)濟(jì)的角度來看,拮抗劑方案較長方案更有利。2019年10月,ESHRE生殖內(nèi)分泌指南[27]建議同等推薦拮抗劑方案和激動劑方案,兩種方案在治療POR患者的臨床妊娠結(jié)局沒有統(tǒng)計學(xué)差異。近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)添加來曲唑可改善卵泡對Gn的反應(yīng)及減少Gn用量,可以增加獲卵數(shù);無論是卵巢低反應(yīng)、正常反應(yīng)還是高反應(yīng)患者,均有相關(guān)臨床研究報道支持使用來曲唑聯(lián)合拮抗劑方案[28-29]。

2.2.2 改良激動劑方案:激動劑長方案在降調(diào)節(jié)治療后,對垂體產(chǎn)生抑制的作用,從而延遲早發(fā)的LH峰,并一定程度上對卵泡發(fā)育同步性進(jìn)行改善。但因為想要達(dá)到滿意的GnRHa降調(diào)節(jié)效果,一般需要2周,從而可能增加Gn治療的時間和劑量。實(shí)際上在臨床上,使用全量的GnRHa會導(dǎo)致卵巢發(fā)生卵巢抑制過深,從而會導(dǎo)致Gn使用時間延長以及卵巢妊娠結(jié)局變差,由此而出現(xiàn)的改良超長方案。相比較單次用藥的長效長方案,多次用藥的短效長方案有更好的效果[30]。相比拮抗劑和短方案,改良的超長方案在不明顯改變Gn使用劑量以及使用時長的情況下,能夠較好的改善POR患者的妊娠結(jié)局。

2.2.3 黃體期促排卵(LPS)方案:LPS方案則是將黃體期作為開始誘導(dǎo)排卵的時間,雖然相較于傳統(tǒng)的方案,LPS使用的HMG量比較高,而且促排卵的周期比較長,但是擁有新鮮周期取消率低、囊胚形成率高、卵泡數(shù)目獲得高的優(yōu)勢。高任遠(yuǎn)[31]研究也表明低齡低儲備POR患者采用LPS方案,囊胚形成率高于其他三組POR患者,具有較好的臨床效果。

2.2.4 卵泡期高孕酮促排(PPOS)方案:PPOS方案主要是在雌激素濃度水平提高之前,將外源的孕激素添加進(jìn)來,達(dá)到將雌激素正反饋?zhàn)钄嗟哪康?進(jìn)而抑制早發(fā)的LH峰。目前有研究[32-33]指出,對于POR患者實(shí)施PPOS方案和自然方案,前者有更好的獲卵量和獲得更多的胚胎,早發(fā)性的LH峰也有所降低,PPOS方案與拮抗劑方案比較,早發(fā)性LH峰的發(fā)生率也更低。

2.2.5 微刺激方案:微刺激方案主要有來曲唑刺激方案、CC刺激方案、微量Gn刺激方案、自然周期以及CC微刺激方案聯(lián)合GnRH-Ant等。微刺激方案目前受到許多學(xué)者的認(rèn)可,主要是因為其所用促排卵藥少,而且治療流程簡單以及治療周期短。李婉晴等[34]研究認(rèn)為,相較于微刺激方案,長方案和拮抗劑雖然獲取的卵數(shù)量不多,臨床妊娠率低,但是其簡便而且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠,值得在POR患者中應(yīng)用。目前也有相關(guān)學(xué)者提出自然周期對于POR患者可能有更好的療效,Marco等[35]研究發(fā)現(xiàn)自然周期可以作為一種替代常規(guī)卵巢刺激的方案。

總之,POR患者促排卵方案的選擇是多樣的,每個患者的自身情況也是有所不同的,目前的研究并沒有證明哪一種促排卵方案是絕對的優(yōu)良方案。因此,臨床上醫(yī)生需要根據(jù)各個病人不同臨床情況,制定合理、科學(xué)的個體化方案,讓患者可以獲取更好的妊娠結(jié)局。

2.3 輔助用藥

2.3.1 生長激素(GH):GH可以改善POR患者的卵巢反應(yīng)性,GH可以上調(diào)胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的合成,IGF-1會促進(jìn)FSH對顆粒細(xì)胞的分泌作用,從而使類固醇激素的分泌增多,類固醇激素又會誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞分化,從而增加卵泡的數(shù)目,改善卵巢對促排卵的反應(yīng)性。Gleicher等[36]研究顯示,對于POR患者添加使用GH后,使患者的活產(chǎn)率增高5.22倍。但是目前臨床上GH在促排卵中的應(yīng)用方式、劑量還沒有達(dá)成共識,尚需進(jìn)一步的研究。

2.3.2 其他輔助藥物:目前臨床上認(rèn)為雄激素、阿司匹林、抗氧化劑等藥物都會改善卵巢低反應(yīng)狀態(tài)。2019年有一項Meta分析[37]表明,雄激素對卵泡的生成可以產(chǎn)生積極的影響。有學(xué)者研究[38]顯示,口服低劑量的阿司匹林,但是其并不能改善POR患者的臨床妊娠率。因此,目前低劑量阿司匹林對POR患者是否有作用,還需要進(jìn)一步的大量研究。臨床上研究[39-41]表明,各種抗氧化劑對卵巢的功能有保護(hù)作用,如褪黑素、白藜蘆醇、輔酶Q10等都對卵巢功能有保護(hù)作用,可以得到更好的妊娠結(jié)局。

3 結(jié) 語

針對POR的診斷指標(biāo)、預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)生機(jī)制和助孕對策等,國內(nèi)外的學(xué)者們已經(jīng)進(jìn)行了數(shù)量眾多的臨床以及基礎(chǔ)研究。當(dāng)前,大部分的學(xué)者逐漸對POR相關(guān)診斷及預(yù)測方面指標(biāo)達(dá)成共識,但什么原因?qū)е碌腜OR尚未明確,治療方案也沒有統(tǒng)一的規(guī)定。對此類患者的治療,首先要綜合其具體的情況予以分析,針對不同的患者定制個性化的治療方案,才能做到有針對性,最大限度的改善其臨床妊娠結(jié)局。