李金益　宋敏　田杰祥　王凱　范凱

【摘 要】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有較高的致殘率，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，是我國(guó)最為常見(jiàn)的風(fēng)濕病。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病與感染、遺傳、免疫等諸多因素密切相關(guān)。近年來(lái)，隨著對(duì)腸道菌群研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)腸道菌群參與機(jī)體的免疫應(yīng)答，調(diào)控著機(jī)體免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定，對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病有著重要影響。綜述腸道菌群通過(guò)免疫調(diào)節(jié)對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制，以期為病理機(jī)制的完善、臨床診治思路的拓展提供理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；腸道菌群；免疫調(diào)節(jié)；作用機(jī)制；研究進(jìn)展；綜述

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以關(guān)節(jié)滑膜炎、滑膜襯里增生、血管翳形成，并逐步發(fā)展對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的侵蝕以及骨破壞為主的自身免疫性疾病，導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞和功能障礙［1］。RA以關(guān)節(jié)畸形、腫脹、疼痛、晨僵等癥狀為主，降低患者運(yùn)動(dòng)功能，具有較高的致殘率；如不進(jìn)行治療，病情進(jìn)一步發(fā)展容易累及心臟、腎臟、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等，嚴(yán)重影響患者的日常生活與工作［2］。由于RA治療周期長(zhǎng)，病情呈漸進(jìn)性發(fā)展，容易引發(fā)干燥綜合征、心包炎、貧血、壞死性脈管炎等并發(fā)癥，導(dǎo)致患者病死率上升［3］。RA的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確，有研究顯示，RA的發(fā)生與感染、遺傳、免疫、內(nèi)分泌，以及環(huán)境等諸多因素密切相關(guān)［4］。近年來(lái)，對(duì)腸道菌群的研究逐步深入，發(fā)現(xiàn)腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡可能導(dǎo)致自身免疫功能的下降，容易誘發(fā)自身免疫性疾?。?］。腸道菌群作為人體最重要的內(nèi)環(huán)境，對(duì)機(jī)體的免疫功能有很重要的作用。腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡可能會(huì)影響RA的發(fā)生與發(fā)展，因此，調(diào)節(jié)腸道菌群對(duì)RA的治療具有重大的研究?jī)r(jià)值和深遠(yuǎn)的臨床意義。本文就腸道菌群在RA發(fā)病機(jī)制方面取得的進(jìn)展與突破展開(kāi)綜述，為改善腸道菌群穩(wěn)態(tài)治療RA提供新思路。

1 腸道菌群與RA聯(lián)系的研究現(xiàn)狀

腸道菌群是人體內(nèi)最主要、最復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，由腸道內(nèi)生存的各種菌群、菌落及生存環(huán)境共同構(gòu)成。腸道中菌群數(shù)量大、種類多，生存著大量的細(xì)菌以及各類噬菌體、病毒，其總數(shù)是人體細(xì)胞總數(shù)的數(shù)倍［6］。腸道菌群對(duì)人體有菌群屏障、抑癌防癌等保護(hù)作用，能促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，從而影響人體的生理與代謝功能。研究證實(shí)，人類腸道菌群具有強(qiáng)大的代謝活性，參與機(jī)體營(yíng)養(yǎng)消化、吸收的整個(gè)過(guò)程，并且通過(guò)內(nèi)在菌種及生存環(huán)境的活性物質(zhì)構(gòu)筑起腸道黏膜的保護(hù)屏障，以提高機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)人體的保護(hù)能力。但腸道菌群并不是恒定不變的，而是隨著體內(nèi)環(huán)境的變化而改變，并處于相對(duì)平衡的狀態(tài)。由于體質(zhì)差異，不同個(gè)體之間的腸道菌群有著明顯的區(qū)別，腸道菌群受個(gè)體所處內(nèi)外環(huán)境的改變、飲食偏好、生活方式不同呈現(xiàn)出各種類型。腸道菌群在調(diào)節(jié)腸道以及腸道免疫系統(tǒng)功能發(fā)育方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，目前已發(fā)現(xiàn)糖尿病、肥胖癥、炎癥性腸炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、RA等內(nèi)分泌及自身免疫性疾病，與腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡有一定的相關(guān)性［7］。有研究表明，RA模型動(dòng)物在普通生存環(huán)境下的癥狀表現(xiàn)明顯低于無(wú)菌環(huán)境，可見(jiàn)腸道菌群能夠抑制RA的發(fā)病，對(duì)宿主有保護(hù)作用［8］。腸道菌群的穩(wěn)態(tài)效應(yīng)對(duì)維持機(jī)體代謝的平衡至關(guān)重要。

2 腸道菌群與RA的相關(guān)性

近年來(lái)，眾多研究者從腸道菌群的角度探討RA的發(fā)病機(jī)制，為闡明RA的病理機(jī)制提供了新的角度和方向。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究方面：譚迪［9］發(fā)現(xiàn)，從RA患者糞便中分離出的乳桿菌能誘導(dǎo)大鼠關(guān)節(jié)炎的產(chǎn)生，提示乳桿菌與RA發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。陳斌等［10］發(fā)現(xiàn)，膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（CIA）模型大鼠腸道菌群出現(xiàn)明顯的紊亂。王海瑜等［11］發(fā)現(xiàn)，不同證型的CIA模型大鼠腸道菌群種類和數(shù)量均存在著不同程度差異。孫慧慧［12］發(fā)現(xiàn)，通過(guò)調(diào)節(jié)CIA小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)能有效緩解關(guān)節(jié)炎癥狀。閆夢(mèng)真等［13］發(fā)現(xiàn)，腸道菌群中乳酸桿菌與幽門螺桿菌含量豐富，能夠有效降低RA模型小鼠白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，緩解關(guān)節(jié)炎癥狀。陰旭芳等［14］研究發(fā)現(xiàn)，RA患者乳酸桿菌和雙歧桿菌相對(duì)豐富度明顯高于健康人群，可誘導(dǎo)TNF-α，促進(jìn)關(guān)節(jié)炎的產(chǎn)生。GUO等［15］發(fā)現(xiàn)，腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡-感染-炎癥-免疫網(wǎng)絡(luò)是活動(dòng)期RA的關(guān)鍵病原體，揭示了腸道菌群感染免疫網(wǎng)絡(luò)對(duì)免疫球蛋白（IgA）的產(chǎn)生、特異性T細(xì)胞（Th1、Th2、Th17）、IL-17、Toll樣受體、TNF和JAK-STAT免疫途徑的激活，以及破骨細(xì)胞分化在RA病原體免疫炎癥反應(yīng)中起重要作用。PANG等［16］通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究表明，改善腸道菌群對(duì)RA大鼠具有治療作用。在臨床研究方面：陳夢(mèng)妮［17］研究發(fā)現(xiàn)，RA患者腸道菌群的生物多樣性明顯低于健康人群，存在著腸道菌群的生態(tài)失衡?？岛Ｓ⒌龋?8］發(fā)現(xiàn)，RA患者腸道菌群中部分菌群存在差異，菌群的豐富度明顯低于健康人。楊軍鋒等［19］發(fā)現(xiàn)，RA不同中醫(yī)證型患者的腸道菌群分布存在差異，普遍存在腸道菌群失調(diào)癥狀，改善患者的腸道菌群失調(diào)對(duì)RA有治療作用。曹曄文［20］研究表明，不同證型的RA患者腸道菌群構(gòu)成不同，與健康群體的菌群構(gòu)成有著明顯差異。ROONEY等［21］發(fā)現(xiàn)，RA高危人群的腸道菌群與健康對(duì)照人群明顯不同，炎癥和自身免疫始于黏膜部位，包括腸道，隨后累及關(guān)節(jié)。腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡可能是RA發(fā)病和加重的直接原因。

2.1 腸道菌群對(duì)細(xì)胞因子的影響 細(xì)胞因子是由免疫系統(tǒng)細(xì)胞分泌的蛋白，具有調(diào)節(jié)免疫、造血、細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，以及通過(guò)與受體結(jié)合修復(fù)受損組織等功能。腸道菌群對(duì)相關(guān)炎性細(xì)胞因子有著調(diào)節(jié)作用，腸道菌群的穩(wěn)態(tài)失衡可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)組織炎性細(xì)胞因子水平升高，誘發(fā)疾病。閆夢(mèng)真等［13］發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌、幽門螺桿菌、梭菌等腸道菌群與IL-6、IL-17、TNF-α等炎性因子水平呈負(fù)相關(guān)。調(diào)節(jié)腸道內(nèi)有益的菌群數(shù)量和結(jié)構(gòu)能夠調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)水平，有效緩解RA臨床癥狀。BESSIS等［22］發(fā)現(xiàn)，口服益生菌或干酪乳桿菌制劑后，RA患者的血清促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-6水平顯著降低，臨床癥狀有效緩解。對(duì)血液中細(xì)胞因子、趨化因子等物質(zhì)的監(jiān)測(cè)是診斷RA發(fā)病過(guò)程中免疫系統(tǒng)是否激活的有效途徑之一。在抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）陽(yáng)性的RA患者中，IL-1、IL-6和趨化因子（IP-10）表達(dá)水平明顯高于健康人群，隨著RA病情的進(jìn)一步發(fā)展，以上因子的陽(yáng)性程度愈發(fā)明顯［23］。多種細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)在RA病變過(guò)程中處于激活狀態(tài)并存在較大差異，主要是受自身抗體的影響。GOHIL等［24］研究發(fā)現(xiàn)，完全弗氏佐劑性關(guān)節(jié)炎（CFA）模型大鼠給予雙歧桿菌治療能降低紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）水平。乳桿菌在體外和體內(nèi)均能抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，研究發(fā)現(xiàn)，乳桿菌對(duì)于RA模型大鼠血清和關(guān)節(jié)液中的抗炎因子水平具有雙向調(diào)節(jié)作用，可提高IL-10水平，降低γ干擾素、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17水平，顯著減輕模型大鼠關(guān)節(jié)腫脹程度和保護(hù)關(guān)節(jié)的作用［25-26］?？梢?jiàn)，腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)異常，細(xì)胞分化受到影響，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，從而誘發(fā)自身免疫性疾病。

2.2 腸道菌群對(duì)細(xì)胞免疫機(jī)制的影響 腸道菌群與RA的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，腸道菌群數(shù)量或種類的變化會(huì)影響機(jī)體的動(dòng)態(tài)平衡，從而影響機(jī)體對(duì)RA的免疫應(yīng)答機(jī)制。RA的發(fā)病過(guò)程受到免疫系統(tǒng)的影響，腸道菌群的穩(wěn)態(tài)有利于促進(jìn)免疫系統(tǒng)對(duì)RA的免疫應(yīng)答，對(duì)RA的發(fā)生起到抑制作用，通過(guò)對(duì)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)有利于RA癥狀的緩解。腸道菌群狀態(tài)的穩(wěn)定與否直接或間接影響細(xì)胞的免疫機(jī)制。相關(guān)研究顯示，在RA患者出現(xiàn)癥狀之前，體內(nèi)的腸道菌群就已經(jīng)發(fā)生了紊亂或失調(diào)，腸系黏膜屏障進(jìn)一步發(fā)生損害，造成腸道出現(xiàn)異常狀態(tài)下的通透性增加，使得腸道中的菌種群落脫離原生環(huán)境，侵襲其他部位從而影響局部腸系黏膜的免疫反應(yīng)，甚至導(dǎo)致全身免疫系統(tǒng)的失衡。輔助型T細(xì)胞17（Th17）通過(guò)產(chǎn)生促炎因子（如IL-17、IL-22）、募集中性粒細(xì)胞抵御細(xì)菌和真菌的感染［27］。劉曉飛［28］發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可能通過(guò)調(diào)節(jié)Th17/Tregs影響CIA小鼠的易感性和抵抗性，腸道中的唾液乳桿菌能明顯緩解CIA小鼠的關(guān)節(jié)炎癥狀。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的遷移可能受到趨化因子MIG的影響，該因子與相關(guān)受體結(jié)合后分化為效應(yīng)細(xì)胞，并通過(guò)調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的增殖、分化，產(chǎn)生IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β抑制自身炎癥反應(yīng)［29］。腸道菌群與體液免疫反應(yīng)之間存在著重要的聯(lián)系，分泌型IgA抑制共生菌與腸道上皮和固有層的細(xì)菌入侵保護(hù)腸道避免遭受感染。分泌型IgA具有屏障功能，并能通過(guò)抗體介導(dǎo)的免疫形成腸道微生物群。B細(xì)胞通過(guò)輔助性T細(xì)胞分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生與抗原結(jié)合并激活免疫系統(tǒng)的抗體［27］。自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）可通過(guò)直接裂解或靶向間接影響自身免疫細(xì)胞，RA后期NK細(xì)胞的減少也可能影響Th17細(xì)胞和B細(xì)胞等其他自身免疫性細(xì)胞的存在［30］。其他類型的細(xì)胞直接或間接參與自身免疫的應(yīng)激反應(yīng)，如肥大細(xì)胞也在宿主-微生物交互中發(fā)揮重要作用。人體腸道菌群與自身免疫系統(tǒng)相輔相成，共同影響著機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，腸道菌群通過(guò)微生物代謝產(chǎn)物的累積調(diào)控著疾病和健康。

3 通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療RA的臨床應(yīng)用

免疫功能紊亂與RA發(fā)病相關(guān)，但具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡刺激黏膜免疫紊亂，破壞自身免疫耐受導(dǎo)致體內(nèi)Th17/Tregs等細(xì)胞出現(xiàn)免疫反應(yīng)從而釋放炎癥細(xì)胞因子，促進(jìn)RA的發(fā)生。王志文［31］證實(shí)，早期RA患者通常合并腸道菌群失調(diào)，其結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變可能誘導(dǎo)RA的發(fā)生，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)失衡，能夠有效緩解RA的臨床癥狀。

3.1 益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群治療RA 研究表明，腸道菌群生物多樣性降低，乳桿菌數(shù)量、結(jié)構(gòu)改變都能影響RA的發(fā)?。?2］。嚴(yán)明［33］證實(shí)，口服益生菌有助于改善腸道菌群的失調(diào)，進(jìn)而緩解RA的癥狀。在人體腸道內(nèi)有著龐大的、不同種類的微生物群，影響著宿主健康。在眾多的益生菌中，乳酸菌和雙歧桿菌在不同的病理生理?xiàng)l件下被廣泛研究，一些研究表明乳酸桿菌等相關(guān)菌在RA的臨床應(yīng)用中發(fā)揮著抗炎作用。VADELL等［34］發(fā)現(xiàn)，RA患者的腸道菌群活性低，服用含有干酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌或雙歧桿菌的藥物或者飲食可增加細(xì)胞因子IL-10的分泌，增強(qiáng)Tregs相關(guān)免疫應(yīng)答，同時(shí)抑制Th1和Th17免疫應(yīng)答，能夠有效改善RA的臨床癥狀和延緩病情漸進(jìn)性發(fā)展。趙燕［35］發(fā)現(xiàn)，益生菌制劑能顯著抑制RA對(duì)關(guān)節(jié)滑膜的進(jìn)一步損傷，抑制對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的侵蝕。由于益生菌種類多且在胃腸道不同部位發(fā)揮作用，CANNARELLA等［36］發(fā)現(xiàn)，混合益生菌可以使益生菌菌株的多樣性更大，在腸道內(nèi)的表現(xiàn)范圍更大。益生菌混合物能夠降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)，降低TNF-α、IL-6、亞硝化應(yīng)激水平，并增加抗氧化防御。腸道內(nèi)的細(xì)菌及其產(chǎn)物，如脂多糖會(huì)促進(jìn)肥大細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，TNF-α、IL-2等炎性介質(zhì)通過(guò)體循環(huán)被運(yùn)送至感染部位，發(fā)揮抗感染及免疫保護(hù)的作用［37］。臨床上對(duì)于RA的治療以緩解關(guān)節(jié)疼痛、晨僵癥狀為主，通過(guò)非甾體抗炎藥和激素控制病情。隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的不斷深入，免疫抑制劑和生物制劑成為常用的抗風(fēng)濕藥，調(diào)節(jié)腸道菌群治療RA是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。

3.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療RA 近年來(lái)，中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群的研究成果頗豐。中醫(yī)藥在維持腸道菌群穩(wěn)態(tài)平衡、降低炎性因子水平、調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡等方面有著突出的作用［38］。中藥的大量生物活性成分能夠有效調(diào)節(jié)腸道菌群的活躍度和豐富度，調(diào)整腸道菌群失衡狀態(tài)。武子英等［39］研究顯示，清熱活血方能改善腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡，調(diào)節(jié)機(jī)體Th17/Treg免疫，減少炎性浸潤(rùn)，減輕血管翳的生成，從而緩解RA滑膜癥狀。李寧［40］證實(shí)，菊糖可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群降低CIA模型小鼠IL-17水平，緩解關(guān)節(jié)腫脹并減少關(guān)節(jié)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和軟骨侵蝕。劉君等［41］研究表明，訶子水提物能降低CIA模型大鼠血清CD4、CD25的表達(dá)，減少有害菌群數(shù)量，減輕腸道黏膜損害程度，調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡，緩解RA癥狀?？傊?，中醫(yī)藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療RA，在臨床上可以拓寬對(duì)RA的診治思路和用藥途徑。

4 小 結(jié)

RA的病理機(jī)制復(fù)雜，包括成纖維樣滑膜細(xì)胞增生、間質(zhì)大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、微血管的新生、血管翳的形成，以及軟骨的侵蝕和骨組織的破壞等，但具體的發(fā)病機(jī)制仍在研究中。近年來(lái)，研究者從腸道菌群失調(diào)的角度探究RA發(fā)病機(jī)制，證實(shí)腸道菌群與RA的發(fā)病有著密切的聯(lián)系，腸道菌群的變化對(duì)機(jī)體內(nèi)部免疫環(huán)境以及全身免疫反應(yīng)有著重要影響。目前，有關(guān)腸道菌群對(duì)RA免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的研究還不夠深入。隨著研究的逐步深入，通過(guò)基因組學(xué)、代謝組學(xué)等多角度的研究會(huì)進(jìn)一步揭示腸道菌群和RA發(fā)病機(jī)制的聯(lián)系，為RA的基礎(chǔ)研究與臨床治療提供新方向。

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收稿日期：2022-11-18；修回日期：2022-12-25