劉彥彤 王郁金 蘇衍進(jìn) 譚從娥 王相東 邢文文

糖尿病血管病變(diabetic angiopathies，DA)是糖尿病最常見(jiàn)且嚴(yán)重并發(fā)癥之一。DA分為大血管病變和微血管病變，大血管以動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉著和平滑肌細(xì)胞增殖引起的內(nèi)膜肥厚和狹窄為主要特征，主要表現(xiàn)為動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS),微血管病變以微循環(huán)障礙、微血管瘤形成以及微血管基底膜增厚為主要特征，主要表現(xiàn)為糖尿病潰瘍、糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病等。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinsoitide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B，AKT/PKB)信號(hào)通路作為胰島素傳導(dǎo)信號(hào)的主要介導(dǎo)途徑之一[1]，其在細(xì)胞凋亡、增殖和血管異常的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[2]，并且可以提高胰島素敏感性、糖脂代謝，保護(hù)血管內(nèi)皮作用[3]。而中醫(yī)藥在治療DA上有其優(yōu)勢(shì)與特色。因此，本文概述AKT通路及有關(guān)靶蛋白的介導(dǎo)機(jī)制與中醫(yī)藥基于此的干預(yù)及學(xué)術(shù)意義，以期為中醫(yī)藥干預(yù)DA并發(fā)癥的臨床與科研提供更多思路。

1 中醫(yī)藥通過(guò)PI3K/AKT調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮

1.1 AKT下游靶蛋白調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能

血管內(nèi)皮細(xì)胞(vascular endothelial cell，VEC)具有調(diào)節(jié)血管通透性、維持血流和調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞增殖等重要功能。VEC的凋亡增加平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移、血液凝固以及白細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。在糖尿病狀態(tài)下多種代謝紊亂加重內(nèi)皮功能障礙，這也是糖尿病及其血管并發(fā)癥發(fā)生的重要初始因素[3]。一氧化氮(nitric oxide，NO)是內(nèi)皮依賴性血管舒張的主要介質(zhì)，具有舒張血管、抗凋亡、抗炎、抗血栓特性，對(duì)維持內(nèi)皮舒張功能穩(wěn)定起著決定性作用，能夠進(jìn)一步干預(yù)AS的發(fā)展[4]。VEC不直接分泌NO，而是由調(diào)控內(nèi)皮源性NO產(chǎn)生的關(guān)鍵酶內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)催化衍生生成[5]。

1.2 中醫(yī)藥激活PI3K/AKT催化eNOS合成NO

eNOS是AKT的下游靶蛋白，激活的PI3K/AKT可以直接磷酸化eNOS，從而促進(jìn)NO產(chǎn)生，改善血管內(nèi)皮功能并且修復(fù)血管內(nèi)皮。謝春燕[6]發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中高糖組濃度越高，NO分泌越少，使用大黃素干預(yù)后NO分泌明顯增多，在進(jìn)一步的研究機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，大黃素提高AKT的磷酸化水平，促進(jìn)NO分泌。一些研究中得出，柚皮苷、黃芪多糖也可以通過(guò)AKT通路，促進(jìn)NO合成[7-9]。魯雪麗[10]觀察到參附注射液通過(guò)AKT通路促進(jìn)NO產(chǎn)生的同時(shí)，乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、肌酸激酶(creatine kinase，CK)和丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量顯著降低，提示參附注射液通過(guò)AKT通路提高微循環(huán)灌注，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)和心肌損傷。有研究表明，NO與活性氧(reactive oxygen species，ROS)相互限制活性，提高NO可減少ROS的產(chǎn)生，減少氧化應(yīng)激損傷[11]。毛竹君等[12]觀察到運(yùn)脾散結(jié)活血方組NO水平升高，白介素-6(interleukin-6, IL-6)顯著下降，提示激活A(yù)KT/eNOS通路減少炎癥，改善血管內(nèi)皮損傷。

VEC功能障礙不僅是AS的早期事件，而且貫穿著整個(gè)AS的進(jìn)程。通過(guò)AKT通路干預(yù)NO的恢復(fù)，也意味著VEC的功能逐步恢復(fù)，這對(duì)減少血管損傷、減少炎癥因子黏附，從而干預(yù)AS進(jìn)程有著重要意義。最新研究表明，通過(guò)AKT/eNOS干預(yù)DA大血管病變?nèi)匀皇茄芯恐攸c(diǎn)，但趨向于與相關(guān)通路的交互反應(yīng)，或通過(guò)miRNA下調(diào)目的基因的表達(dá)來(lái)更系統(tǒng)的研究AKT/eNOS對(duì)DA并發(fā)癥的影響[13-14]。

1.3 中醫(yī)藥激活PI3K/AKT調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)

激活A(yù)KT通路可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與毛細(xì)血管的生成[15]。而微血管是肉芽組織生長(zhǎng)必不可少的因素，可給瘡面提供重要的細(xì)胞因子，促進(jìn)糖尿病潰瘍(diabetic ulcer，DU)的愈合[16]。賈湘隆等[17]在實(shí)驗(yàn)中用回陽(yáng)生肌膏外敷動(dòng)物模型傷口時(shí)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組瘡面早中期CD34、VEGF蛋白顯著上升，而后期趨平于對(duì)照組，在AKT抑制組中CD34與VEGF則顯著下降，提示激活的AKT有助于創(chuàng)面早期的修復(fù)。郭靜等[18]觀察到通賽脈片可以增加早期磷酸化蛋白激酶B(Phosphorylated protein kinase B，P-AKT)、eNOS、VEGF信號(hào)通路的表達(dá)，提示AKT通路的激活促進(jìn)傷口愈合，其促進(jìn)傷口愈合的機(jī)制可能集中在早期。VEGF是損傷后即刻傷口愈合的重要因素，并且可以加速非愈合性皮膚瘡面的愈合。上調(diào)VEGF，可以促進(jìn)血管生成的早期階段即血管擴(kuò)張、通透性、遷移和增殖。近年來(lái)，由于VEGF蛋白的重要性，大量研究通過(guò)AKT通路干預(yù)VEGF表達(dá)，或直接作用于VEGF，使之成為被治療的靶蛋白來(lái)干預(yù)傷口的愈合、缺血性中風(fēng)等，并為臨床用藥、研發(fā)新藥提供指導(dǎo)[19-21]。

1.4 中醫(yī)藥抑制PI3K/AKT調(diào)控VEGF

人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶張力蛋白同源物(gene of phosphate and tension homology deleted on chromsome ten，PTEN)是PI3K/AKT信號(hào)通路關(guān)鍵的負(fù)調(diào)控因子，能夠抑制AKT的磷酸化。韓利平[22]、朱夢(mèng)情等[23]發(fā)現(xiàn)黃地安消組大鼠p-AKT、缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor 1 α，HIF-1α)、VEGF水平明顯下降，假性激酶蛋白3(tribbles homolog 3/pseudokinase 3，TRIB3，TRB3)、PTEN蛋白水平顯著上升，提示抑制AKT可降低HIF-1α和VEGF的表達(dá)，其進(jìn)一步機(jī)制為TRIB3、PTEN抑制AKT通路，阻斷PKB和酶活性的下游來(lái)調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞VEGF信號(hào)通路和細(xì)胞反應(yīng)，從而干預(yù)AS的進(jìn)程。楊春寧等[24]通過(guò)三七總皂苷抑制CD34、VEGF、PI3K、AKT蛋白表達(dá)下降，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移和內(nèi)膜增生。高泓[25]使用參芪復(fù)方組抑制PI3K/AKT/eNOS表達(dá)，降低VEGF表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡阻止動(dòng)脈粥樣斑塊形成和病理性新生血管形成。有研究表明調(diào)節(jié)VEGF靶蛋白可干預(yù)AS的進(jìn)程[26]。上述研究中，中醫(yī)藥通過(guò)抑制PI3K/AKT通路調(diào)節(jié)DA大血管病變減少VEGF表達(dá)來(lái)干預(yù)AS，與研究[6-10, 12]激活A(yù)KT磷酸化eNOS恢復(fù)VEC功能阻止AS進(jìn)程機(jī)制不同，但是VEGF的產(chǎn)生是血管內(nèi)高糖、缺氧環(huán)境的反應(yīng)，抑制AKT則會(huì)加重血管內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)的蓄積，形成惡性循環(huán)，而通過(guò)減少糖尿病血管內(nèi)AGEs，改善炎癥才是解決問(wèn)題根本答案。因其兩者所作用的靶蛋白不同，何種對(duì)糖尿病大血管病變更有臨床意義則需要進(jìn)一步的研究。

楊敏[27]在實(shí)驗(yàn)中觀察到右歸丸組VEGF、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2，VEGFR-2)表達(dá)受到抑制，并減少二者結(jié)合，可進(jìn)一步抑制PI3K、AKT的表達(dá)，達(dá)到抑制視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及遷移和內(nèi)膜增生，致高糖缺氧下視網(wǎng)膜病理性新生血管生成減少。與研究通過(guò)上調(diào)VEGF不同，以臨床干預(yù)目的不同而進(jìn)行調(diào)整，即DU則以激活為主，促進(jìn)傷口愈合，而糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy，DR)則以抑制AKT減少VEGF表達(dá)產(chǎn)生病理性新生血管為主[17-18]。目前，國(guó)內(nèi)外研究表明，VEGF與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，通過(guò)中醫(yī)藥活性成分或miRNA調(diào)節(jié)不同病理改變的DR期間VEGF的表達(dá)，對(duì)控制DR的發(fā)展起著至關(guān)重要的作用[28-29]。

2 中醫(yī)藥通過(guò)PI3K/AKT調(diào)節(jié)代謝

2.1 AKT下游靶蛋白促進(jìn)代謝，減少AGEs蓄積、氧化應(yīng)激與炎癥

在持續(xù)高糖內(nèi)環(huán)境下，AGEs增多，致使超氧化物增多，PI3K/AKT信號(hào)傳導(dǎo)受阻，eNOS活性下降，NO合成減少，血管始終處于慢性炎癥并形成惡性循環(huán)。而磷酸化的AKT可刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4(glucose transporter-4，GLUT-4)的表達(dá)和易位，增加糖原合成，促進(jìn)糖酵解，抑制糖異生，及抑制β細(xì)胞凋亡，增加β細(xì)胞增殖與生存，提高胰島素敏感性，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[30-31]。并且，磷酸化的AKT通過(guò)抑制糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)來(lái)降低糖原合酶的磷酸化并抑制關(guān)鍵糖異生酶-磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase，G6Pase)的表達(dá)，最終促進(jìn)糖原合成[32]。

2.2 中醫(yī)藥激活PI3K/AKT調(diào)節(jié)代謝

王景尚[33]在西洋參莖葉總皂苷組中發(fā)現(xiàn)p-AKT、p-GSK-3β(磷酸化GSK-3β)蛋白表達(dá)顯著增加，而腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血清可溶性細(xì)胞間粘附分子-1(serum soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)、血凝素樣氧化低密度脂蛋白受體1(hemagglutinin like oxidized low density lipoprotein receptor 1，LOX-1)、AGEs含量顯著降低，在進(jìn)一步的研究機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，激活A(yù)KT/GSK-3β能調(diào)節(jié)代謝，減少AGEs，LOX-1的過(guò)表達(dá)及血管炎癥反應(yīng)，從而干預(yù)血管內(nèi)皮損傷。目前，有研究發(fā)現(xiàn)GSK-3β靶蛋白不僅參與糖代謝、炎癥，還參與細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激[34-35]。郭楊志等[36]觀察到白虎湯組PI3K、AKT蛋白、肝脂肪酸氧化基因mRNA升高，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、白細(xì)胞介素1β(interleukin 1β,IL-1β)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)表達(dá)降低，提示白虎湯可通過(guò)改善糖脂代謝，減少炎癥因子，間接改善血管炎癥損傷。上述研究中相關(guān)炎癥因子指標(biāo)有所下降，其原因?yàn)锳KT通路激活緩解血管內(nèi)代謝紊亂，改善內(nèi)環(huán)境，減少炎癥因子表達(dá)的條件。姚燦坤等[37]在研究中發(fā)現(xiàn)PI3K、AKT、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)明顯升高，空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、IL-6、MDA顯著降低，提示冠心通絡(luò)方組激活A(yù)KT通路降糖、減少氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)。靳立英[38]在實(shí)驗(yàn)中觀察到AGEs濃度越高，細(xì)胞活力越差，使用紅芪多糖后ROS、MDA含量明顯降低，SOD、PI3K含量明顯升高，提示紅芪多糖組通過(guò)AKT通路減少血管內(nèi)氧化應(yīng)激所致血管損傷。高糖環(huán)境下加重氧化應(yīng)激反應(yīng)，過(guò)量的ROS又會(huì)促進(jìn)AGEs的積累，AGEs則又加劇DA并發(fā)癥的發(fā)展。有研究[39]觀察到AKT通路具有升高抗氧化酶的作用。這與目前DA并發(fā)癥與氧化應(yīng)激損傷干預(yù)學(xué)說(shuō)[40]方向一致，即抗氧化劑難以達(dá)到理想效果，通過(guò)干擾活性氧產(chǎn)生酶或提高抗氧化酶的含量來(lái)達(dá)到平衡，這種上調(diào)抗氧化防御系統(tǒng)，可能是糖尿病并發(fā)癥更具有前景的治療選擇。

3 中醫(yī)藥通過(guò)PI3K/AKT調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

3.1 抑制AKT可減輕血管內(nèi)炎癥反應(yīng)

核因子-κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信號(hào)通路是炎癥反應(yīng)主要介質(zhì)，它可以調(diào)節(jié)多種炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，并且還是參與氧化應(yīng)激表達(dá)的重要因子[41]。抑制NF-κB可以減輕TNF-α等誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞炎癥[42]。抑制AKT活性可抑制NF-κB啟動(dòng)子活性[43]。

3.2 中醫(yī)藥抑制PI3K/AKT調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

朱昌國(guó)等[44]發(fā)現(xiàn)小檗堿降低PI3K、AKT表達(dá)，上調(diào)P21表達(dá)，進(jìn)一步研究其機(jī)制為抑制AKT、抑制促炎介質(zhì)水平，上調(diào)P21抑制細(xì)胞增殖，干預(yù)AS的發(fā)展進(jìn)程。抑制細(xì)胞增殖和減少長(zhǎng)期炎癥并發(fā)癥的發(fā)生可能是治療糖尿病血管并發(fā)癥的重要方法。但與AKT調(diào)節(jié)代謝間接改善炎癥不同，其作用機(jī)制為抑制AKT活性。此兩者觀點(diǎn)不同，需要進(jìn)一步研究。但是，最新研究表明，NF-κB在AS中起著重要作用，通過(guò)AKT通路靶向NF-κB或者直接靶向NF-κB依然是研究重點(diǎn)，并且有望成為DA大血管病變治療的潛在生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[45-46]。

4 中醫(yī)藥通過(guò)PI3K/AKT調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡

4.1 激活A(yù)KT調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡

PI3K/AKT途徑在調(diào)節(jié)細(xì)胞存活中起著關(guān)鍵作用，通過(guò)磷酸化AKT下游多種蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞存活[47]。B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)和Bcl2-Associated X基因(BCL2-Associated X，Bax)是對(duì)立拮抗的調(diào)控基因，Bcl-2抑制凋亡，Bax發(fā)揮凋亡作用，而半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)是凋亡過(guò)程中最關(guān)鍵的凋亡執(zhí)行蛋白酶，其激活受到一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)的調(diào)控[48]。磷酸化的AKT調(diào)節(jié)Bcl家族和Caspase家族抑制細(xì)胞凋亡[49]。

4.2 中醫(yī)藥激活PI3K/AKT調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡

劉陽(yáng)等[50]發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物組降低凋亡蛋白Caspase 3、Bax表達(dá),調(diào)升抗凋亡蛋白Bcl-2，抑制由IL-1β所誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，這與IL-1β刺激組結(jié)果相反，提示銀杏提取物能通過(guò)AKT通路保護(hù)細(xì)胞凋亡。吳洋[51]在AKT抑制組中發(fā)現(xiàn)，人參皂苷Rb1誘導(dǎo)LDH和CK的下降明顯被抑制，并且抑制了Bc1-2升高和降低Caspase-3的表達(dá)，驗(yàn)證了人參皂苷Rb1的護(hù)心作用與AKT通路的激活有關(guān)，其進(jìn)一步機(jī)制為NO分泌增多，改善微循環(huán)，減少心肌損傷灶，升高抗凋亡蛋白Bc1-2，降低促凋亡蛋白Caspase-3，減少心肌細(xì)胞凋亡。武單單等[52]觀察到丹皮酚組上調(diào)抗凋亡蛋白AKT、Bcl-2、Bcl-xl的表達(dá)，抑制促凋亡蛋白細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1和2(extracellular signal regulated kinases 1 and 2，Erk1/2)、磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1和2(Phosphorylated Erk1/2，p-Erk1/2)、Bax、裂解半胱天冬酶3(cleaved-Caspase3)、細(xì)胞色素C(cytochrome c，Cytc)的表達(dá)，與吳洋發(fā)現(xiàn)相符，提示增加AKT表達(dá)可抑制心肌細(xì)胞凋亡。心肌細(xì)胞是一種高度分化的終末細(xì)胞，一般不能增殖，因此避免心肌細(xì)胞的凋亡或者損傷，顯得非常重要，尤其是糖尿病患者。目前，有大量研究[53-54]以AKT通路的抗凋亡為線索，旨在尋找合適的新藥或更好的干預(yù)相關(guān)靶蛋白的方法，來(lái)減緩不可再生的心肌細(xì)胞凋亡。

王皎皎等[55]研究表明人參皂苷Rg3組降低Bad、Caspase-3、升高Bcl-2，使凋亡細(xì)胞比例降低，并降低VEGF、ICAM-1蛋白表達(dá)，改善視網(wǎng)膜組織損傷。使用AKT抑制劑后，指標(biāo)呈相反增長(zhǎng)，提示人參皂苷Rg3通過(guò)激活A(yù)KT通路抑制細(xì)胞凋亡。田麗珍等[56]發(fā)現(xiàn)大黃蟄蟲丸組PI3K、AKT含量升高,凋亡蛋白Caspase-9含量降低，提示大黃蟄蟲丸抑制AKT減少視網(wǎng)膜周細(xì)胞凋亡。周細(xì)胞的缺失可顯著促進(jìn)VEGF信號(hào)傳導(dǎo)，而VEGF對(duì)細(xì)胞凋亡又有明顯的影響。因此，周細(xì)胞的凋亡被認(rèn)為是DR的早期病變。目前，AKT通路中多種下游靶蛋白直接或間接參與調(diào)節(jié)周細(xì)胞的存活或驅(qū)動(dòng)微血管的VEGF細(xì)胞因子信號(hào)，并且已被證明能有效預(yù)防疾病的進(jìn)程和視力改善[57-58]。

5 討論

AKT通路發(fā)現(xiàn)至今30余年來(lái)的研究揭示了一個(gè)復(fù)雜的分子機(jī)制調(diào)節(jié)和功能的藍(lán)圖。但是，目前中醫(yī)藥基于AKT通路干預(yù)DA的研究主要仍然以相關(guān)性為主體，或相關(guān)靶蛋白與DA某個(gè)并發(fā)癥的研究，缺乏深入性的研究。而AKT通路的介導(dǎo)是一系列靶蛋白的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并且與其他有關(guān)信號(hào)通路的交互反應(yīng)。但現(xiàn)有研究仍然會(huì)給科研者不少啟示。首先，賈湘隆等[17]通過(guò)局部用藥外敷上調(diào)VEGF表達(dá)，在最小程度或不影響其他DA并發(fā)癥的前提下，改善局部瘡面愈合。這種局部用藥或許為一些DA并發(fā)癥的干預(yù)提供了更多可能。其次，吳洋[51]在實(shí)驗(yàn)中AKT抑制劑的使用，才明確了人參皂苷Rb1的護(hù)心作用是基于AKT通路，而非其本身。而大多數(shù)中醫(yī)藥關(guān)于AKT干預(yù)DA中所納入AKT抑制劑的研究較少，只是研究者選取疾病與之關(guān)聯(lián)性靶蛋白，對(duì)中醫(yī)藥是否基于AKT通路及其機(jī)制的研究卻是未能較為清晰的闡述。再次，DA并發(fā)癥發(fā)病因素本身就是糖脂代謝紊亂，AKT通路介導(dǎo)障礙所致的胰島素抵抗加劇，本文綜述不少研究通過(guò)抑制整個(gè)AKT通路來(lái)調(diào)控下游靶蛋白減緩AS進(jìn)程，而非直接作用于靶蛋白，盡管實(shí)驗(yàn)中證明減緩AS進(jìn)程有效，但未能驗(yàn)證是否長(zhǎng)期可行。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過(guò)基因手段調(diào)節(jié)靶蛋白，而中醫(yī)藥也有不少關(guān)于中醫(yī)藥活性成分或通過(guò)其天然骨架的衍生物直接作用于AKT通路下游靶蛋白的研究[59]，具有多靶點(diǎn)和雙向調(diào)節(jié)作用的優(yōu)點(diǎn)，并且其具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值。

綜上，Akt通路參與血管生理和病理的發(fā)生和發(fā)展。Akt通路的藥物靶向性在治療DA及其并發(fā)癥方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。但對(duì)我們來(lái)說(shuō)，探索Akt通路的使用是值得的。因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，篩選有效的藥材和復(fù)方，這對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)DA具有重要的學(xué)術(shù)價(jià)值。并且，DA諸多并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，需要從多個(gè)角度進(jìn)行廣泛深入的研究，以豐富中醫(yī)藥干預(yù)DA的作用，并指導(dǎo)進(jìn)一步的轉(zhuǎn)化研究和臨床試驗(yàn)。本文尚且存在不足之處，因納入文獻(xiàn)有限，未能涵蓋AKT信號(hào)通路中一些其他關(guān)鍵靶蛋白，與其他關(guān)鍵DA并發(fā)癥，望后續(xù)能完整其綜述。