韓心雨 李麗梅 徐長(zhǎng)榮 呂 鵬 周 倩 王曉亮 王國(guó)玲

（1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院研究生院，內(nèi)蒙古 包頭，010040；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院血液科，內(nèi)蒙古 呼和浩特，010017；3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生院，內(nèi)蒙古 呼和浩特，010010）

血液腫瘤主要指發(fā)生于造血系統(tǒng)的一類(lèi)惡性疾病，其多原發(fā)于骨髓或淋巴組織等，在臨床中最常見(jiàn)的主要有各型白血病、淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤等。因?yàn)檠耗[瘤患者自身免疫功能極度減低、聯(lián)合化療過(guò)程中發(fā)生粒細(xì)胞缺乏的概率高，發(fā)生各種感染比例增加，尤其是血流感染，而且一旦發(fā)生血流感染，其致死率也極高。有研究表明，血液腫瘤合并血流感染的發(fā)病率可高達(dá)10%～20%，如若合并其他臟器感染及功能衰竭，其病死率會(huì)明顯增加[1-2]。本文通過(guò)對(duì)內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院2016 年1 月—2020 年12 月血液腫瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討細(xì)菌性血流感染（Blood Stream Infection，BSI）的常見(jiàn)致病菌、臨床耐藥性及藥敏結(jié)果，為臨床醫(yī)生早期識(shí)別感染菌株類(lèi)型及合理使用抗感染治療方案提供指導(dǎo)和臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院2016 年1 月—2020 年12 月收治的血液腫瘤合并BSI 患者194 例（混合感染3 例），男101例，女93 例；年齡18～78 歲，平均年齡（57.5±10.6）歲；急性白血病134 例（69.07%），多發(fā)性骨髓瘤28 例（14.43%），惡性淋巴瘤19 例（9.79%），骨髓增生異常綜合征10 例（5.15%），慢性白血病3 例（1.55%）。

1.2 方法

1.2.1 菌株來(lái)源及檢測(cè)方法

當(dāng)上述患者發(fā)熱達(dá)38℃或體溫上升期寒戰(zhàn)時(shí)抽取兩側(cè)上肢靜脈血各10 mL，制成血培養(yǎng)標(biāo)本后進(jìn)行致病菌測(cè)定及藥敏試驗(yàn)，其中若同一患者連續(xù)兩次檢測(cè)出相同菌株則不重復(fù)計(jì)入。根據(jù)2020 年美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（Clinical& Laboratory Standards Institute，CLSI）推出的藥敏試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，再參照CHINET 中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)的技術(shù)方案，對(duì)收集到的陽(yáng)性標(biāo)本使用自動(dòng)化儀器法或紙片擴(kuò)散法進(jìn)行菌種分離、培養(yǎng)和抗菌藥物的耐藥性試驗(yàn)[3]。

1.2.2 病原菌鑒定及藥敏試驗(yàn)

采用血液培養(yǎng)儀（生產(chǎn)企業(yè)：美國(guó)BD 公司，型號(hào)：Bact/Alert 3D）于37℃下培養(yǎng)病原菌，以培養(yǎng)7 d 無(wú)病原菌生長(zhǎng)報(bào)告為陰性。培養(yǎng)出的病原菌采用全自動(dòng)微生物分析儀（生產(chǎn)企業(yè)：法國(guó)梅里埃公司，型號(hào)：Vitek 2 compact）及相應(yīng)配套細(xì)菌鑒定卡、藥敏卡進(jìn)行藥敏鑒定及菌株分析。藥敏鑒定參照《常見(jiàn)細(xì)菌藥物敏感性試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》[4]。質(zhì)控菌株采用大腸埃希菌ATCC25922、肺炎克雷伯桿菌ATCC700603、銅綠假單胞菌ATCC27853、陰溝腸桿菌ATCC700323、金黃色葡萄球菌ATCC25923、表皮葡萄球菌ATCC49134、屎腸球菌ATCC35667、糞腸球菌ATCC29212，均購(gòu)自美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心（American Type Culture Collection，ATCC）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用WHONET 5.6 軟件進(jìn)行耐藥性統(tǒng)計(jì)分析，采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行試驗(yàn)數(shù)據(jù)的整合分析。計(jì)數(shù)資料采用[n（%）]表述，試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較結(jié)果時(shí)采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血液腫瘤患者合并血流感染病原菌分布種類(lèi)及構(gòu)成比

本次試驗(yàn)中共分離出非重復(fù)菌株197 株，其中最多見(jiàn)的菌株為革蘭氏陰性菌，共計(jì)97 株，占比49.24%，主要為大腸桿菌（58 株，29.45%）、肺炎克雷伯桿菌（20 株，10.15%）、鮑曼不動(dòng)桿菌（7 株，3.55%）、銅綠假單胞菌（5 株，2.54%）；其次為革蘭氏陽(yáng)性菌，共57 株，占28.93%，主要為表皮葡萄球菌（23 株，11.68%）、金黃色葡萄球菌（11 株，5.58%）、屎腸球菌（8 株，4.06%）、糞腸球菌（5 株，2.54%）；真菌共2 株，占1.02%，其他菌株41 株，占20.81%。見(jiàn)表1、圖1。

圖1 血液腫瘤患者合并血液腫瘤感染致病菌分類(lèi)及構(gòu)成比

表1 血液腫瘤患者合并血流感染病原菌分布種類(lèi)及構(gòu)成比

2.2 病原菌耐藥結(jié)果分析

2.2.1 革蘭氏陰性菌耐藥率分析

主要的革蘭氏陰性菌中，大腸埃希菌對(duì)亞胺培南、美羅培南耐藥率均<1%，對(duì)氨芐西林、左旋氟沙星、環(huán)丙沙星的耐藥率最高；銅綠假單胞菌對(duì)阿米卡星、慶大霉素及妥布霉素耐藥率較低；肺炎克雷伯桿菌對(duì)常見(jiàn)抗菌藥耐藥較低；鮑曼不動(dòng)桿菌則對(duì)多類(lèi)抗菌藥均有較高耐藥率。見(jiàn)表2。

表2 革蘭氏陰性菌的耐藥率分析 （%）

2.2.2 革蘭氏陽(yáng)性菌的耐藥率分析

主要革蘭氏陽(yáng)性菌中，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌對(duì)呋喃妥因、萬(wàn)古霉素及利奈唑胺耐藥率均<1%，對(duì)青霉素G、紅霉素耐藥性最高；屎腸球菌對(duì)利奈唑胺、奎奴普丁/達(dá)福及萬(wàn)古霉素的耐藥率均<2%，對(duì)其余抗菌藥耐藥率普遍較高；糞腸球菌對(duì)利奈唑胺、呋喃妥因及萬(wàn)古霉素耐藥率較低，對(duì)克林霉素、四環(huán)素耐藥性最高。見(jiàn)表3。

表3 革蘭氏陽(yáng)性菌的耐藥率分析 （%）

3 討論

血液腫瘤患者大多因病情需要反復(fù)化療、應(yīng)用免疫抑制劑且住院周期長(zhǎng)，常常導(dǎo)致機(jī)體不同程度的免疫功能減退、骨髓抑制，成為發(fā)生血流感染的高危人群，其致死率可高達(dá)11%～36%[5-6]。而且化療患者自身營(yíng)養(yǎng)狀況差、強(qiáng)烈化療致中性粒細(xì)胞持續(xù)減少、黏膜屏障作用受損、長(zhǎng)期靜脈導(dǎo)管留置以及大量應(yīng)用免疫抑制劑使得患者免疫功能減退，并且血流感染的概率隨之增大[2，7]。當(dāng)血液腫瘤患者合并BSI 后，也將承擔(dān)更嚴(yán)重的后果，比如住院時(shí)間的延長(zhǎng)、住院費(fèi)用項(xiàng)目的增加、化療期限延緩，甚至導(dǎo)致死亡等。最近幾年隨著抗BSI 病原菌藥物的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥基因不斷改變，各類(lèi)致病菌的耐藥性也隨之增強(qiáng)，治療難度顯著增加[8-9]。所以，密切關(guān)注臨床血液腫瘤患者細(xì)菌性BSI 臨床耐藥性和細(xì)菌學(xué)分析及預(yù)后影響因素具有指導(dǎo)意義。

在本次研究中，檢測(cè)血液腫瘤合并BSI 的患者感染的致病菌試驗(yàn)中，革蘭氏陰性菌成為主要致病菌，占比高達(dá)49.24%，革蘭氏陽(yáng)性菌為28.93%，真菌為1.02%，本研究結(jié)果與李敏燕等[10]研究報(bào)道基本相似。研究中分離的致病菌中數(shù)量排在前面的依次有大腸埃希菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、人葡萄球菌亞種，以此可見(jiàn)與近幾年革蘭氏陰性菌的流行趨勢(shì)相似。

近幾年各類(lèi)抗菌藥在臨床中不斷應(yīng)用，耐藥菌株的種類(lèi)及數(shù)量也逐年增加，這也使臨床醫(yī)生的抗感染難度隨之增加。因此，及時(shí)選擇具有針對(duì)性的抗菌藥物對(duì)于臨床經(jīng)驗(yàn)性用藥的指導(dǎo)以及提前預(yù)防感染的發(fā)生有著十分重要的臨床意義。此次研究檢測(cè)到的革蘭氏陰性菌中，銅綠假單胞菌、大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌對(duì)于多種抗菌藥物的敏感率均較高，鮑曼不動(dòng)桿菌則僅對(duì)少數(shù)藥物有較高敏感率[11]。而所有檢測(cè)到的革蘭氏陰性菌普遍對(duì)美羅培南、亞胺培南、哌拉西林/他唑巴坦敏感性最高；對(duì)哌拉西林、頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢曲松及氨芐西林最具耐藥性。革蘭氏陰性菌之所以能產(chǎn)生耐藥性，主要機(jī)制是與β-內(nèi)酰胺酶的生成有關(guān)，β-內(nèi)酰胺酶可通過(guò)改變或修飾抗生素靶點(diǎn)而增加藥物外排泵或降低細(xì)胞外膜的通透性，水解β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素并使病原菌產(chǎn)生耐藥性[12]。因此，當(dāng)主要病原菌為革蘭氏陰性菌時(shí)，可首選碳青霉烯類(lèi)抗生素作為主要抗菌藥物，如美羅培南、亞胺培南等。

在革蘭氏陽(yáng)性菌中，表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌對(duì)多數(shù)抗菌藥較為敏感；而這些革蘭氏陽(yáng)性菌幾乎均對(duì)萬(wàn)古霉素、呋喃妥因、利奈唑胺敏感性最高，對(duì)環(huán)丙沙星、青霉素G、紅霉素、四環(huán)素耐藥性最高。因此，當(dāng)葡萄球菌感染較嚴(yán)重時(shí)，可用糖肽類(lèi)抗生素作首選抗菌藥。近幾年，真菌引起的BSI 患者發(fā)病率及病死率逐年上升，在所有菌血癥中，真菌血癥的病死率居于榜首[13-14]。所以，在臨床中經(jīng)驗(yàn)性抗感染時(shí)也不可忽略真菌感染。本次研究中，白色念珠菌對(duì)伏立康唑、氟康唑及氟胞嘧啶有較高敏感性。

綜上所述，血液腫瘤患者發(fā)生BSI 的致病菌種類(lèi)較多，其中主要以革蘭氏陰性菌為主，臨床中可將美羅培南、亞胺培南等作為備選的主要抗菌藥物；其次為革蘭氏陽(yáng)性菌感染，所以當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重葡萄球菌的血流感染時(shí)，可首選利奈唑胺、萬(wàn)古霉素等進(jìn)行抗菌治療；而伏立康唑、氟康唑等抗菌藥可應(yīng)用于臨床真菌感染的治療。當(dāng)前各類(lèi)病原菌耐藥性逐漸加重，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)本地區(qū)及本院血流感染、致病菌分布特點(diǎn)積極預(yù)防并抗感染；重視血培養(yǎng)結(jié)果及規(guī)范，必要時(shí)視藥敏結(jié)果調(diào)整抗感染方案，降低血液腫瘤患者合并BSI 病死率以改善其預(yù)后。