趙青春

（煙臺市煙臺山醫(yī)院東院兒科，山東 煙臺，264000）

矮小癥指在相似生活條件下，身高低于同年齡、同種族以及同性別正常兒童平均身高2 個標準差以上，或低于正常生長曲線的第3 個百分位線，且不存在內(nèi)分泌性、全身性以及營養(yǎng)性疾病。兒童生長發(fā)育是一復雜的生理過程，受基因表達、細胞分裂以及眾多外界因素共同作用與調(diào)節(jié)。特發(fā)性矮小癥（ISS）為兒童矮小癥內(nèi)最常見的一種，占全部矮小兒童的60%～80%，且近年該病的患病率呈逐年上漲趨勢[1-2]。身材矮小一方面會對患兒的生理造成較多負面影響，另一方面還會導致其滋生較多的負面情緒[3-4]。因此，需積極采取合理有效的治療措施對此類患兒行及時治療，以確?；純嚎山】瞪L。針對ISS，臨床主要給予營養(yǎng)支持與藥物治療，其中藥物治療以重組人生長激素（rhGH）為主。rhGH 具有加快蛋白質(zhì)合成以及肌肉和骨骼肌生長的功能，從而可促進患兒健康生長發(fā)育[5-6]。賴氨酸磷酸氫鈣具有加快人體生長、促進骨鈣合成等效用。臨床關(guān)于兩者聯(lián)合治療ISS 的研究報道較為缺乏?；诖耍舜窝芯恳?020 年7 月—2021 年7 月煙臺山醫(yī)院收治的84 例ISS患兒為研究對象，探究rhGH 聯(lián)合賴氨酸磷酸氫鈣治療此類患兒的具體效能，旨在為臨床診治此類患兒提供有效的依據(jù)，以此最大程度地促進ISS 患兒的健康成長，改善其預后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年7 月—2021 年7 月煙臺市煙臺山醫(yī)院收治的84 例ISS 患兒為研究對象，按隨機數(shù)表法分為兩組，各42 例。對照組男26 例，女16 例；年齡4～13 歲，平均年齡（7.36±0.89）歲。觀察組男28 例，女14 例；年齡5～14 歲，平均年齡（7.51±0.94）歲。兩組患兒性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性?；純号c其家長對此次研究知悉，且自愿簽訂知情同意書。研究通過煙臺市煙臺山醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①患兒身高低于同種族、性別與年齡正常參考范圍2 個標準差以上；②出生時身長、體重正常，身材勻稱；③生長速率慢或正常，一般每年在4 cm 及以下；④依從性良好。

排除標準：①合并營養(yǎng)不良者；②合并神經(jīng)疾病者；③合并全身性感染者；④骨骺已完全閉合者；⑤意識障礙，難以進行正常交流者；⑥對此次研究所用的藥物過敏者；⑦合并凝血功能、免疫系統(tǒng)異常者；⑧合并嚴重的臟器損害者；⑨伴有類肉瘤病癥者；⑩染色體異常者。

1.3 方法

對照組予以rhGH（生產(chǎn)企業(yè)：長春金賽藥業(yè)有限責任公司，國藥準字S20050025，規(guī)格：30 IU/10 mg/3 mL/瓶）治療，于患兒每晚睡前30 min 皮下注射0.15 U/（kg·d）本品，連續(xù)用藥1 年。觀察組于此基礎上加以賴氨酸磷酸氫鈣顆粒[生產(chǎn)企業(yè)：安徽恒星制藥有限公司，國藥準字H20183010，規(guī)格：每袋（2.0 g）含鹽酸賴氨酸0.5 g，磷酸氫鈣0.5 g]治療，取1袋本品以溫開水沖服，1 袋/次，2 次/d，連續(xù)用藥1 年。

1.4 觀察指標

比較兩組的臨床療效、生長發(fā)育情況、骨代謝指標、血清代謝指標、不良反應。①臨床療效：于治療1 年后評估，顯效：年生長在7 cm 及以上；有效：5 cm≤年生長<7 cm；無效：年生長在5 cm 以下?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②生長發(fā)育情況：于治療前、治療1 年后統(tǒng)計比較患兒的身高、體質(zhì)量與生長速率；讓患兒立正站好，雙眼目視前方，挺胸收腹，兩手自然下垂，腳跟靠攏，以卷尺持續(xù)檢測3 次取平均值即為身高。生長速率=（治療后身高-治療前身高）/時間間隔×12。③骨代謝指標：于治療前、治療1年后抽取患兒5 mL 靜脈血，以3 000 r/min 的速率行10 min 的離心處理，獲取上層血清后，以酶聯(lián)免疫吸附法測定其骨鈣素（OC）、Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽（ICTP）、骨特異性堿性磷酸酶（BAP）。④血清代謝指標：采集兩組治療前、治療1 年后3 mL靜脈血，同樣采取3 000 r/min 的速率施行10 min 的離心處理，取得上層血清過后，以全自動化學發(fā)光免疫分析儀測定其維生素D、血鈣、血磷。⑤不良反應：統(tǒng)計皮膚紅腫、惡心發(fā)生率。不良反應發(fā)生率=（皮膚紅腫+惡心）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析

選用SPSS 20.0 分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料[n（%）]表達，行χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表達，組間比較行獨立t 檢驗，組內(nèi)比較以配對t 檢驗；以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [n（%）]

2.2 兩組生長發(fā)育情況比較

治療前，兩組身高、體質(zhì)量、生長速度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組身高、體質(zhì)量較治療前升高，生長速度較治療前加快，且觀察組身高、體質(zhì)量較對照組高，生長速度較對照組快，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

表2 兩組生長發(fā)育情況比較 （±s）

表2 兩組生長發(fā)育情況比較 （±s）

注：與同組治療前相比，aP<0.05。

生長速度（cm/年）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 42 100.63±4.84 120.69±6.26a 21.23±2.57 23.35±3.27a 3.05±0.16 5.48±0.39a觀察組 42 100.95±4.57 125.58±7.61a 21.05±2.39 26.09±3.83a 3.08±0.20 7.35±0.57a t 0.312 3.216 0.332 3.515 0.759 17.547 P 0.756 0.002 0.740 0.001 0.450 <0.001組別 例數(shù)身高（cm）體質(zhì)量（kg）

2.3 兩組骨代謝指標比較

治療前，兩組各項骨代謝指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組各項骨代謝指標較治療前升高，且觀察組較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組骨代謝指標對比 （±s）

表3 兩組骨代謝指標對比 （±s）

注：與同組治療前相比，aP<0.05。

ICTP（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 42 3.25±0.41 8.59±1.15a 86.37±4.59 116.59±6.31a 1.25±0.26 2.00±0.38a觀察組 42 3.16±0.33 11.36±2.38a 86.65±4.77 139.77±8.25a 1.20±0.24 2.59±0.47a t 1.108 6.791 0.274 14.463 0.916 6.326 P 0.271 <0.001 0.785 <0.001 0.363 <0.001組別 例數(shù)OC（ng/mL）BAP（U/L）

2.4 兩組血清代謝指標比較

治療前，兩組各項血清代謝指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，兩組各項血清代謝指標較治療前升高，且觀察組較對照組高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組血清代謝指標比較 （±s）

表4 兩組血清代謝指標比較 （±s）

注：與同組治療前相比，aP<0.05。

血磷（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 42 20.35±2.48 27.69±3.57a 1.83±0.11 2.27±0.20a 0.89±0.06 1.09±0.12a觀察組 42 20.26±2.34 34.56±4.63a 1.80±0.15 2.64±0.27a 0.86±0.09 1.27±0.18a t 0.171 7.615 1.045 7.136 1.797 5.392 P 0.865 <0.001 0.299 <0.001 0.076 <0.001組別 例數(shù)維生素D（ng/mL）血鈣（mmol/L）

2.5 兩組不良反應比較

兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應比較 [n（%）]

3 討論

伴隨經(jīng)濟的不斷發(fā)展，兒童身高問題在國內(nèi)外日益受到社會和家庭的關(guān)注，矮小癥已成為影響兒童身心健康發(fā)育的主要疾病之一。兒童ISS 是一種比較少見的因垂體激素分泌低下導致的疾病，臨床尚未明晰該病的具體發(fā)病機制，通常認為與基因、遺傳等方面有關(guān)，以發(fā)育遲緩、腎上腺激素缺乏等為主要病理學特征[7-8]。由于臨床對于ISS 的具體發(fā)病機制尚不完全明確，因而臨床仍無特效治療方案，故積極尋求有效的促進ISS 患兒生長發(fā)育的藥物具有重要意義。

兒童是維生素D 缺乏的潛在高危人群，維生素D 缺乏可使兒童易患佝僂病，引起生長遲緩和骨骼變形，并可能增加成人后骨質(zhì)疏松以及老年髖部骨折的風險。ISS 患兒常因機體對生長激素敏感性下降、生長激素原發(fā)性或繼發(fā)性降低等原因引起生長發(fā)育受限，導致其存在發(fā)育與認知問題，繼而對其成年后的身高、心理健康和社會能力造成較多影響，影響患兒的生活與未來的發(fā)展[9-10]。現(xiàn)階段，針對該病，臨床尚未研發(fā)出特效的治療手段，因此研究可加速患兒健康生長的治療方案至關(guān)重要[11-12]。生長激素為腺垂體釋放的蛋白質(zhì)，在個體位于穩(wěn)定狀況時，能夠促進蛋白質(zhì)形成與代謝，加快細胞增長、骨細胞增殖等，而ISS 患兒通常存有生長激素缺失現(xiàn)象[13-14]。rhGH 是由191 個氨基酸殘基所組成的蛋白，與人體內(nèi)源生長激素有著相同的作用[15-16]。rhGH 可刺激骨骺端軟骨細胞分化、增殖，加快軟骨基質(zhì)細胞增長，繼而促進骨骼變寬，以此加速患兒的健康生長發(fā)育[17-18]。然而，單一藥物的治療功效較為局限，故更為有效的聯(lián)合診治措施成為臨床研究重點。

此次研究結(jié)果顯示，治療后觀察組總有效率、身高、體質(zhì)量、OC、BAP、ICTP 以及維生素D、血鈣、血磷高于對照組，生長速度快于對照組，提示rhGH 聯(lián)合賴氨酸磷酸氫鈣治療ISS患兒效果顯著，可促進其生長發(fā)育，改善骨代謝指標。分析原因在于機體內(nèi)所必需的氨基酸家族成員賴氨酸存在加快生長發(fā)育、調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)功能、提高免疫的功效，如若機體長時間缺少賴氨酸將會造成生長停滯不前，而適量補充賴氨酸可加快生長發(fā)育。臨床有關(guān)研究表明，ISS 患兒多數(shù)存在賴氨酸缺乏現(xiàn)象[19]。因此，補充賴氨酸對于促進ISS 患兒的生長發(fā)育意義重大。賴氨酸磷酸氫鈣內(nèi)部存在的賴氨酸是保證機體氮穩(wěn)定的必需氨基酸之一，存在加速人體生長的功效。同時，其內(nèi)含的鈣離子參與骨鈣的合成與骨組織的重新構(gòu)建、肌肉收縮與神經(jīng)傳導等，故給予賴氨酸磷酸氫鈣治療可有效促進其生長發(fā)育，改善骨代謝指標[20]。另外，ISS 的發(fā)生與機體維生素D、血鈣缺少和垂體發(fā)育不足聯(lián)系緊密。于rhGH 基礎上聯(lián)用賴氨酸磷酸氫鈣能夠有效增加機體賴氨酸含量，繼而改善機體生長停滯不前現(xiàn)象，促進其更優(yōu)良的生長發(fā)育。此次研究結(jié)果還顯示，兩組不良反應發(fā)生率相當，且無需治療即可自行緩解，表明兩種藥物聯(lián)合具有較高的安全性。

綜上所述，rhGH 聯(lián)合賴氨酸磷酸氫鈣在ISS 患兒治療中療效確切，能夠加速患兒生長發(fā)育，明顯改善其骨代謝與血清代謝指標，且無嚴重不良反應，具有較高的應用價值。仍需注意的是，本次研究尚存有納入樣本量不足，觀察時間較少等局限性，故存在一定的概率會對此次研究結(jié)果的精準性造成一定程度的干擾。因此，之后臨床尚需持續(xù)地完善研究設計，擴大樣本量，以此進行更深入的分析，更有效地證實rhGH 聯(lián)合賴氨酸磷酸氫鈣治療ISS 患兒的有效性，從而為臨床之后治療此類患兒提供更加可靠的依據(jù)。