周佳玥 陳紅波

自新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）爆發(fā)以來(lái)，其迅速傳播的特點(diǎn)和多種突變變種的出現(xiàn)，對(duì)人類(lèi)健康和經(jīng)濟(jì)發(fā)展產(chǎn)生了巨大的影響。COVID-19 的病原體新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）可通過(guò)其刺突蛋白（S）和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的相互作用進(jìn)入細(xì)胞，激活NF-κB 相關(guān)的炎癥小體，產(chǎn)生下游的細(xì)胞因子風(fēng)暴，從而誘導(dǎo)全身炎癥和器官功能障礙的出現(xiàn)[1]。由于免疫力低下、各種并發(fā)癥等，慢性腎臟病（CKD）患者成為了感染COVID-19 的高危人群，其中不乏接受透析甚至是腎移植的患者。除了保持社交距離，做好個(gè)人防護(hù)等保護(hù)性措施以外，接種針對(duì)SARS-CoV-2的疫苗已經(jīng)成為了有效減緩COVID-19 傳播的一項(xiàng)重要手段。目前，已有越來(lái)越多的證據(jù)表明接種疫苗對(duì)CKD 患者起保護(hù)性作用?，F(xiàn)將新冠疫苗的選擇及接種新冠疫苗對(duì)CKD 患者的效果綜述如下。

1 CKD 患者是感染COVID-19 的高危人群

SARS-CoV-2 可通過(guò)ACE2 進(jìn)入宿主細(xì)胞。ACE2 可以和S 蛋白CD-147 相互作用，對(duì)受體產(chǎn)生負(fù)性調(diào)節(jié)，進(jìn)而導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的積累，引起非對(duì)抗性腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）的激活，從而激活NF-κb 相關(guān)的炎癥小體，引起血管收縮，全身炎癥的表現(xiàn)[2]。而在CKD 患者中，RASS 的過(guò)度激活很常見(jiàn)，尤其是在伴有糖尿病的CKD 患者中，RAAS 的活性通常難以被RAAS 抑制劑改變[3]。歐洲腎臟病協(xié)會(huì)及歐洲透析和移植協(xié)會(huì)（ERA-EDTA）認(rèn)為CKD 患者是感染COVID-19 的最高危人群。在定義CKD 的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）閾值以下，患者患COVID-19 的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而隨著eGFR 的降低，該風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步增加，且在接受腎臟替代治療的患者中風(fēng)險(xiǎn)最高[4]。一項(xiàng)meta 分析表明，與普通COVID-19 患者相比，同時(shí)伴有CKD 的患者，其全因死亡率和住院治療的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而同時(shí)患有CKD 和急性腎損傷（AKI）的COVID-19 患者預(yù)后更差[5]。另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，和普通人群相比，終末期腎臟病患者，如進(jìn)行維持性透析、接受腎移植等，其與COVID-19 相關(guān)的發(fā)病率和死亡率風(fēng)險(xiǎn)更高[6]。

2 CKD 患者的新冠疫苗選擇

接種新冠疫苗的主要目的是為了建立人群對(duì)SARS-CoV-2 的免疫。目前已研發(fā)出近300 種新冠疫苗，其中有超過(guò)100 種正處于臨床試驗(yàn)階段。由于CKD 患者更容易感染COVID-19 且感染后風(fēng)險(xiǎn)較高、預(yù)后較差，而選擇合適的新冠疫苗進(jìn)行接種可以幫助其產(chǎn)生抗體，在某種程度上有效抵御COVID-19。目前常見(jiàn)的有病毒載體疫苗、mRNA 疫苗、重組亞單位疫苗及滅活疫苗四類(lèi)。

2.1 病毒載體疫苗 病毒載體疫苗主要包括腺病毒載體疫苗、痘病毒載體疫苗、慢病毒載體疫苗、麻疹病毒載體疫苗、彈狀病毒載體疫苗等。目前，腺病毒是在新冠疫苗研發(fā)中最常用且最先進(jìn)的病毒載體，這類(lèi)疫苗常見(jiàn)的包括Ad26.COV2.S 和ChAdOx-1。在相關(guān)臨床試驗(yàn)中，Ad26.COV2.S 預(yù)防中重度危重癥和重度危重癥的有效率分別為66.1%和85.4%[7]，ChAdOx-1 則分別為79.0%和100.0%[8]。

2.2 mRNA 疫苗 mRNA 疫苗的基本機(jī)制是基于某種能夠編碼目標(biāo)抗原核酸分子的載體，將mRNA 輸送到人類(lèi)宿主的靶細(xì)胞中，從而允許宿主細(xì)胞制造靶蛋白并表達(dá)抗原以引發(fā)免疫反應(yīng)。當(dāng)攜帶抗原的病原體入侵時(shí)，宿主的免疫系統(tǒng)可以迅速觸發(fā)體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，從而預(yù)防疾病的發(fā)生[9]。迄今為止，較常見(jiàn)的mRNA 疫苗有mRNA-1273 和BNT162b2。相關(guān)臨床試驗(yàn)表明，mRNA-1273 和BNT162b2 對(duì)新冠肺炎的有效預(yù)防率分別為94.1%[10]和95%[11]。

2.3 重組亞單位疫苗 蛋白質(zhì)亞單位疫苗利用蛋白質(zhì)分子作為免疫原，可在注射后引起免疫應(yīng)答。新冠病毒S 糖蛋白是其包膜的主要成分，對(duì)受體結(jié)合、融合、病毒進(jìn)入來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，是宿主免疫防御的目標(biāo)。NVX-CoV2373 和ZF2001 就是目前較常見(jiàn)的重組亞單位新冠疫苗。但目前，該類(lèi)疫苗的Ⅲ期臨床試驗(yàn)還未將CKD5d 期及腎移植患者納入[12]。

2.4 滅活疫苗 滅活疫苗由人工培養(yǎng)的病毒顆粒組成，不具有復(fù)制和感染的能力。接種該疫苗后，人體免疫系統(tǒng)會(huì)將這種病毒顆粒識(shí)別為免疫原，從而誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的發(fā)生。目前主要有3 種滅活新冠疫苗得到了美國(guó)EUA 認(rèn)證，分別是CoronaVac、BBIBPCorV 和Covaxin。相關(guān)臨床研究表明，在接種CoronaVac 后的第28 天，受試者體內(nèi)中和抗體的血清轉(zhuǎn)化率達(dá)到90.0%～95.6%[13]。BBIBP-CorV 和Covaxin 預(yù)防新冠肺炎的有效率分別為78.1%[14]和80.6%[9]。

3 新冠疫苗在CKD 患者中的效果

目前，臨床上已開(kāi)展多項(xiàng)針對(duì)不同階段的CKD患者接種新冠疫苗效果的研究，但在當(dāng)前的新冠疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，只有39.4%的受試者患有輕度至中度CKD，93.5%的Ⅲ期臨床試驗(yàn)排除了使用免疫抑制劑的受試者[12]。因此，要評(píng)估CKD 各個(gè)階段的患者接種新冠疫苗的效果可能會(huì)有些困難。對(duì)于CKD3-5 期的患者來(lái)說(shuō)，該病可能會(huì)影響新冠疫苗的效果，因?yàn)殚L(zhǎng)期使用免疫抑制劑可能會(huì)破壞其適應(yīng)性免疫應(yīng)答，從而影響中和抗體的水平和IgG 滴度[15]。

3.1 新冠疫苗在服用免疫抑制劑的CKD3-5 期患者中的效果 在治療伴有腎小球腎炎（GN）的CKD 時(shí)，如原發(fā)性GN 或自身免疫疾病介導(dǎo)的GN，通常會(huì)使用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑。對(duì)于狼瘡性腎炎，皮質(zhì)類(lèi)固醇或其他免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺和霉酚酸等）常被用于維持療法。對(duì)于腎病綜合征，如微小病變或局灶性節(jié)段性腎小球腎炎，高劑量的潑尼松龍（高達(dá)1 mg/（kg·d）]可用于降低蛋白尿的嚴(yán)重程度和腎小球?yàn)V過(guò)率下降的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于長(zhǎng)期使用激素的CKD 患者來(lái)說(shuō)，新冠疫苗在其體內(nèi)的效力可能會(huì)降低。研究表明，長(zhǎng)期使用強(qiáng)的松[劑量為（6.5±5.8）mg]會(huì)抑制mRNA 疫苗接種后中和抗體的產(chǎn)生[15]。雖然目前新冠疫苗的接種并未將長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的CKD 患者排除在外，但這些患者體內(nèi)的中和抗體可能會(huì)較健康接種者少。且新冠疫苗在接受其他常見(jiàn)免疫抑制方案患者中的免疫原性還需要進(jìn)一步研究。因此，對(duì)于服用免疫抑制劑的CKD 患者來(lái)說(shuō)，可能需要考慮接種加強(qiáng)針或?qū)嵤┢渌呙绮呗浴?/p>

3.2 新冠疫苗在接受透析的CKD 患者中的效果由于合并癥、頻繁的侵入性操作以及擁擠的透析環(huán)境，透析患者是感染COVID-19 的高危人群。一些主要的腎臟病學(xué)會(huì)，如國(guó)際腎臟學(xué)會(huì)、美國(guó)腎臟學(xué)會(huì)、歐洲腎臟病協(xié)會(huì)及歐洲透析和移植協(xié)會(huì)等，均認(rèn)為該弱勢(shì)人群應(yīng)優(yōu)先考慮接種新冠疫苗。在透析人群中，確診感染COVID-19 后的血清轉(zhuǎn)化率接近100%，但這種免疫反應(yīng)的持久性及其轉(zhuǎn)化為保護(hù)性免疫的程度尚未明確[16]。

Lacson 團(tuán)隊(duì)選擇了來(lái)自8 個(gè)州30 家診所的186例透析患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)血透患者在接種了兩針BNT162B2 或mRNA-1273 疫苗后都能產(chǎn)生免疫應(yīng)答，且短期內(nèi)的抗刺突蛋白抗體水平良好[17]。Schrezenmeier 等[18]的研究包括了43 例血透患者和44 名年老的健康人，研究使用的是BNT162b2 新冠疫苗。該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，和健康對(duì)照組相比，血透患者在接種第二針疫苗后的3～4 周表現(xiàn)出延遲但強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。而Goupil 等[19]則發(fā)現(xiàn)，接種單劑BNT162b2疫苗未能在大多數(shù)未感染新冠的血液透析患者中引發(fā)體液免疫反應(yīng)。和普通新冠患者相比，有過(guò)COVID-19 感染史的血透患者抗體反應(yīng)延遲。Labriola 等[20]對(duì)在血透室感染了COVID-19 的血透患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)這些患者在新冠癥狀出現(xiàn)后的第1個(gè)月內(nèi)都形成了特異性抗體。然而，其IgG 水平在3個(gè)月內(nèi)逐漸下降，這種血清學(xué)變化可能預(yù)示著疫苗接種的效果降低。從這個(gè)角度來(lái)看，CKD 患者受損的免疫系統(tǒng)可能難以建立針對(duì)新冠病毒的充分適應(yīng)性免疫。因此，隨著透析患者開(kāi)始接種新冠疫苗，定期監(jiān)測(cè)其體內(nèi)抗體水平以確定最佳免疫計(jì)劃至關(guān)重要。此外，正在進(jìn)行的研究也應(yīng)該闡明特定疫苗是否對(duì)慢性透析患者具有特定優(yōu)勢(shì)。

3.3 新冠疫苗在接受腎移植患者中的效果 對(duì)于腎移植患者來(lái)說(shuō)，移植后持續(xù)使用免疫抑制劑對(duì)保持移植器官的功能至關(guān)重要。腎移植患者主要使用的免疫抑制劑包括皮質(zhì)類(lèi)固醇、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、抗代謝類(lèi)藥物、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑和共刺激通路阻斷劑等[21]。

皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)是腎移植患者避免排斥反應(yīng)的一線(xiàn)策略，圍手術(shù)期和術(shù)后應(yīng)立即使用大劑量糖皮質(zhì)激素。長(zhǎng)期使用激素可能會(huì)影響mRNA 疫苗接種后中和抗體的產(chǎn)生[15]。

鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑通常與皮質(zhì)類(lèi)固醇一起應(yīng)用于腎移植患者。研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的受試者在接種了第1 劑mRNA 新冠疫苗后血清陽(yáng)性反應(yīng)較少[22]。另外，Ali Hsuan 的團(tuán)隊(duì)已證實(shí)，在接受基于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑維持治療方案的患者中，第1 劑mRNA 疫苗誘導(dǎo)的保護(hù)作用較正常人減弱[23]。據(jù)此，腎移植患者應(yīng)盡快接種第二針。

霉酚酸是常見(jiàn)的用于腎移植術(shù)后的抗代謝類(lèi)藥物。該藥可以抑制鳥(niǎo)苷單磷酸核苷酸的合成，從而減少B 細(xì)胞或T 細(xì)胞的增殖。研究表明，霉酚酸的使用劑量和接種新冠疫苗后的免疫應(yīng)答水平呈負(fù)相關(guān)[24]。

mTOR 抑制劑在器官移植患者中的應(yīng)用正在逐漸增長(zhǎng)，與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑相比，使用mTOR抑制劑的優(yōu)點(diǎn)在于移植后患者出現(xiàn)糖尿病和惡性腫瘤的發(fā)生率更低，腎毒性也更低。Garcia 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒介導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴高度依賴(lài)于mTOR-磷脂酰肌醇-3-激酶（PIK）-蛋白激酶B（Akt）通路，但新冠病毒增殖和觸發(fā)mTOR 激活信號(hào)之間的確切機(jī)制尚未明確。因此，mTOR 抑制劑也許可以通過(guò)抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴在新冠肺炎感染中發(fā)揮治療作用。關(guān)于疫苗的效力，使用mTOR 抑制劑的腎移植患者在接種新冠疫苗后，其體內(nèi)中和抗體的產(chǎn)生可能會(huì)受到影響[12]，具體情況仍需進(jìn)行進(jìn)一步研究。

由于免疫抑制劑在腎移植患者中廣泛使用，該群體也成為感染新冠肺炎的高危人群。在美國(guó)，mRNA新冠疫苗已被用于實(shí)體器官移植受者。根據(jù)該項(xiàng)研究，共有741 名受試者接種了BNT162b2（54%）或mRNA-1273（46%）疫苗，其中有1 人在接種后出現(xiàn)移植排斥反應(yīng)[26]。早期研究表明，疫苗往往在CKD 早期接種效果更佳，如在使用免疫抑制劑和接受腎移植之前接種，則更能為CKD 患者提供保護(hù)[27]。美國(guó)移植學(xué)會(huì)也建議腎移植患者在移植前2 周或移植后1～6 個(gè)月內(nèi)注射疫苗，以獲得最佳效果。因此，對(duì)于腎移植患者而言，接種新冠疫苗的安全性應(yīng)該大于出現(xiàn)移植器官功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。然而，據(jù)研究表明，腎移植患者在接種mRNA 疫苗后，血清轉(zhuǎn)換率低于50.0%，且只有37.5%的患者出現(xiàn)了體液反應(yīng)[28]。根據(jù)Kamar 等[29]的研究，實(shí)體器官移植受者在第三次接種mRNA 新冠疫苗后，其體內(nèi)S 蛋白的中和抗體滴度是足夠的。基于上述研究，對(duì)腎移植患者來(lái)說(shuō)，也許需要增加新冠疫苗的接種次數(shù)，以保證其體內(nèi)存在足夠的體液反應(yīng)。

4 新冠疫苗在CKD 患者中的不良反應(yīng)

由于免疫力低下、伴有各種并發(fā)癥等原因，CKD患者通常擔(dān)心接種新冠疫苗會(huì)加重病情，引起免疫功能進(jìn)一步紊亂，因此這一群體接種疫苗的意愿較低。Borja 等[30]的一項(xiàng)研究對(duì)1746 名CKD 患者（其中腎移植患者283 名，腹膜透析患者171 名，維持性血透患者1116 名，CKD3-5 期患者176 名）在接種新冠疫苗后出現(xiàn)的不良反應(yīng)進(jìn)行了歸納統(tǒng)計(jì)，較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括接種部位局部疼痛、頭痛、乏力、肌痛，均可在休息后得到有效緩解；部分患者出現(xiàn)了發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、皮膚瘙癢等情況，只有極少數(shù)患者出現(xiàn)了較為嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)。而在這四組人群中，腎移植患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的概率最高，其次分別為維持性血透患者、腹膜透析患者和CKD3-5 期患者。由此可見(jiàn)，大部分CKD 患者在接種新冠疫苗后并未出現(xiàn)病情加重或免疫受損的情況。因此，作為COVID-19 的易感人群，CKD 患者應(yīng)積極接種疫苗，建立免疫，最大程度降低COVID-19 對(duì)這一群體的危害。

5 小 結(jié)

COVID-19 的大流行對(duì)CKD 患者的生命安全構(gòu)成了巨大威脅，因?yàn)镃KD 患者是感染該病的高危人群，且死亡率更高。因此，接種新冠病毒中和抗體疫苗是防止CKD 患者出現(xiàn)重癥的重要干預(yù)措施。然而，CKD 的嚴(yán)重程度和免疫抑制劑的使用可能會(huì)影響新冠疫苗的效果?？勾x藥物的使用可能會(huì)阻礙中和抗體的發(fā)展?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，CKD 患者在COVID-19 大流行期間，除了正確佩戴口罩、保持社交距離之外，還應(yīng)定期接種新冠疫苗，甚至增加劑量，以獲得對(duì)SARS-CoV-2 的適應(yīng)性免疫。