柳小遠 于小勇
(陜西省中醫(yī)醫(yī)院,陜西 西安 710000)
糖尿病腎病(DKD)是在糖尿病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的慢性腎病,可以累及腎小球、腎小管、腎間質(zhì)等,出現(xiàn)蛋白尿、水腫、腎功能減退等情況,屬于糖尿病微血管并發(fā)癥,是終末期腎臟病的主要原因之一,常起病隱匿,病情持續(xù)惡化,嚴重降低患者的生存質(zhì)量,威脅患者的生命健康。目前已涌現(xiàn)大量關(guān)于中醫(yī)藥改善DKD的研究報道,諸多研究表明中成藥治療DKD療效頗豐。然而在臨床使用過程中,中成藥治療 DKD 不盡合理,??漆t(yī)生缺乏規(guī)范化的指導?;诖饲闆r,2022年以天津市中醫(yī)藥學會糖尿病專業(yè)委員會為依托,天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院牽頭組織中國20家單位,包含30余位中西醫(yī)臨床專家和方法學專家,基于循證證據(jù)及專家共識意見發(fā)布了中成藥治療糖尿病腎臟病臨床應(yīng)用專家共識。該共識主要推薦了16種中成藥用于DKD的治療,涉及6類中醫(yī)證型,對每種中成藥的作用機制、顯效指標、適宜人群、用法用量、注意事項等均予以詳細推薦,旨在推動臨床應(yīng)用中中成藥的合理使用,提高患者的臨床療效,減少用藥風險。此共識的發(fā)布將規(guī)范、指導我國西醫(yī)專科醫(yī)生、全科醫(yī)生及基層醫(yī)生對糖尿病腎病患者中成藥的臨床應(yīng)用,提高臨床診療水平?,F(xiàn)就2022年中成藥治療糖尿病腎臟病臨床應(yīng)用專家共識的重點內(nèi)容進行解讀。
本共識闡述了其制定的背景及目的,介紹了DKD的流行病學現(xiàn)狀、中成藥治療優(yōu)點,以臨床中運用中成藥治療糖尿病腎病欠規(guī)范的問題出發(fā)制定共識。在共識的具體制定過程中,首先確立本共識擬解決的重要臨床問題,采用 PICOS 方法確定研究對象、干預(yù)措施、結(jié)局指標、研究方案,然后遴選文章,確定藥物,經(jīng)過Meta分析、證據(jù)質(zhì)量評價、專家推薦、同行評價、專家指導組審核最終形成指南。同時提出了指南制定的局限、不足及未來期許,共識納入的臨床研究總體缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù),參與制定共識的專家數(shù)量偏少,部分研究缺乏藥物不良反應(yīng)的描述,本共識未來將會根據(jù)實際臨床問題及循證證據(jù)予以修訂,以期提供更加科學嚴謹?shù)呐R床共識。
糖尿病是臨床上常見的以代謝異常為主的內(nèi)分泌疾病,發(fā)病率連年攀升,對全球人民的身心健康都造成了極大影響[1]。隨著我國經(jīng)濟的發(fā)展和人民生活水平的提高,生活方式得到了改變,糖尿病已經(jīng)成為我國人民的常見病,據(jù)統(tǒng)計我國18 歲以上的人群患病率為11.2%[2]。DKD是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一,我國居民的發(fā)病率亦呈明顯上升趨勢。糖尿病患者中 20%~40%進展為DKD[3]。有研究顯示,我國糖尿病患者中,約21.8%患有 DKD[4],DKD 已成為中國慢性腎臟病住院患者的主要病因[5]。從全球來看,DKD患病人數(shù)高達 4 億人,且呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢,預(yù)計至 2035 年約增長至 5.92 億,占全世界人口的 8%~10%。DKD的發(fā)病機制非常復雜,通常起病隱匿,患者無明顯不適,導致臨床早期診斷欠缺,或早期患者未予重視及診治,進展至終末期腎臟病,病情不可逆轉(zhuǎn)。因此DKD只有早期診斷、早期實施有效的干預(yù)治療,才有可能阻止、延緩甚至逆轉(zhuǎn)病情進展,從而延長患者的生命,并且改善患者的生活質(zhì)量[6]。腎微血管病變作為糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一,非酶糖基化終產(chǎn)物所致腎小球基底膜增厚等病理損傷導致糖尿病腎病、腎功能不全等改變[7]。目前西醫(yī)治療主要包括改善生活方式,控制血糖達標等。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)抑制劑是一類新型降糖藥物,現(xiàn)臨床應(yīng)用廣泛,且降糖效果確切,該藥物不依賴胰島素分泌,主要抑制腎臟近曲小管對葡萄糖重吸收而降糖。研究顯示SGLT2抑制劑可以減少蛋白尿,延緩DKD患者的腎功能進展,但藥物受到腎小球濾過率的限制。
DKD在中醫(yī)體系中并沒有單獨的論述,但是古代醫(yī)家很早就對其癥狀、病因病機有一定程度的認識,按其不同癥狀,可歸屬于腎消、虛勞、水腫、癃閉、關(guān)格等病癥。北宋·趙佶在《圣濟總錄·消渴門》中記載:“消渴病久,腎氣受傷,腎主水,腎氣虛衰,氣化失常,開闔不利,能為水腫?!盵8]“人五味入口,藏于胃,脾為胃行其津精……故轉(zhuǎn)為消渴?!比麸嬍称龋^食肥甘和厚膩,脾胃運化功能受損,后天之養(yǎng)不足,則人體正氣虛損于內(nèi),包括日久氣陰兩傷,易發(fā)消渴?!澳I消”后期,人體的陰液耗傷嚴重,燥熱內(nèi)生,濕毒留戀,日久氣血瘀滯,可見面容失于紅潤,耳枯等,其與現(xiàn)代醫(yī)學中DKD終末期的臨床表現(xiàn)相類似[9]?!饵S帝內(nèi)經(jīng)》中記載“正氣存內(nèi),邪不可干;邪之所湊,其氣必虛”,DKD亦是如此,人體正氣虧虛,濕毒、瘀血等實邪旺盛,治療方法切忌單獨祛邪,扶正應(yīng)為根本。治療上,中醫(yī)醫(yī)家結(jié)合DKD的病因病機,辨證、辨經(jīng),分型論治,如氣陰兩虛者予以益氣養(yǎng)陰,脾腎陽虛者予溫補脾腎、氣虛血瘀者予益氣活血等,且中醫(yī)手段豐富,包括中藥煎劑、中成藥、外治法等,療效均顯著。常用治療中藥包括黃芪、丹參、絞股藍、冬蟲夏草、黃蜀葵花、白芍等。
依托天津市中醫(yī)藥學會糖尿病專業(yè)委員會,組織中國20 家單位,30余位中醫(yī)、西醫(yī)臨床專家和方法學專家,基于循證證據(jù)及專家共識意見而成。
2.1臨床問題的構(gòu)建 擬解決的重要臨床問題為:目前已上市的中成藥中,在治療糖尿病腎臟病方面有何推薦,其有效性和安全性如何。
研究對象:糖尿病腎臟病患者。干預(yù)措施:中成藥單獨使用或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療。比較措施:西醫(yī)常規(guī)或安慰劑治療。結(jié)局:1)關(guān)鍵結(jié)局指標:①尿白蛋白/肌酐比值(ACR);②估算的 GFR;③尿白蛋白排泄率(UAER)。2)重要結(jié)局指標:①24 h 尿蛋白定量 (24 hUTP);②尿微量白蛋白(umAlb)。3)次要結(jié)局指標:不良反應(yīng)發(fā)生人數(shù)(率)。研究設(shè)計方案:隨機對照試驗(RCT)研究或 Meta 分析。
2.2文獻檢索 全面查閱中英文相關(guān)文獻,偏倚風險評估,評估文獻的質(zhì)量,進行Meta 分析。
2.3證據(jù)分級和推薦標準 采用國際通用的 GRADE 證據(jù)分級與推薦意見;一些缺乏循證證據(jù)的中成藥,通過專家討論形成推薦意見。
本共識以臨床問題為導向,形成專家共識。首先形成專家共識并撰寫共識初稿,線下征求專家意見,組織不同地域醫(yī)療機構(gòu)作出同行評價,最后專家指導組審核修改,形成中成藥治療糖尿病腎臟病臨床應(yīng)用專家共識最終稿。
西醫(yī)參考《中國糖尿病腎臟病防治指南(2021 年版)》[10]中 DKD 診斷標準,以及 2012 年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)發(fā)布的慢性腎臟病評估與管理臨床實踐指南中提出的病因-腎小球濾過率-白蛋白尿分期標準[11]。中醫(yī)臨床辨證分型參考《糖尿病腎病中醫(yī)防治指南 (2011 版)》[12]。
4.1氣陰兩虛證
4.1.1氣陰兩虛兼水濕證 本證型的癥狀包括口渴,乏力,面肢水腫等。推薦使用腎炎康復片,具體藥物包括西洋參、熟地黃、杜仲、山藥、白花蛇舌草、黑豆、土茯苓、益母草、丹參等,西洋參、人參、山藥等益氣養(yǎng)陰,山藥、杜仲等補益脾腎,土茯苓、白花蛇舌草解毒利濕。西洋參又名西洋人參,屬于五加科植物,研究顯示西洋參莖葉皂苷可以明顯抑制脂質(zhì)過氧化,修復人體內(nèi)的氧化損傷,還能恢復機體血管內(nèi)皮依賴性舒張功能,從而防治糖尿病血管并發(fā)癥[13]。土茯苓是腎科疾病的常用中藥,研究表明土茯苓總黃酮可以改善單側(cè)輸尿管梗阻大鼠的腎功能,并能夠減輕腎間質(zhì)纖維化,該作用可能與減少機體TGF-β1的表達相關(guān)[14]?,F(xiàn)代藥理學也證實腎炎康復片可以明顯減少DKD患者的ACR、UAER 和 24 hUTP 指標,且無明顯副作用。孕婦禁用,急性腎炎水腫患者慎用(C級,強推薦)。
4.1.2氣陰兩虛兼血瘀證 本證型的癥狀包括口渴,氣短懶言,尿濁等。共識推薦渴絡(luò)欣膠囊、糖脈康(顆粒、片)?,F(xiàn)代藥理學均證實兩種中成藥可以顯著降低DKD患者的蛋白尿,且安全性良好。其中渴絡(luò)欣膠囊由黃芪、女貞子、 水蛭、大黃、太子參、枸杞子 6 味中藥組成,黃芪、女貞子、太子參、枸杞子益氣養(yǎng)陰扶正,水蛭、大黃活血化瘀、利濕以驅(qū)邪。黃芪甲苷是黃芪的主要活性成分之一,研究顯示,黃芪甲苷可以改善足細胞、腎小管的損傷,防治腎間質(zhì)纖維化,減輕高糖對腎臟的損傷[15]。另有研究表明大黃素能拮抗ILK/MAPK信號通路的激活,抑制炎癥的發(fā)生發(fā)展,從而改善高糖誘發(fā)的腎小管上皮細胞損傷,同時大黃素可保護DKD大鼠的腎功能[16]。慢性腹瀉、血壓和血糖控制差、過敏體質(zhì)患者慎用(D級,強推薦)。糖脈康(顆粒、片)由黃芪、生地黃、丹參、黃連、黃精、淫羊藿等組成,黃芪、生地黃益氣養(yǎng)陰,丹參、黃連等清熱活血,淫羊藿、黃精補益腎氣,用于治療氣陰兩虛兼血瘀證兼見自汗、盜汗、五心煩熱等癥狀。研究報道生地黃聯(lián)合玄參可拮抗NF-KB信號的傳導,同時降低MCP-1的表達,從而緩解腎臟微炎癥狀態(tài),起到治療DKD的作用[17]。現(xiàn)代研究顯示糖脈康保護腎臟的機制為改善微循環(huán)和血流動力學。孕婦慎服(C級,弱推薦)。
4.2腎虛證
4.2.1腎氣虧虛證 本證型的癥狀包括乏力,頭暈耳鳴,腰膝酸軟等。共識推薦蓯蓉益腎顆粒,具體藥物包括五味子、肉蓯蓉、菟絲子,全方共奏補益腎精之效。五味子乙素為五味子含量最多的成分,屬于木脂素類,具有抗氧化、抗腫瘤、抗衰老的作用,有學者研究顯示五味子乙素對缺氧/復氧造成腎小管上皮細胞的凋亡有一定的保護作用[18]。肉蓯蓉總苷來自植物肉蓯蓉,屬于苯乙醇苷類化合物,具有豐富的生物功能,肉蓯蓉總苷對大鼠缺血再灌注腎損傷具有保護作用[19]?,F(xiàn)代藥理學研究顯示蓯蓉益腎顆??梢愿纳颇I臟微循環(huán)和腎小球硬化,從而改善DKD患者的UAER和GFR。具體用法用量:口服,每次 2 g,每日 2 次(C級,弱推薦)。
4.2.2肺腎兩虛證 本證型的癥狀可出現(xiàn)咳嗽,氣短,面肢水腫,夜尿清長等。共識推薦百令膠囊,為發(fā)酵冬蟲夏草菌粉,具有補益肺腎精氣之效,西醫(yī)層面可以調(diào)節(jié)機體的免疫,減輕腎臟病理損害,臨床上減輕DKD患者的UAER 和 24 hUTP 指標,無不良反應(yīng)報道。百令膠囊服藥期間忌辛辣、生冷、油膩食物(D級,強推薦)。臨床研究顯示達格列凈與百令膠囊結(jié)合治療DKD患者,可顯著改善患者的血肌酐水平和血脂,其總體的臨床療效更佳,另一方面患者臨床接受度也比較滿意[20]。對于久咳虛喘、神疲乏力、不寐健忘、月事不調(diào)、陽痿早泄等癥狀的患者,共識推薦金水寶(膠囊、片),亦為發(fā)酵冬蟲夏草菌粉。胃腸道不適患者建議飯后服用(C級,強推薦)。臨床研究顯示,金水寶膠囊聯(lián)合厄貝沙坦治療DKD的臨床療效佳,該聯(lián)合治療方案可有效改善患者的腎功能狀況,改善機體的炎性,總體安全性良好,未見明顯不良反應(yīng)[21]。
4.2.3肝腎虧虛證 本證型的癥狀可出現(xiàn)頭暈耳鳴、骨蒸潮熱、盜汗遺精等,共識推薦六味地黃丸,具體藥物包括熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、澤瀉、茯苓。方中熟地黃為君藥,滋陰補腎,山萸肉補益肝腎,山藥補脾固腎,肝脾腎三臟并補,尤以補腎為主。茯苓、澤瀉滲淡利濕,助補益、防滋膩,牡丹皮清虛熱。牡丹屬于毛茛科植物,牡丹皮是其干燥根皮,臨床藥用價值極高,應(yīng)用非常廣泛,可清熱涼血活血,主歸心、肝、腎經(jīng),現(xiàn)代研究顯示牡丹皮多糖組分為牡丹皮的主要活性成分之一,有明確的降血糖、改善腎功能和蛋白尿的作用,且可以減輕腎臟的病理病變,延緩DKD進程[22]?,F(xiàn)代藥理學研究六味地黃丸可以減輕足細胞損傷,延緩腎纖維化,減少DKD患者的UAER 和 umAlb 指標。服藥期間忌辛辣、不易消化的食物和感冒藥物(D級,弱推薦)。
4.2.4脾腎陽虛證 本證型的癥狀可出現(xiàn)面肢水腫、怕冷、乏力等,共識推薦腎炎舒(膠囊、顆粒),由蒼術(shù)、茯苓、白茅根、防己、生曬參、黃精等藥物組成,黃精、生曬參、茯苓等益腎健脾,白茅根、蒼術(shù)、茯苓等利水消腫。現(xiàn)代藥理學研究顯示腎炎舒可抗氧化、清除自由基、減少蛋白尿,改善DKD患者的UAER 和 umAlb 指標(D級,弱推薦)。臨床研究顯示,對早期DKD患者,給予腎炎舒顆粒聯(lián)合氯沙坦治療,臨床療效顯著,且能有效改善患者的炎癥癥狀[23]。另有研究顯示腎炎舒顆粒可減輕早期DKD患者的蛋白尿水平,因其可發(fā)揮保護足細胞的作用,另一方面可以改善近端腎小管的損傷[24]。
4.3濕熱證 本證型的癥狀可出現(xiàn)口干口渴、身體困重、倦怠無力等,共識推薦黃葵膠囊、腎炎片、復方腎炎片。黃葵膠囊可以改善腎小球系膜增厚和機體高凝狀態(tài),減少DKD患者的UAER、24 hUTP 和 umAlb 指標。孕婦忌用(D級,強推薦)。黃葵膠囊的主要成分為黃蜀葵花,可以利濕熱、解毒。 黃蜀葵花有效成分為黃蜀葵花總黃酮,近期研究顯示黃蜀葵花總黃酮與伊馬替尼在體內(nèi)可以調(diào)控周細胞-內(nèi)皮細胞相關(guān)PDGFR、VEGFR信號通路,抑制腎組織周細胞-肌成纖維細胞轉(zhuǎn)分化,從而改善DKD大鼠的腎間質(zhì)纖維化,該研究為黃蜀葵花治療DKD患者的腎間質(zhì)纖維化提供了可靠的藥理學證據(jù)[25]。腎炎片由一枝黃花、車前草、馬鞭草、葫蘆殼、白茅根、白前組成,具有清熱解毒、利水消腫的功效,腎炎片通過抗氧化、消除自由基、糾正脂肪代謝等作用,減少患者的 UAER(D級,弱推薦)。復方腎炎片由丹參、黃芪、茯苓、牽牛子、白茅根、蘆根、半枝蓮、益母草、茜草、山楂等組成,具有活血化瘀、利尿消腫的功效。復方腎炎片可顯著減輕DKD患者的ACR水平(C級,弱推薦)。 臨床研究顯示,在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服復方腎炎片,可明顯降低肥胖體質(zhì)DKD患者的尿蛋白排泄率,并且能改善患者的血脂水平,總體臨床療效良好[26]。
4.4血瘀證
4.4.1氣滯血瘀證 本證型的癥狀可出現(xiàn)肢體疼痛、面色黧黑、肢體麻木等,共識推薦復方丹參滴丸,具體藥物包括冰片、丹參、三七,可行氣止痛,顯著降低DKD患者的UAER、24 hUTP 和 umAlb。孕婦和脾腎虛寒患者慎用(D級,弱推薦)。近期的研究顯示, 復方丹參滴丸能減輕早期DKD大鼠的尿微量白蛋白,改善腎臟肥大,降低腎小球高濾過,并且該藥物發(fā)揮作用血糖水平無明顯相關(guān);另一方面,該研究證實β-catenin可能并非復方丹參滴丸的藥效靶點[27]。
4.4.2氣虛血瘀證 本證型的癥狀可出現(xiàn)倦怠乏力、心悸自汗、氣短等,共識推薦通心絡(luò)膠囊,由人參、水蛭、全蝎、蟬蛻、土鱉蟲、檀香等組成,具有益氣活血、通絡(luò)止痛的功效。現(xiàn)代藥理表明通心絡(luò)膠囊可以抑制腎臟纖維化,改善人體的微炎癥狀態(tài),從而減輕腎組織損害,有效降低DKD患者的UAER、24 hUTP 和 umAlb。出血性疾患、孕婦及婦女經(jīng)期禁用(D級,弱推薦)。臨床研究上,對于Ⅳ期DKD患者,給予口服通心絡(luò)膠囊聯(lián)合津力達顆粒聯(lián)合治療,患者腎功能、尿蛋白情況均得到了更好改善,且可改善機體的炎癥狀態(tài),提高總體臨床效果[28]。此外,通心絡(luò)膠囊與西醫(yī)胰島素聯(lián)合治療,也能明顯改善早期DKD患者的腎功能[29]。
4.5脾虛濁瘀證 本證型的癥狀可出現(xiàn)食少納呆、惡心嘔吐、脘腹脹滿等,共識推薦尿毒清顆粒,具體藥物包括大黃、黃芪、苦參、白術(shù)、丹參、制何首烏、車前草等組成,大黃、車前草、白術(shù)等通腑降濁利濕,丹參、何首烏等活血,現(xiàn)代研究也表明尿毒清顆??梢詼p輕足細胞病理改變,緩解腎臟局部炎癥反應(yīng),從而減輕DKD患者的UAER、24 hUTP 和 umAlb(C級,弱推薦)。臨床上,百令膠囊聯(lián)合尿毒清顆粒治療早期DKD患者,既可以顯著降低患者的空腹血糖,餐后血糖和糖化血紅蛋白,也可以顯著降低患者的尿素、血肌酐、尿蛋白定量,且無明顯不良反應(yīng)[30]。臨床見腰痛疲倦、惡心嘔吐、小便不利等癥狀的患者,共識推薦腎衰寧(片、膠囊、顆粒),具體藥物包括太子參、半夏、茯苓、大黃、牛膝、紅花等,太子參、半夏、茯苓等益氣健脾,紅花、大黃等活血泄?jié)?,現(xiàn)代藥學表明該方藥可調(diào)節(jié)信號通路,減輕足細胞損傷,改善DKD患者的UAER 和 umAlb。孕婦及出血風險大的患者禁用;脾胃虛寒、大便次數(shù)超過4次、高鉀血癥、哺乳期及月經(jīng)期婦女慎用(D級,弱推薦)。研究顯示,相較于單純口服阿托伐他汀藥物,腎衰寧膠囊聯(lián)合阿托伐他汀治療DKD患者,能改善患者的蛋白尿、腎功能,還可以調(diào)節(jié)糖脂代謝,減輕機體的炎癥以及氧化應(yīng)激,安全性良好[31]。
4.6不限證型 共識推薦雷公藤多苷片可直接在臨床中辨證應(yīng)用,雷公藤多苷片的主要成分為雷公藤多苷,諸多研究顯示雷公藤多苷可以修復足細胞,保護腎功能,減輕DKD患者的UAER、24 hUTP 指標,延緩eGFR的下降。但是,長期大量服用本藥物會增加不良事件(D級,弱推薦)。近期研究顯示,口服雷公藤多苷片聯(lián)合百令膠囊,治療Ⅳ期 DKD患者效果顯著,可降低患者的尿蛋白定量,同時保護腎功能,未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[32]。中藥消渴益腎方聯(lián)合雷公藤多苷片也可以降低DKD患者的中醫(yī)證候積分,改善血糖、血脂水平,減少尿蛋白定量,穩(wěn)定患者的腎功能[33]。
根據(jù)共識,可見中成藥治療DKD療效顯著,研究豐富,且安全性良好。但截至目前,高質(zhì)量醫(yī)學證據(jù)的大規(guī)模的隨機觀察研究文獻較少,主要是由于大多數(shù)文獻研究臨床試驗設(shè)計不合理,研究方法學低質(zhì)量,且尤為重要的是缺少中醫(yī)藥對于DKD的臨床硬終點事件的長期、大樣本隨訪觀察。其次,部分臨床研究無不良反應(yīng)的記錄,影響藥物的安全性評價。此外,中成藥的藥品說明書不滿足現(xiàn)代疾病的診斷需求,沒有明確注明DKD的適應(yīng)癥。 同時參與共識的專家數(shù)量偏少,影響共識的權(quán)威性。本共識將在未來根據(jù)實際臨床問題及循證證據(jù)予修正。
古今醫(yī)家對DKD的診治都很重視,對于DKD的辨證、分型、治療都介紹了很多個人經(jīng)驗,也提出了諸多獨到的見解?,F(xiàn)代學者們結(jié)合西醫(yī)DKD的診治,也進一步明確了DKD病因病機、辨證論證方案,同時也出現(xiàn)了大量中醫(yī)藥治療DKD的研究,這些都是臨床上診治DKD的寶貴經(jīng)驗。DKD的發(fā)病機制復雜,臨床表現(xiàn)多樣,中醫(yī)治療優(yōu)勢明顯,療效顯著。臨床使用中成藥治療DKD的過程中,應(yīng)該結(jié)合共識、注重辨證論治,同時可配合其他中醫(yī)治療方式,如中醫(yī)外治法,提高DKD的臨床治療效果。此外,未來期待更多高醫(yī)學質(zhì)量的大樣本、多中心、基于臨床硬終點的隨訪研究以及更多專家共識和指南,以指導DKD的治療。